CH497393A - Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PhenylalkylaminoguanidinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylarninoguanidinen Im Hauptpatent Nr 491873 wird ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen oder von Säure-Additionssalzen davon, welche hypotensive Wirkung zeigen, beansprucht. Es wurde nun gefunden, dass bei den in den Rahmen des Hauptpatentes fallenden Verbindungen der Formel: EMI1.1 worin A eine gerade Alkylengruppe mit oder 3 C-Atomen, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy darstellen, bzw. deren Säure-Additionsalzen, die hypotensive Wirkung besonders ausgeprägt ist, was aus der nachfolgen- den Tabelle I mit entsprechenden Wirkungsvergleichen, in welcher auch bekannte Hypotensiva berücksichtigt sind, hervorgeht. Als pharmakologisches Mass für die hypotensive Wirkung werden das Abnehmen des Noradrenalingehaltes im Herzen der Maus und das Ausbleiben der Nickhautkontraktion bei prä- und postganglionärer Reizung des Halssympathicus der Katze angegeben. Diese Effekte werden, bei vergleichbarer oder geringerer Toxizität (DL 50 i.p.; Kolonne 3, der Tabelle I), durch geringere Mengen an Verbindungen gemäss Formel I hervorgerufen als mit den Vergleichssubstanzen (Kolonnen 5 und 6 von Tabelle I oder liegen zumindest in vergleichbarer Grössenordnung (Kolonne 4 von Tabelle I). Darüber hinaus werden die Verbindungen gemäss Formel I zum Teil wesentlich besser resorbiert als die Vergleichssubstanzen, was aus einem geringeren Verhältnis zwischen oraler und intraperitonealer Toxizität (DL 50 p.o./DL 50 i.p.) hervorgeht. Während dieses Verhältnis z.B. bei Guanethidin 16,7/1 beträgt, macht es z.B. für das Produkt gemäss Beispiel 4 nur 4,3/1 aus. Praktisch bedeutet dies, dass man bei oraler Verabreichung mit ensprechend geringeren Dosierungen auskommt. Schliesslich tritt insbesondere bei Behandlung mit Guanethidin häufig Diarrhoe auf, was bei den Verbindungen gemäss Formel I nicht der Fall ist. Tabelle I Abschwächung des Sympathicus-Reiz Toxizität Maus mg/kg Noradrenalingehalt im Herzen effektes ED 50 mg/kg i.v. (in /o der Kontrollen) nach Verbindung DL SO p.o. DL SOi.p. 50 mg/kg i.p. (Maus) Meerschwein Katze (|1) (2) (3) (4) (5) (6) a) Vergleichssu bstanzen Guanethidin 3000 180 25 2 2 N - [2 - (2,6-Dichlorphenoxy)äthylamino]-gua- nidin-Hydrogensulfat 850 150 85 3 3 N-Guanidino-α-methyl-ss-phenäthylamin-Hy- drochlorid 150 55 10 5 Benzylaminoguanidin 260 122 45 > 4 > 4 Abschwächung des Sympathicus-Reiz Toxizität Maus mg/kg Noradrenalingehalt Herzen effektes ED 50 mg/kg i.v. (in % der Kontrollen) nach Verbindung DL 50 p.c. DL 50 i.p. 50 mg/kg i.p. (Maus) Meerschwein Katze (1) (2) (3) (4) (5) (6) b) erfindungsgemässe Substanzen Verbindung gemäss Beispiel 1 320 66 12 4 Verbindung gemäss Beispiel 2 . 360 110 54 2 2 Verbindung gemäss Beispiel 4 . 520 120 57 1 2 Verbindung gemäss Beispiel 6 . 700 140 27 7 7 Verbindung gemäss Beispiel 9 .. 96 31 5 Verbindung gemäss Beispiel 10 520 160 64 1 1,5 Verbindung gemäss Beispiel 14 1030 220 56 1,8 1,5 Vorliegendes Patent bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylam inoguanidinen gemäss Formel I oder von Säure-Additionssalzen davon. Die gewünschten Verbindungen werden erhalten, wenn man Phenylalkylhydrazine der Formel: EMI2.1 worin A, R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, bzw. deren Säure-Additionssalze mit Cyanamid umsetzt. Soweit nach dem beschriebenen Verfahren freie Basen erhalten wurden, können diese gegebenenfalls nach träg]ich in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden. Als Säure-Additionssalze von Phenylalkylaminogua didinen der Formel 1 kommen diejenigen der gebräuchlichen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure. Essigsäure, Kohlensäure, Oxalsäure. Weinsäure. Toluolsulfonsäure und dergleichen in Betracht. Beispiel I Eine Lösung von 20,7 g (0,1 