Verfahren zur Herstellung von 17a,21-Diestern von 9a,11p-Dihalogen- -16a-alkyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dionen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17α,21-Diestern, insbesondere den 170c,21-Dipropio- naten und -dibutyraten, von 9αllss-Dihalogen-, vorzugsweise -dichlor-, 16α-alkyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dionen, wobei die Alkylgruppe in Stellung 16 bis zu 5 C-atome enthält, vorzugsweise die Methylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 17a*21-Diole oder deren 17- oder 21-Monoester verestert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Steroide der Pregnanreihe sind therapeutisch wirksam, insbesondere haben sie entzündungshemmende Wirkung.
Entzündungshemmende Steroide der Pregnanreihe sind allgemein bekannt. Sie dienen in der Medizin zur Behandlung von Entzündungen, rheumatischen Erkrankungen und anderen Krankheiten. Zu den ersten Steroiden der Pregnanreihe, bei denen entzündungshemmende Wirksamkeit nachgewiesen wurde, und die insbesondere für die Therapie von Entzündungen verwendet wurden, gehörten Verbindungen, die durch die Anwesenheit einer Doppeibindung in 4-Stellung oder von Doppelbindungen in der 1. und 4-Stellung, eines ketonischen Sauerstoffatoms in der 3- und 20-Stellung, einer 17-Rydroxyl- gruppe, eines ketonischen Sauerstoffatoms oder einer p-Hydroxylgruppe in der 11-Stellung und einer Hydroxylgruppe oder veresterten Hydroxylgruppe in der 21-Stellung gekennzeichnet sind.
In den letzten Jahren haben Verbindungen der Pregnanreihe, die Halogen an die 9a- und ll,B-Stellung gebunden haben, das Interesse als entzündungshemmende Mittel auf sich gezogen, nachdem vom Patentinhaber festgestellt worden war, dass diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkung haben.
Die Forschungs- und Versuchsarbeit im Zusammenhang mit der entzündungshemmenden Wirkung von Steroiden der Pregnanreihe führte nun zu der der Erfindung zugrunde liegenden Auffindung einer weiteren Klasse von entzündungshemmenden Steroiden der Pregnanreihe.
Speziell wurde gefunden, dass die Anwesenheit je einer Carbonsäureestergruppe in der 17 - und 21-Stellung von
2 9 , 1 1-Dihalogenalkylsteroiden der Pregnanreihe diesen Verbindungen vorteilhafte therapeutische Eigenschaften verleiht. Am bedeutsamsten von diesen Eigenschaften ist die gesteigerte entzündungshemmende Wirkung, so dass die 17α,21-Dicarbonsäureesterderivate der 9a,1148-Dihalo- gen-16a-alkylverbindungen als Klasse überlegene entzündungshemmende Wirkung im Vergleich zu entsprechenden Verbindungen mit nur einer Carbonsäureestergruppe haben, die an die 17- oder 21-Stellung gebunden ist.
Ferner haben überraschenderweise die 1 6a- -Alkyldiesterverbindungen eine erhöhte entzündungshemmende Wirkung gegenüber den entsprechenden 16ss-Al- kylverbindungen oder 16-Des-alkylverbindungen.
Innerhalb dieser Klasse von 17a,21-Dicarbonsäure- esterverbindungen kommt den 17a,21-Dicarbonsäureestern von 9a,11p-Dihalogen-, insbesondere 9α,11-ss-Di- chlor- 16.¯.-methyl- 1,4-pregnadien - 17ec,21 - diol -3,20-dionverbindungen besondere Bedeutung zu, und diese Verbindungen bilden eine bei weitem bevorzugte Gruppe.
Die Bedeutung dieser besonderen Verbindungen beruht auf ihrer durch pharmakologische und klinische Untersuchungen belegten ungewöhnlich starken Wirkung als entzündungshemmende Mittel. In dieser Hinsicht sind sie den entsprechenden 9a,l Ip-Dihalogenverbindungen, die eine Carbonsäureestergruppe nur in der 17a- oder 21-Stellung enthalten, überlegen. Ferner haben diese Verbindungen eine bei weitem stärkere entzündungshemmende Wirkung als die entsprechenden 160-Methyl- oder 16-Desmethylverbindungen. Vorzugsweise enthält die Carbonsäureestergruppe in der 17 - und 21-Stellung einen Acylrest mit 1-5 C-Atomen.
