CH498073A

CH498073A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Säuren

Info

Publication number: CH498073A
Application number: CH439070A
Authority: CH
Inventors: Laszlo Bencze William
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1967-10-30
Filing date: 1968-01-03
Publication date: 1970-10-31
Also published as: CH511787A

Description

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Säuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Phenoxycarbonsäuren der Formel
EMI0001.0001
worin AI einen Niederalkylen- oder einen Niederal- kenylenrest darstellt, A2 einen Niederalkylen- oder Niederalkenylenrest darstellt, der zusammen mit dem Rest Ph einen 5-7gliedrigen Ring bildet, Ph einen monocyclischen Aryl- oder für einen monocyclischen monoaza-, monooxa- oder monothiacyclischen Rest aro matischen Charakters steht, und Y eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Ein Niederalkylenrest A1 ist vorzugsweise ein Me- thylen- oder ein 2,2-Propylenrest, sowie ein 1,1- oder 1,2-Äthylen-, 1,1-, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,1-, 1,2-, 2;2-, 1,3-, 2,3- oder 1,4-Butylen-, 1,1-, 1,2-, 3,3- oder 2,4-Pentylen , 3,3- oder 3,4-Hexylen- oder 4,4-Hepty- lenrest. Eine Niederalkenylengruppe A1 ist z. B. eine Äthenylen-, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propenylen-, 1,4-Bu- tenylen-, 1,4- oder 2,3-But-2-enylen-, 2,3-Pent-2-eny- len-, 1,3-Hex-2-enylen- oder 1,1-Hept-3-enylengruppe.

Ein die Gruppe A2 darstellender Niederalkylen- oder Niederalkenylenrest A2 ist vorzugsweise ein 1,4- Butylen- oder 1,4-Butenylenrest, kann aber auch irgend einen der obgenannten, die Gruppe A1 darstellenden Reste bedeuten, der zusammen mit dem Rest Ph einen 5-7gliedrigen Ring zu bilden vermögen.

Ein die Gruppe der Formel' -O-A1-Y in irgend einer zur Substitution geeigneten Stellung tragender monocyclischer 1,2-Arylenrest Ph ist eine weiter un- substituierte oder in den 3 restlichen Stellungen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthaltende 1,2-Phenylengruppe. Zusätzliche Substituen- ten sind Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen, Niederal- koxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Iso- propyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Ha logen-, z. B.

Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluor- methylgruppen, oder Amino-, vorzugsweise Diniederal- kylamino-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylamino- gruppen.

Ein Arylrest Ar ist vorzugsweise ein Phenylrest, der gegebenenfalls wie die Gruppe Ph substituiert ist, kann aber auch für einen Pyridyl-, z. B. 2-, 3- oder 4- Pyridylrest, einen Furyl-, z.B. 2- oder 3-Furylrest, oder einen Thienyl-, z. B. 2- oder 3-Thienylrest, sowie diese, durch Niederalkylgruppen substituierte Reste stehen. Die Gruppe Ar kann das dem Rest Ph benachbarte oder irgendein anderes der zur Substitution geeigneten Koh lenstoffatome der Gruppe A2 substituieren.

Verbindungen der Formel I, worin Y für eine funk tionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, sind vorzugs weise Ester, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylester, oder substituierte Niederalkyl-, ins besondere tert.-Amino-niederalkyl- oder Niederalkoxy- niederalkylester, in welchen die tert.-Amino- oder Nie- deralkoxygruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens 2, vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome getrennt ist.

Eine tert.-Aminogruppe ist in erster Linie eine Diniederal- kylamino-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylamino- gruppe, eine Niederalkylenamino-, z. B. Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, oder eine Monoaza-niederal- kylenamino- oder Monooxa-niederalkylenamino-, z. B. Piperazino-, 4-Niederalkylpiperazino- (wie 4-Methyl- piperazino- oder 4-Äthyl-piperazino-) oder Morpholino- gruppe.

Weitere Verbindungen, worin Y für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, sind z. B. N-un- substituierte oder N-substituierte Aride, wie Mono niederalkyl- oder Diniederalkyl-amide, oder Niederalky- len-amide, sowie Nitrile.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wei sen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So bewirken sie z. B. eine Reduktion des Blutcholesterin- spiegels, was anhand von Tierversuchen, z. B. mit Säuge tieren, wie Ratten, als Testtieren nachgewiesen werden kann. Die Verbindungen können deshalb als hypo- cholesterinämische Verbindungen, z. B. zur Behandlung von gewissen, z. B. durch Arteriosklerose hervorgerufe nen Syndromen, verwendet werden. Sie können ebenfalls als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, z. B. pharmakologisch aktiven Stoffen die nen.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharma kologischen, insbesondere hypocholesterinämischen Ei genschaften sind die Verbindungen der Formel I, worin A1 für eine Niederalkylengruppe steht, Az eine Nie deralkylen- oder eine 1-Niederalkenylengruppe bedeutet, die mit dem Rest Ph einen. 5-7gliedrigen Ring bildet, Ph für eine 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)-1,2-phenylen-, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen-, (Halogen)-1,2-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,2- phenylen- oder (Diniederalkyl-amino)-1,2-phenylen- gruppe steht, Ar einen Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Diniederalkylamiino)-phenyl-, Pyridyl-, (Niederalkyl)-pyridyl-, Furyl-, (Niederalkyl)-furyl-,

