CH495950A

CH495950A - Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen

Info

Publication number: CH495950A
Application number: CH876668A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Zeile Karl Dr Prof; Albrecht Dr Engelhardt
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-06-13
Publication date: 1970-09-15
Also published as: YU33779B; YU229174A; DE1593782A1; AT289082B; SE355571B; AT289067B; FI48922B; AT289076B; DE1593782B2; AT289079B; FR8162M; YU33780B; BG15039A3; BG15040A3; YU229374A; YU33776B; ES368398A1; NL136601C; AT289078B; ES368401A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopro- panen der Formel I
EMI1.1
in der R eine Nitrilgruppe (-C N) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise in 2-Stellung) bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften an Warmblütern. Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt:
Umsetzung eines Epoxyds oder eines Halogenhydrins der Formeln IIa bzw.

IIb
EMI1.2
in denen Hal ein Halogen darstellt, mit N,N'-Di-tert.butylharnstoff bei Temperaturen zwischen 150 und 2200 C in der Schmelze oder in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel.

Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man dann meistens von Verbindungen der Formel III
EMI1.3
in der Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht. Die Epoxyde der Formel IIa lassen sich aus den Verbindungen der
Formel III leicht durch Umsetzung mit Epichlorhydrin herstellen.

Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoff atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindun gen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche
Weise, beispielsweise mittels Dibenzoyl- oder -toluyl weinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methanol sulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigen schaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.

Therapeutisch wertvoll sind dabei insbesondere die Substanzen, bei denen der Rest R in 2-Stellung steht.

Als besonders wirksam hat sich das 1-(2'-Nitrilophen- oxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel
EMI2.1
herausgestellt. Diese Verbindung hat sich sowohl bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung als auch bezüglich der isoproterenolantagonistischen Wirkung [Isoproterenol= 1-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-1- hydroxy-2-isopropylaminoäthan] im Tierexperiment an Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte
1-(1 '-Naphthoxy)-2-hydroxy-3 -isopropyl aminopropan.

Überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der uner wünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen und eine gute orale Resorption.

Eine bevorzugte Verbindung stellt auch das 1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropan dar.

Als Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I werden 1-300 mg (0,016 bis 5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25-1,66 mg/kg) für die orale Anwendung und 0,1-25 mg (0,002 bis 0,4 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen vorgeschlagen.

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmako- dynamisch wirksamen Stoffen wie beispielsweise herzoder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1
1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropan. HCl
2,56 g (0,01 Mol) 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy3-brompropan werden in 20 ml Tetralin mit 3,44 g (0,02 Mol) N,N'-Di-tert.-butylharnstoff zwei Stunden auf 2000 C erhitzt. Nach Abkühlen werden 20 ml Äther zugegeben und die organische Phase wird mit verdünnter HCl ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der wässrigen Phase wird diese mit NaOH alkalisch gestellt.

Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, der verbleibende Rückstand (1,5 g) in wenig Äther gelöst und filtriert. Dem Filtrat wird ätherische HC1 zugesetzt, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Es wird abgesaugt und zweimal aus wenig Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 0,4 g, Fp. 159 bis 1630 C.

Beispiel 2 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy
3-tert.-butylaminopropan HC1
4,8 g (0,025 Mol) 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2,3-epoxy- propan werden mit 8,6 g (0,05 Mol) N,N'-Di-tert.-butylharnstoff in 30 ml Tetralin eine Stunde lang auf 1900 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter HCI ausgeschüttelt und die saure wässrige Phase abgetrennt.

Man wäscht mit Äther nach und stellt mit Natronlauge alkalisch. Dabei scheiden sich die basischen Anteile als Niederschlag ab, der in Äther aufgenommen wird.

Die Ätherlösung wird mit MgSO4 getrocknet; anschlie ssend wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Die Base wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausfallende Hydrochlorid isoliert. Nach einer Umkristallisation aus Alkohol hat es einen Schmelzpunkt von 161 bis 1630 C.

Analog werden erhalten:
1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3 -tert. butylaminopropan-oxalat, Fp. 132-1340 C
1 -(3'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.

butylarninopropan-oxalat, Fp. 154-1570 C 1-(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert. butylaminopropan HC1, Fp. 187-1890 C.

Beispiel 3 (-) - 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropan HCl (Darstellung durch Racematentrennung):
24,8 g (0,1 Mol) 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.-butylaminopropan (racemisch) werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Di-p-toluyl-weinsäure in 150 ml absolutem Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200 C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende Di-p-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert.

Es werden 18,2 g (-)-1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.-butylaminopropan-di-p-toluyltartrat vom Fp. 135 bis 1370 C (Zersetzung) erhalten.

[a]u20 90,50 (in Methanol).

6 g dieses Tartrates werden in 100 ml Äther und 50 ml NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HC1 zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 g Hydrochlorid vom Fp. 161 bis 1640 C gewonnen.

[a]D = +14,70 (in Methanol).

Aus der Mutterlauge (methanolisch) des oben genannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie lässt sich mit Hilfe von ätherischer HC1 aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven l-Nitrilophenoxy- oder l-Alkinyl- oxyphenoxy-2-hydroxy-3 -tert.-butylaminopropanen der Formel 1 EMI3.1 in der R eine Nitrilgruppe (-C N) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxyd oder ein Halogenhydrin der Formeln IIa bzw. IIb EMI3.2 wobei Hal ein Halogen darstellt, in der Schmelze oder in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 150 und 2200 C mit N,N'-Di-tert.butylharnstoff umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sich R in 2-Stellung befindet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemischen Verbindungen mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktionierte Kristallisation aufspaltet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure (-)-Dip-toluylweinsäure einsetzt.