Diese Acylreste können beispielsweise gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische oder gesättigte oder ungesättigte cycloaliphatische Reste sein.
Geeignet sind beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure. Isobuttersäure, Valeriansäure und Cyclopropylcarbonsäure abgeleitete Acylreste. Von diesen Säuren abgeleitete Diester wären somit das 17a,21 -Diacetat, das 17α,21-Dipropionat, das 17a,21-Dibutyrat, das 17a,21-Diisobutyrat und das 17α,21-Divalerat. Die Estergruppen in der 17 - und 21-Stellung müssen nicht gleich sein.
Gemischte Diester, in denen der Acylrest in der 17 -Stellung von demjenigen in der 21-Stellung verschieden ist, z.B. das 17cc-Butyrat-21-acetat, das 17a-Pro- pionat-21-acetat, das 17α-Acetat-21-butyrat, das 17 - -Acetat-21-propionat und das 17α-Butyrat-21-propionat sind ebenfalls für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet.
In gewissen Fallen erhöht die Anwesenheit verschiedener Acylreste den Wert der Diesterverbindungen aufgrund der erhöhten Löslichkeit der erhaltenen Diester in pflanzlichen Ölen oder Lipidträgern, mit denen sie in therapeutischen Zubereitungen vorliegen.
Typische erfindungsgemäss hergestellte 17α,21-Dicar- bonsäureester von 9α,11ss-Dihalogen- 160c-Alkyl-1,4- -pregnadien-17α,21-diol-3,20-dionen sind 9α,11ss-Dichlor- -16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-17α,21- -diacetat, 9 ,11p - Dichlor- 16 - methyl -1,4- pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17α,21-dipropionat, 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion -17α,21-dibutyrat, 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregna- dien- 17α,21-diol-3,20-dion-17α,21-divalerat, 9α
;11ss-Di- chlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion- -17tz-acetat-21-propionat und das entsprechende 17α-Pro- pionat-21 -acetat, 9a, 1 1ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregna- dien-17α,21-diol-3,20-dion-17α-acetat-21 -butyrat und das entsprechende 17α-Butyrat-21-acetat, 9α,11ss-Dichlor- -16α-methyl- 1,4 - pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17α- -acetat-21-valerat und das entsprechende 17α-Valerat-21- -acetat, 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α, 21-diol-3,20-dion-17α
;-propionat-21-butyrat und das entsprechende 17a-Butyrat-21 -propionat, 9α,11ss-Dichlor- -16α-methyl-1,4 - pregnadien -17α,21-diol-3,20-dion-17α- -propionat-21-valerat und das entsprechende 17a-Vale- rat-21-propionat, 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregna- dien-17α,21-diol-3,20-dion-17α-butyrat-21-valerat u. das entsprechende 17α-Valerat-21-butyrat, 9α,11ss-Dichlor- -16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-17α,21- -dicyclopropylcarboxylat, die den vorstehenden Verbindungen analogen-9α
;,11ss-Difluorverbindungen, die den vorstehenden Verbindungen analogen 9. -Fluor- 1 1p-chlor- verbindungen, die den vorstehenden Verbindungen analogen 9 -Brom- 1 1fluorverbindungen, 9α,11ss-Dichlor- -16α-äthyl- 1,4 - pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-17α,21- -diacetat, 9α,11ss-Dichlor- 16α-äthyl-1,4-pregnadien-17α, 21-diol-3,20-dion - 17α,21-dipropionat, 9α,11ss-Dichlor- - 1 6 -äthyl- 1,4- pregnadien - 17sc,21 - diol-3,20-dion- 17 ,21- -dibutyrat, 9α,11ss-Dichlor-16α-äthyl-1,4-pregnadien-17α
