CH497454A - Verfahren zur Herstellung von 1',2',4',5'-Tetrahydrospiro (1,3-benzodioxol-2,3'-pyrrol) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1',2',4',5'-Tetrahydrospiro (1,3-benzodioxol-2,3'-pyrrol)Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Description
Verfahren zur Herstellung von 1', 2', 4', 5'"Tetrahydrospiro [1,3-benzodioxol-2,3'-pyrrol] Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 1',2',4',5'-Tetrahydrospiro [1,3- benzodioxol-2,3¯ipyrrol;l der Formel I. Erfindungsgemäss gelangt man zu der neuen Verbindung der Formel I, indem man von 1'-Benzyl-1',2',4',5'-tetrahydrospiro [1 3-benzodioxol- 2,3'-pyrrol] der Formel II die Benzylgruppe abspaltet. Aus der freien Base lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Vorzugsweise erfolgt die Abspaltung der Benzylgruppe aus der Verbindung der Formel II durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise bei leicht erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur (z. B. 5 atm./50 C); als Lösungsmittel verwendet man z. B. niedere Alkanole wie Äthanol. Nach beendeter Wasserstoffaufnehme filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein, wobei die Verbindung der Formel I als Rückstand verbleibt. Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der Formel I kann nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. bildet sie stabile, wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist. Die als Ausgangspunkt benötigte Verbindung der Formel II ist ebenfalls neu. Sie kann z. B. folgendermassen hergestellt werden: Man setzt Brenzcatechin in alkalischem Milieu (z. B. in äthanolischer Natriumäthylatlösung) mit niederen Dialkylestern der Dibrombernsteinsäure (Formel III) um, wobei Verbindungen der Formel IV entstehen. Hieraus erhält man die Verbindung der Formel II durch Erhitzen mit Benzylamin und anschliessende Reduktion des erhakenen N-Benzyl-spiro-succinimids der Formel V mittels Lithfiumaluminiumhydrid. Durch Reduktion der Verbindungen IV mittels Lithiumaluminiumhydrid gelangt man zu dem Carbinol der Formel VI. Verbindungen der Formel VII, worin die Symbole X je für einen Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, erhält man, indem man das entsprechende Carbinol der Formel VI in reaktionsfähige Ester überführt, z. B. mittels Methan- oder Benzol-sulfonylchlorid, Thionylchlorid, Phosphortribromid usw. Erhitzt man die Verbindungen der Formel VII mit einem Überschuss von Benzylamin, so erhält man die Verbindung der Formel II. Die erfindungsgemäss hergestellte Spiroverbindung der Formel I ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden, wird aber von der allgemeinen Definition einer Gruppe von Spiroketalen, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung basisch substituierter Butyrophenone verwendet werden können, umfasst. Sie zeichnet sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und kann daher als Heilmittel verwendet werden. So zeigt sie ausgeprägte antidepressive Wirkungen und einen stimulierenden Effekt auf das zentrale Nervensystem, wie dies aus Tierversuchen, insbesondere an Ratten und Mäusen, hervorgeht. Sie entfaltet einen starken Antagonismus gegenüber der durch Tetrabenazin hervorgerufenen Ptosis und Katalepsie sowie einen ausgeprägten Antagonismus gegen, über der Reserpin-hypothermie, potenziert die durch DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanti) hervorgerufene Erregung und zeigt auch in anderen Versuchsanordnungen, welche zum Nachweis antidepressiver Wirkungen geeignet sind, günstige Resultate. Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindung liegt darin, dass sie bei peroraler Verabreichung etwa gleich intensiv wirksam ist wie bei parenteraler Verabreichung. Die Verbindung entfaltet nur eine schwache anticholinergisehe Aktivität und zeigt lediglich eine vorübergehende Wirkung auf das cardiovasculäre System; sie dürfte daher von unerwünschten peripheren Nebenwirkungen, wie sie bei Antidepressiva auftreten, weitgehend frei sein. Die neue Spiroverbindung der Formel I soll in der Psychiatrie Verwendung finden, insbesondere zur medikamentösen Therapie von endogenen, exogenen und reaktiven Depressionen sowie von verschiedenen Angstzuständen und psychosomatischen Erscheinungen, welche eine antidepressive Behandlung wünschbar erscheinen lassen. Als Heilmittel kann die neue Verbindung der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirup, Injektionslösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Talk, Maisstärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Sorbinsäure usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungsmittel, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten. Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen. Beispiel 1',2',4',5'-Tetrahydrospiro [1 3-benzodioxol- 2,3'-pyrrol] 71 g 1'-Benzyl-1',2',4',5'-tetrahydrospiro[1 3- benzodioxol-2,3'7pyrrol], gelöst in 150 ml Äthanol, werden in Gegenwart von 7 g eines Palladiumkatalysators (10 0/0 auf Kohle) unter 5 atm. bei 50 C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat am Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 89-91 C/0,25mmHg übergeht; ihr Hydrochlorid schmilzt bei 245-246" C. Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: a) 2-Äthoxycarbonyl-1,3-benzodioxol- 2-essigsäureäthylester Man löst 124,3 g Natrium in 3 lt abs. Äthanol und gibt innerhalb von 10 Min. eine Lösung von 595 g Brenzcatechin in 800 ml abs. Äthanol zu, wobei eine graue Suspension entsteht; diese wird tropfenweise mit einer Lösung von 896 g mes*Dibronbernsteinsäuredi- äthylester in 2,2 lt abs. Äthanol versetzt. Man rührt die Suspension während 16 Std. bei 100C C (Badtemperatur), lässt abkühlen, filtriert vom ausgefallenen Natriumbromid ab und entfernt aus dem Filtrat das Äthanol am Vakuum. Der dunkelbraune Rückstand wird in 1,5 lt Äther aufgenommen und 4 mal mit je 1 lt Wasser und 4 mal mit je 1 lt 2 N Natronlauge geschüttelt; der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Äthers bleibt die im Titel genannte Verbindung in Form eines gelben Öls zurück und wird durch Destillation bei 130-1370 C/0,15 mm Hg gereinigt. b) 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl1,3-benzodioxol Man suspendiert 71 g Lithiumaluminiumhydrid in 2 lt Tetrahydrofuran und tropft unter Kühlung eine Lösung von 150 g 2-Athoxy carbonyl-1,3-benzodioxol- 2-essigsäureäthylester in 150ml Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird 18 Std. auf 800 C (Badtemperatur) erhitzt und hierauf tropfenweise mit Wasser versetzt; man filtriert vom Niederschlag ab und entfernt aus dem Filtrat das Tetrahydrofuran am Vakuum, wobei man als Rückstand ein rotes Öl erhält. Durch Verteilung zwischen Chloroform und Wasser erhält man einen Chloroformextrakt, welcher über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft wird, wobei die im Titel genannte Verbindung in Form eines gelben Öls zurückbleibt; durch Hochvakuumdestillation erhält man ein farbloses Öl vom Sdp. 163-1670 C/0,2 mm Hg. c) 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2 methans ulfonyloxymethyl-l ,3-benzodioxol Man löst 126 g 2-(2WHydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl- 1,3-benzodioxol in 350 ml Chloroform, versetzt mit einer Lösung von 130 g Triäthylamin in 100 ml Chloroform und gibt unter Kühlung tropfenweise eine Lösung von 142 g Methansulfonylchlorid in 150ml Chloroform zu. Die Lösung wird mit weiteren 400 ml Chloroform versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 3 mal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Man trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat zur Trockne ein. Die im Titel genannte Verbindung verbleibt als kristalliner Rückstand, welcher aus Äther-Petroläther umkristallisiert wird; Smp. 101-102 C. d) 1'-Benzyl-1',2',4',5'-tetrahydrospiro [1,3-benzodioxol-2,3'-pyrrol] 159 g 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl) 2methansulfonyloxymethyl- 1,3-benzodioxol werden zusammen mit 245 g Benzylamin 2,5 Std. auf 150"C (Badtemperatur) erhitzt. Die noch heisse Lösung wird auf 500 ml Wasser gegossen und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Man trocknet den Chloroformextrakt über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat am Vakuum ein und destilliert den öligen Rückstand am Vakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 159-163 C/0,25 mm Hg übergeht. EMI2.1 EMI3.1
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 1',2',4',5'-Tetrahydrospiro- [1,3-benzodioxol-2,3'-pyrrol] der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man von l'-Benzyl-1',2',4',5'-tetrahydrospiro- [1,3-benzodioxol-2,3'-pyrrol] der Formel II die Benzylgruppe abspaltet.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe einen Palladiumkatalysator einsetzt.
Priority Applications (11)
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