Thienyl- oder (Niederalkyl)-thienylrest darstellt, und Y einen freien oder einen, durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkyl-amino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl-, Monoaza-niede,ralkylen-amino: niederalkyl- oder Monooxa-niederalkylen-amino-niederalkylgruppe verätherte Carboxylgruppe darstellt, wobei in diesen Estern Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Besonders bevorzugt auf Grund ihrer pharmakolo gischen, insbesondere hypocholesterinämischen Eigen schaften sind Verbindungen der Formel
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worin Al' für einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoff atomen steht, n eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, Ar' einen Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Diniederalkylamino)-phenyl-,Pyridyl-, (Niederalkyl)-pyridyl-, Furyl-, (Niederalkyl)-furyl-, Thienyl- oder (Niederalkyl)-thienylrest darstellt, und R für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkyl-amino-niederalkyl- oder Niederalkylenamino-niederalkylgruppe,

worin ein Heteroatom vom Sauerstoffatom durch min destens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, steht, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen; ferner Verbindungen der Formel
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worin Al', n, R1, Ar' und R die oben gegebene Be deutung haben, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Besonders wertvoll sind diejenigen Verbindungen der Formeln Ia und Ib, in welchen A1 für eine Methylen- oder eine 2,2-Propylengruppe steht, n die ganze Zahl 2 bedeutet, jede der Gruppen R und R1 für ein Wasser stoffatom steht und Ar' .einen Phenyl-, 4-Methoxy- phenyl- oder 4-Chlor-phenylrest darstellt, und Nieder alkylrest, sowie Salze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, z. B.

Alakimetall- oder Ammonium salze davon; Verbindungen dieses Typs, verabreicht in oralen Dosen zwischen etwa 0,0001 bis etwa 0,05 g/kg/ Tag, insbesondere zwischen etwa 0,001 und etwa 0,025 g/kg/Tag an Ratten, die bei einer Normaldiät oder ei ner an Cholesterin reichen Diät gehalten werden, zeigen hervorragende hypocholesterinämische Eigenschaften.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wer den erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
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oder einen reaktionsfähigen Ester davon ringschliesst. Wenn erwünscht, kann innerhalb des definierten Rah mens eine erhaltene Verbindung in eine andere umge wandelt werden.

Die obige Cyclisierung wird vorzugsweise in Gegen wart eines sauren Dehydratisierungsmittels, z. B. Schwe felsäure, Phosphorpentoxyd oder Phosphoroxychlorid, durchgeführt. Ein reaktionsfähiger Ester, z. B. ein Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, des Ausgangsmaterials der Formel II kann auch unter basischen Bedingungen cyclisiert werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe kann diese nach an sich bekannten Verfahren in eine funktionell abgewandelte Carboxyl- gruppe umgewandelt werden. So kann sie z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eines anderen geeigneten Rea gens, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Behan deln mit einer entsprechenden Diazoverbindung ver- estert werden. Ferner kann man eine erhaltene Carbon- säure in ihr Halogenid, z. B. Chlorid, umwandeln und dieses mit einem Alkalimetall-, z. B.

Natrium- oder Ka- liumalkoholat, wie einem entsprechenden Nieder alkoxyd, oder mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin unter Bildung eines Esters bzw. eines Amids umsetzen. Ein Salz, z. B. ein. Kalium- oder Na triumsalz, kann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie :einem aliphatischen Halogenid, z. B. ei nem Niederalkylhalogenid, oder einem substituierten, wie tert.-Amino-niederalkylhalogenid, unter Bildung ei nes Esters umgesetzt werden. Ein Ammoniumsalz einer erhaltenen Carbonsäure kann z.

B. durch Behandeln mit Phosphorpentoxyd oder Phosphoroxychlorid unter Bildung des entsprechenden Amids dehydratisiert werden, welches bei weiterem De hydratisieren in das entsprechende Nitril umgewandelt werden kann.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe kann eine solche nach an sich bekannten Methoden in die freie oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe über geführt werden.. So kann z. B. ein erhaltener Ester, vor zugsweise durch Behandeln mit einem basischen Mit tel, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, hydrolysiert werden. Ein erhaltenes Nitril oder Amid kann durch Hydrolyse mit einer starken Base oder Säure, z. B. Schwefelsäure, zur freien Säure hydrolysiert werden. Ferner kann ein erhaltener Ester durch Umesterung, z.