;, 21-diol-3,20-dion-17α,21-divalerat, 9α,11ss-Dichlor-16α- -äthyl-1,4 - pregnadien- 17α,21-diol-3,20-dion-17α-acetat- -21-propionat und die analoge 17a-propionat-21-acetat- verbindung, 9α,11ss-Dichlor- 16α
- äthyl-1,4-pregnadien - 17a,21-diol-3,20-dion- 17a-acetat-21-butyrat und die analoge 17α-Butyrat-21-acetatverbindung, 9α,11ss-Dichlor- - 16 -äthyl - 1,4 - pregnadien - 17a,21-diol-3,20-dion- 17-ace- tat-21-valerat und das analoge 17α-Valerat-21-acetat, 9 , 11ss-Dichlor-16α- äthyl- 1,4 - pregnadien- 17 ,21-diol-3,20- -dion-17a-propionat-21-butyrat und das analoge 17 -Bu- tyrat-21-propionat, 9α,11ss-Dichlor-16α-äthyl-1,4-pregna- dien-17α,21-diol-3,20-dion-17α-propionat-21-valerat und das entsprechende 17α
;-Valerat-21-propionat, 9α,11ss-Di- chlor- 16α-äthyl - 1,4 - pregnadien - 17α,21-diol-3,20-dion- -17a-butyrat-21-valerat und das analoge 17a-Valerat-21- -butyrat,9α,11ss-Dichlor-16α-äthyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion-17α,21-dicyclopropylcarboxylat, die den vorstehenden Verbindungen analogen 9 ,1 lp-Difluorver- bindungen, die den vorstehenden Verbindung analogen 9α-Fluor-11ss-chlorverbindungen, die den vorstehenden Verbindungen analogen 9 -Chlor-1 lp-bromverbindun- gen, die den vorstehenden Verbindungen analogen 9α
;- -Brom- l l p-fluorverbindungen.
Wie bereits erwähnt, sind die 17α,21-Dicarbonsäure- ester der 9α,11ss-Dihalogensteroide, insbesondere die Diester der 9α,11ss-Dihalogenverbindungen, z.B. der 9α,11ss- -Dichlor - 16α - methyl - 1,4- pregnadien- 17 ,21- diol-3,20 -dion-verbindungen, in ihrer entzündungshemmenden Wirkung den entsprechenden 9 , 1 -Dihalogenverbin- dingen überlegen, die eine Estergruppe nur in der 17 - oder 21-Stellung und eine Hydroxylgruppe in der anderen Stellung enthalten.
Diese Verbindungen haben somit bei Verwendung als entzündungshemmende Mittel den grossen therapeutischen Vorteil, dass die durchschnittlichen Dosen kleiner sein können als bei den vorstehend genannten Monoesterverbindungen und auch bei den analogen 1 6p-Alkyl- und 16-Desalkylverbindungen.
Ferner erreichen die neuen Diester trotz der kleineren Dosis ein höheres Wirkungsmaximum und eine grossere Wirkungsdauer.
Die entzündungshemmende Wirkung der neuen Diesterverbindungen wurde in vivo bei Ratten unter Anwendung üblicher pharmakologischer Tests, z.B. des intrakutanen Taschentestes, und klinisch bei örtlicher Anwendung durch den McKenzie-Test (siehe McKenzie and Atlçinson, Topical Activities of Betamethasone Esters in Man. Arch. Derm. 1964, Vol. 89, 741-746) be- stätigt. Die Eigenschaften der erfindungsgemäss herge- stellten 17α,21-Dicarbonsäureesterderivate der 9a,11a-Di- halogen-16α-alkylverbindungen hängen von der verwendeten Ausgangsverbindung ab.
Beispielsweise kann die Ausgangsverbindung eine 9α,11ss- Dihalogen - li-alkyl-1,4- pregnadien-17 ,21-diol- -3,20-dion-verbindung sein, die leicht verfügbar ist. In diesen7 Fall erfolgt die Herstellung durch Veresterung in bekannter Weise, wobei die gewünschten Acylgruppen in die 17α- und 21-Stellungen eingeführt werden.
Bei einer weiteren möglichen Verfahrensweise ist die Ausgangsverbindung eine 9 , 1 1ss-Dihalogen-16α-alkyl- -1,4-pregnadien-17α,21 -diol-3,20-dionverbindung, die eine Estergruppe in der 17 -Stellung oder in der 21-Stellung enthält. Diese Monoesterverbindungen werden verestert um die gewünschte Acylgruppe in die 17z.- bzw. 21-Stellung einzuführen, die nicht bereits einen Acylsubstituenten enthält.