Mol) ss-(p-Chlorphenyl) äthylhydrazin-Hydrochlorid und ] 7,9 g (0,425 Mol) Cyanamid in 100 ml Wasser wird während 8 Stunden auf dem Dampf bad erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird durch Zusatz einer Lösung von 9.3 g (0,11 Mol) Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser ausgefällt. Das entstandene Bicar- bonat wird in 100 ml n-Propanol suspendiert und unter Rühren des Reaktionsgemisches mit einer Lösung von 165 ml (0,03 Mol) Schwefelsäure in 25 ml n-Propanol behandelt. Wenn die Kohlendioxyd-Entwicklung beende ist, wird die Lösung mit Kohle behandelt und filtriert. Nach dem Abkühlen fallen 2.5 g ss(p-Chlorphenyl)äthyl- aminoguanidin-Semidihydrogensulfat in Form von weissen Plättchen an. Durch Konzentration der Mutterlauge werden weitere 7,1 g dieses Produktes erhalten; die Gesamtausbeute beträgt somit 9,6 g (37 % der Theorie). Das aus wässrigem Äthanol umkristallisierte Produkt zeigt dem Schmelzpunkt 192-195 C. Durch Aufnehmen dieses Produktes aus alkalischwässeriger Lösung in Chloroform, Eindampfen, Aufnehmen des Rückstandes in wenig Wasser und Zufügen von etwas konzentrierter Salpetersäure erhält man das cntsprechende Hydrogennitrat vom Schmelzpunkt 146 l47O C (unter Zersetzung; aus Äthanol). Bei analogem Vorgehen wie im oben beschriebenen Beispiel erhält man weiterhin z.B. die in der nachfolgenden Tabelle II angeführten Verbindungen. In der Kolonne rechts sind in Klammer die Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische angegeben, aus welchen Kristallisation erfolgte; dabei bedeuten: Ä Äther, Äl Äthanol, D Diisopropyläther, I Isopropanol, M Methanol, P n Propanol und W Wasser. Tabelle 11 Beispiel A- R1 R2 Form Smp. 2 (CH2)2 H H Hydrogennitrat 145 C (Äl/D) Semidihydrogenoxalat 213-214 C Zers. (Äl/W) Hydrochlorid 114-121 C (P/D) Seniidihydrogencarbonat 109-llloC Zers. (nach Waschen mit Äl/D) Hydrobromid 119-120 C (PD) 3 (CH2) o-OCH3 H Hydrogennitrat 129-132 C (W) 4 -(CH2)3- H H Hydrogennitrat 81- 840 C (Äl/D) 5 ¯(CH2)s- o - CHj. H Hydrogennitrat 126-129 C (I) 6 -(CH2)2- - m-CH3 H Semidihydrogensulfat 171 - 1740 C Zers. (Ä1/D) Hydrogennitrat 96- 980 C (P/W) Beispiel A R1 R2 Form Smp. 7 -(CH2)2- p-CH3 H Semidihydrogensulfat 178-184 C (Äl) Hydrogennitrat 118-119 C (W) 8 -(CH2)2- o-Ch3 H Semidihydrogensulfat 171-176 C Zers. (Äl/I) Hydrogennitrat 150-151 C(W/I) 9 -(CH2)2- p-F H Semidihydrogensulfat 152-155 C (Äl/D) Hydrogennitrat 123-124 C (W) 10 -(CH2)2- o-F H Semidihydrogensulfat 170-173 C (Äl/W) Hydrogennitrat 133-134 C (W) 11 -(CH2)2- p-OCH3 H Semidihydrogensulfat 207-215 C Zers. (Äl/W) Hydrogennitrat 116-1180 C (Äl) 12 - (CH2)2- p-Br H Hydrogennitrat 160-1620 C (W) 13 -(CH2)2- m-Cl H Hydrogennitrat 117-120 C (W) 14 -(CH2)2- o-CI H Hydrogennitrat 158.1600 C (W) 15 -(CH2)2- o-Br H Hydrogennitrat 158-162 C (W) 16 -(CM2)2- 3-C1 4-Cl Semidihydrogensulfat 230 C (M/D) 17 -(CH2)2- 2-Cl 4-Cl Hydrogennitrat 161-163 C (P) 18 -(CH2)3- o-F H Hydrogennitrat 78 C (I/D) 19 -(CM2 - p-F H Hydrogennitrat 89- 920 C (P/D) 20 (CM2 - o-Cl H Hydrogennitrat 1270 C (Äl/D) 21 -(CH2)3- p-Cl H Hydrogennitrat 126-1290 C (W) 22 -(CH2)3- p-CH3 H Hydrogennitrat 105-107 C (I/D) 23 -(CH2)3- 2-Cl 4-Cl Hydrogennitrat 124-126 C (W) 24 -(CH2)3- 3-Cl 4-Cl Hydrogennitrat 140-142 C (W/I)
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen der Formel: EMI3.1 worin A eine gerade Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen bedeutet und R1 sowie R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy darstellen, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylalkylhydrazine der Formel: EMI3.2 worin A, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, bzw. deren Säure-Additionssalze mit Cyanamid umsetzt, gegebenenfalls unter nachträglicher Überführung von erhaltenen freien Basen in ihre Säure-Additionnsalze.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLZ | Patent of addition ceased |