Der Ausdruck bekannt , der hier im Zusammenhang mit den im Rahmen der Erfindung angewendeten Veresterungs- und Halogenierungsverfahren gebraucht wird, bezeichnet Verfahrensweisen, die in tatsächlichem Gebrauch sind oder in der Fachliteratur beschrieben sind.
Die Ausgangsverbindungen können geeignete zusätzliche Substituenten in anderen Teilen des Steroidmoleküls enthalten.
Die Veresterung zur Herstellung von Diestern mit der gleichen Estergruppe in der 17α- und 21-Stellung wird nach üblichen Verfahren beispielsweise unter Verwendung einer geeigneten Carbonsäure oder ihres Halogenids oder Anhydrids vorgenommen.
Das 17α,21-Dipropionat von 9α,11ss-Dichlor-16α-me- thyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion als typischer Diester mit den gleichen Estergruppen in der 17α- und 21-Stellung kann beispielsweise durch Umsetzung des Diols mit einem Gemisch von Trifluoressigsäureanhydrid und Propionsäure bei einer Temperatur von etwa 80-1000C für eine Dauer von etwa 30-90 Minuten herge stellt werden. Das so gebildete l7 ,2l -Dipropionat von 9α,11ss-Dichlor - 16α-methyl - 1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion wird zweckmässig durch Zusatz von Wasser aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt.
Die Fällung kann dann abfiltriert und durch Umkristallisation aus einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat, Aceton-Hexan, Äther in Hexan, oder durch Chromatographie unter Verwendung eines Adsorptionsmittels, wie Silicagel oder Magnesiumsilicat, gereinigt werden. Die Umsetzung mit anderen aliphatischen Carbonsäuren, z.B.
Essigsäure, Buttersäure, Valeriansäure oder Cyclopro pylcarbonsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid oder mit den jeweiligen Säureanhydriden in Pyridin führt ebenso zu den entsprechenden Diestern, z.B.
zum Acetat, Butyrat, Valerat oder Cyclopropylcarboxylat.
Die gemischten 1 7 ,21 -Diester lassen sich ebenfalls leicht nach üblichen Veresterungsverfahren herstellen, bei denen zweckmässig in der ersten Stufe die Herstellung des 21-Monoesterderivats der Ausgangsverbindung vorgenommen wird. Der 21-Monoester selbst lässt sich leicht herstellen durch Behandlung des entsprechenden Diols, z.B. 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien- -17α,21-diol-3,20-dion, mit einem aliphatischen Carbonsäurechlorid oder -anhydrid in Pyridin. Beispielsweise kann der 21-Monopropionatester hergestellt werden, indem man das Diol mit Propionsäurechlorid oder Propionsäureanhydrid in Pyridin bei einer Temperatur von etwa C-300C etwa 1-24 Stunden umsetzt.
Die Ausfällung, Abscheidung und Reinigung des 21-Monoesters kann in der vorstehend für den Diester beschriebenen Weise erfolgen. Jede gewünschte Estergruppierung kann in die 21-Stellung durch Verwendung des entsprechenden Säurechlorids oder Säureanhydrids an Stelle des Propionsäurechlorids oder -anhydrids eingeführt werden.
Die Einführung der zweiten und ungleichen Estergruppierung in die 17α-Stellung in der 21-Monoesterverbindung kann nach den gleichen Methoden erfolgen, die hier für die Doppelveresterungsreaktion beschrieben werden. Beispielsweise kann das 17α-Butyrat-21-propionat von 9α,11ss-Dichlor - 16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion hergestellt werden, indem man das entsprechende 21-Propionat mit einem Gemisch von Trifluoressigsäureanhydrid und Buttersäure etwa 30-90 Minuten bei einer Temperatur von etwa 90-1000C behandelt.
Das 17,a-Butyrat-21-propionat wird in der gleichen Weise wie das 17x,21-Dipropionat aufgearbeitet, wobei die gereinigte unsymmetrische Diesterverbindung erhalten wird.
Sowohl die symmetrischen als auch die unsymmetrisuchen 17α,21-Diesterverbindungen gemäss der Erfindung können nach einem anderen bekannten Veresterungsverfahren hergestellt werden, bei dem man eine 9a,11,8- -Dihalogen - lSa - alkyl- 1,sL - pregnadien-17α,21-diol-3,20- -dionverbindung mit einem Alkylester einer Orthocarbonsäure in Gegenwart eines Säurekatalysators, der in typischer Weise eine Mineralsäure ist, und in Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel behandelt, wobei der entsprechende 170s,21-Orthoester gebildet wird, der durch Säurehydrolyse in den entsprechenden 17 - -Monoester umgewandelt wird.
Die Einführung der Estergruppe in die 21-Stellung, die die gleiche wie die Estergruppe in der 17a-Stellung oder verschieden davon sein kann, erfolgt leicht nach den bereits beschriebenen Methoden.
In Fällen, in denen die Ausgangsverbindung eine 9α,11ss-Dihalogen - 16α-alkyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol- -3,20-dion-21-carbonsäureesterverbindung ist, oder wenn der 21 -Monoester zuerst aus der Verbindung gebildet wird, die freie Hydroxylgruppen in 17cc- und 21-Stellung enthält, kann die Veresterung der freien Hydroxylgruppe in 17α-Stellung vorgenommen werden, indem der 21 Monoester zweckmässig bei Raumtemperatur 1-3 Stunden mit einem Acylierungsmittel behandelt wird, das ein Trifluoressigsäureanhydrid, eine starke Säure als Katalysator und eine niedere aliphatische oder cycloaliphatische Carbonsäure enthält.
Beispiel I 17α,21-Dipropionsäureester von 9α,11ss-Dichlor-16α- -methyl-1,4-pregnadien-17x,21-diol-3,20-dion
Zu einer frisch hergestellten Lösung, die 50 ml Propionsäure und 20 ml Trifluoressigsäureanhydrid enthält, werden 5 g 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien- - l7 ,2l -d iol-3,20-dion gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem DamDfbad etwa 45 Minuten auf 900C erhitzt, dann gekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 700 ml Wasser gegossen, wobei ein Feststoff ausgefällt wird.
Der rohe Diester als ausgefällte Substanz wird abfiltriert und dann durch Chromatographie an einer Säule gereinigt, die 500 g des Produkts der Handelsbezeichnung Florisil enthält.
Gleiche Fraktionen, die mit zunehmenden Anteilen von Äther in Hexan eluiert werden, werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene gereinigte Diester wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
Beispiel 2 17α-Butyrat-21-acetat von 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl- -1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion A. 21 -Acetat von 9α,11ss-Dichlor- 16x-methyl- 1,4-pregna- dien- 1 7 ,21 -diol-3,20-dion
Zu einer Lösung, die 5 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid enthält, wird 1 g 9α,11ss-Dichlor-16α-me- thyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit Wasser verdünnt. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert.
Der rohe Monoester wird durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol gereinigt.
B. l7 -Butyrat-21 -acetat von 9 ,1 l-Dichlor-l 6 -me- thyl-l,4-pregnadien- 17 ,21-diol-3,20-dion
Zu einer frisch hergestellten Lösung von 2,5 ml Buttersäure und 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden 250 mg des 21-Acetats von 9,z,11,8-Dichlor-16z-methyl- -1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf ungefähr 950C erhitzt und dann in Wasser gegossen, wobei ein Feststoff ausgefällt wird. Der rohe Diester als ausgefällte Sul > stanz wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei Hexan mit zunehmenden Anteilen an Äther als Elutionsmittel verwendet wird.
Gleiche Portionen des eluierten Diesters (ermittelt durch Dünnschicht-Chromatographie, Infrarot- und Ultraviolettanalyse) werden vereinigt. Das vereinigte Eluat wird zur Trockene eingedampft. Der Diester wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert.
Beispiel 3 17α-Butyrat-21-propionat von 9α,11ss-Dichlor-16α- -methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion A. 17α,21-methylorthobutyrat von 9 ,1 1p-Dichlor- 16 - -methyl-1,4-pregnadien- 17a,21-diol-3,20-dion
Zu einem Gemisch von 5 g 9α,11ss-Dichlor-16α-me- thyl-1,4 - pregnadien - 17α,21-diol-3,20-dion in 1150 ml trockenem Benzol werden 2,85 ml Trimethyl-orthobutyrat und 136,5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat als Säurekatalysator gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, worauf 5 g Natriumbicarbonat und 5 ml Pyridin zugesetzt werden. Nach Einengung auf ein kleines Volumen wird Hexan zugesetzt, bis sich eine Fällung bildet.
Diese Fällung wird abfiltriert und dann durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei zunächst Chloroform und dann 10% Äthylacetat in Chloroform als Elutionsmittel verwendet werden. Gleiche Fraktionen (ermittelt durch Dünnschicht-Chromatographie sowie Infrarot- und Ultraviolettanalyse) werden vereinigt.
Das vereinigte Eluat wird zur Trockene eingedampft und das Orthobutyrat aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
B. 17a-Butyrat von 9α,11ss-Dichlor - 16α - methyl-1,4- -pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion
Zu einer Lösung von 31,8 ml Essigsäure und 0,69 ml Wasser werden 2,32 g 17x,21-Methyl-orthobutyrat von 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl -1,4 - pregnadien- 17 ,21 -diol -3,20-dion gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Wasser zugesetzt, bis sich eine Fällung bildet. Die Fällung wird abfiltriert. Das rohe Produkt wird durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt.
C. 17α-Butyrat-21-propionat von 9α,11ss-Dichlor-16α- -methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion
Zu einer Lösung von 1 ml Pyridin und 0,5 ml Propionsäureanhydrid wird 0,1 g des gereinigten 17a-Buty- rats von 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α, 21-diol-3,20-dion gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 700C gehalten, dann gekühlt und in Wasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol gereinigt.
Beispiel 4 17α-Propionat-21-butyrat von 9α,11ss-Dichlor-16α- -methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion A. 21 -Butyrat von 9α,11ss - Dichlor - 16α - methyl - 1,4- -pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion
Auf die im Teil A. von Beispiel 2 beschriebene Weise wird 1 g 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α- -21-diol-3,20-dion zu einer Lösung von 5 ml Pyridin und 1 ml Buttersäureanhydrid gegeben. Das abfiltrierte rohe Produkt wird durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol gereinigt.
B. 17α-Propionat-21-butyrat von 9 ,1 18-Dichlor-l6 -me- thyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion
Zu einer frisch hergestellten Lösung von 2,5 ml Propionsäure und 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden 250 mg 21-Butyrat von 9α,11-Dichlor-16α-methyl-1,4- -pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 950C erhitzt. Das rohe Produkt wird auf die in Teil B. von Beispiel 2 beschriebene Weise abgetrennt und gereinigt.
Beispiel 5 17α-Valerat-21-acetat von 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl- -1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion
Zu einem Gemisch von 5 g 9α,1 1ss-Dichlor-16α-me- thyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion mit in 1150 ml trockenem Benzol werden 2,85 ml Trimethylorthovaleriansäureester und 136,5 ml p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Auf die in Teil A. von beispiel 3 beschriebene Weise wird das 17α,21-Methyl-orthovalerat von 9α,11ss-dichlor-16α-methyl-1,4- pregnadien -17a,21 -diol-3,20-dion erhalten.
Der Methyl-orthovaleriansäureester wird auf die in Teil B. von Beispiel 3 beschriebene Weise hydrolysiert, wobei der 17x-Valeriansäureester von 9a, l 1ss-Dichlor-16αm-methyl-1,4- pregnadien - 17sc,21 - diol -3,20-dion erhalten wird. Der 17a-Valeriansäureester (0,1 mg) wird dann mit 0,5 mg Essigsäureanhydrid in
1 ml Pyridin auf die in Teil C. von Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt, wobei das 17a-Valerat-21-acetat von 9 ,l Ig - Dichlor - 16a- methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion erhalten wird.
Beispiel 6 17α,21-Dibuttersäureester von 9α,11ss-Dichlor-16α- -methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion
Zu einer frisch hergestellten Lösung von 50 ml Buttersäure und 20 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden 5 g 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3.20-dion gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten auf dem Dampfbad auf etwa 900C erhitzt, dann der Abkühlung überlassen und mit 20 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in 700 ml Wasser gegossen und die sich bildende Fällung abfiltriert. Der rohe Diester wird durch Chromatographie an einer Säule gereinigt, die 500 g des Produkts der Handelsbezeichnung Florisil enthält.
Gleiche Fraktionen, die mit Hexan, das zunehmende Ätheranteile enthält, eluiert werden, werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene gereinigte Diester wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
Beispiel 7 17α,21-Dicyclopropylcarbonsäureester von 9α,11ss-Di- chlor-16cc-methyl-1,4- pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion
5 g 9α,11ss-Dichlor-16α-methyl- 1,4-pregnadien 17 ,21- -diol-3,20-dion werden mit einer frisch hergestellten Lösung behandelt, die 50 ml Cyclopropylcarbonsäure und 20 ml Trifluoressigsäureanhydrid enthält. Durch Aufarbeitung auf die in Teil A. von Beispiel 1 beschriebene Weise wird der gereinigte und umkristallisierte Diester erhalten.
Beispiel 8 17a,21-Diacetat von 9a,11,6-Dichlorl6e-methyl-1,4- -pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion
Zu einem Gemisch von 5 g 9 ,1 lS-Dichlor-16 -me- thyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion in 1150 ml trokkenem Benzol werden 2,85 ml Triäthyl-orthoacetat und 136,5 mg p - Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben.
Durch Aufarbeitung auf die in Teil A. von Beispiel 3 beschriebene Weise wird das 1 7 ,21 -Methylorthoacetat von 9α,11ss-Dichlor - 16α-methyl-1,4-pregnadien-17α,21- -diol-3,20-dion erhalten. Das 17a,21-Methylorthoacetat wird auf die in Teil B. von Beispiel 3 beschriebene Weise hydrolysiert, wobei das 1 7a-Acetat von 9 ,1 1p.Dichlor- - 160c-methyl- 1,4-pregnadien-17sc,21-diol-3,20-dion erhalten wird.
Das l7 -Acetat (0,1 mg) wird mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid in 1 ml Pyridin auf die in Teil C. von Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt, wobei das 17a, 21-Diacetat von 9 , 1 l-Dichlor- 1 6 -methyl- 1 ,4-pregna- dien-17a,21-diol-3,20-dion erhalten wird.
Die gemäss der Erfindung hergestellten Diester können als Medikamente zweckmässig in Form von therapeutischen Zubereitungen verwendet werden, die den Wirkstoff in Mischung oder in Verbindung mit einem pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoff enthalten. Zur örtlichen Anwendung, z.B. Heilung von Entzündungen, haben die therapeutischen Präparate in typischer Weise die Form von Salben, die sowohl hydrophil als auch hydrophob sein können, die Form von Lotionen, die wässerig, nicht wässerig oder vom Emulsionstyp sein können, oder die Form von Cremes. Geeignete pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe sind Substanzen, die die Diester nicht schädigen. Geeignet sind beispielsweise die folgenden Substanzen für sich oder in Mischung miteinander: Wasser, Öle, Fette, Polyester, Fettsäuren, Poly alkylenglykole, Wachse und Gele.
Im allgemeinen sind die gemäss der Erfindung hergestellten Diester in einem geringen Anteil anwesend, und der Hilfsstoff macht den grösseren Anteil dieser therapeutischen Zubereitungen aus. Bei typischen Zubereitungen, die sich zur örtlichen Anwendung eignen, werden die Bestandteile so bemessen, dass sie etwa 0,01 bis etwa 0,25 Gew.-% des Diesters enthalten. Andere Substanzen, z.B. bakteriostatische Mittel, Pigmente, Riechstoffe und Anästhetika, können gegebenenfalls die Zubereitungen enthalten.
Ausser in Form der vorstehend beschriebenen Zubereitungen zur örtlichen Anwendung können die gemäss der Erfindung hergestellten Diester zur Heilung gewisser Entzündungen subkutan und/oder- intramuskulär zweckmässig in Form von wässrigen Suspensionen, die sich zur Injektion eignen, verwendet werden. Die Injektion der therapeutischen Zubereitungen, die die gemäss der Erfindung hergestellten Diester enthalten, ist mit einer ungewöhnlich lange anhaltenden systemischen entzündungshemmenden Wirkung verbunden. Diese verlängerte Wirkungsdauer wurde bei üblichen Versuchen zur Ermittlung der Überlebensrate von Ratten, deren Nebennierengewebe entfernt worden war, bestätigt. Gewöhnlich werden die injizierbaren therapeutischen Zubereitungen so zusammengestellt, dass sie pro Liter 1 bis 3 g des Diesters als Wirkstoff enthalten.