B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines Metallalkoholats, wie eines Natrium-, Kalium- oder Aluminium-niederalkoxyds einem Alkalimetallcyanid oder Benzyl-trimethyl-ammo niumhydroxyd, in einen anderen Ester umgewandelt werden. Ferner lässt sich ein aktivierter Ester einer erhaltenen Carbonsäure, wie ein Ester mit einem N- Hydroxyimid, z. B. N-Hydroxy-succinimid, einem akti vierten Phenol, z. B. 4-Nitrophenol, oder Cyanmetha- nol mit einem Alkohol unter Bildung eines Esters um setzen. Ein erhaltener Ester, unter anderem auch ein aktivierter Ester, kann. z.

B. durch Behandeln mit Am moniak oder einem primären oder sekundären Amin, wenn notwendig, unter .erhöhtem Druck, in ein Amid umgewandelt werden. Ein erhaltenes Nitril kann z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Nie- deralkanol, in Gegenwart einer geeigneten Mineral säure, z. B. Schwefel- oder Salzsäure, in den entspre chenden Ester umgewandelt werden.

In einer erhaltenen Verbindung, in welcher der Rest A1 und/oder der Rest A2 einen Niederalkenylen- rest darstellt, kann dieser durch Behandeln mit kataly tisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Ge genwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkataly- sators, oder mit nascierendem Wasserstoff, erhalten z. B. durch Elektrolyse oder Reaktion von Metallen auf Säuren oder Alkoholen, in die entsprechende Nie deralkylengruppe übergeführt werden.

Erhaltene Verbindungen mit salzbildenden Gruppen können in freier Form oder in Form ihrer Salze, be sonders ihrer pharmazeutisch verwendbaren, nicht-to xischen Salze, vorliegen. Eine erhaltene Säure kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Reak tion mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines ge eigneten salzbildenden Mittels, wie mit Ammoniak oder einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkali- metallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ihre Salze übergeführt werden. Ein Salz dieser Art kann z. B. durch Behandeln mit einer Säure, z. B.

Salz-, Schwefel- oder Essigsäure, in die freie Säure umge wandelt werden.

Eine erhaltene, basische Gruppen, wie Aminogrup- pen, aufweisende Verbindung kann in entsprechende Säureadditionssalze überegeführt werden, z. B. durch Be handeln mit einer anorganischen oder organischen Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolieren des Salzes. Letzteres kann durch Umsetzen mit einem basischen Mittel, z. B. einem Metallhydro xyd oder Ammoniak oder einem Hydroxylionenaus- tauscher, in die freie Verbindung übergeführt werden. Pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Säureaddi tionssalze sind z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Sal peter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen, z. B.

aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromati schen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxyma- lein-, Brenztrauben-, Phenylessig , Benzoe-, 4-Amino- benzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Ami- nosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthan- sulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogen- benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-,

Sulfa- nil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, Methionin, Trypto- phan, Lysin oder Arginin, sowie Ascorbinsäure.

Die obigen, sowie andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Identifizierung und: Reinigung von erhaltenen freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, die Salze abgetrennt und, wenn erwünscht, gereinigt und die freien Verbindungen aus den so erhaltenen Salzen wiederum freigesetzt werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbin dungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweck gemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren aufge trennt werden. So kann man z. B. geometrische oder optische Isomeren unter Ausnützung von physikalisch chemischen Unterschieden, wie Unterschieden in Lös- lichkeiten oder Siedetemperaturen, zwischen den iso- meren Verbindungen trennen; Racemate können nach an sich bekannten Trennverfahren in die Antipoden aufgetrennt werden, wobei vorzugsweise die aktivere Komponente isoliert wird.

Die obigen: Reaktionen werden in Ab- oder An wesenheit von Verdünnungsmitteln, insbesondere sol chen, .die gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, und/oder von Ka talysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn not wendig, in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlen oder Erhitzen und/oder unter erhöhtem Druck vorge nommen.

Die Erfindung umfasst ebenfalls diejenigen Ver fahrensvarianten, wonach Ausgangsstoffe in Form von unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Ge mischen oder in Form von Derivaten, wie ihren Salzen, verwendet werden. Man verwendet vorzugsweise die jenigen Ausgangsstoffe, die zu den oben als bevorzugt bezeichneten Verfahrensprodukten führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können nach an sich bekannten Methoden durchge führt werden:. So kann man eine Alkohol- oder Enol- verbindung der Formel II z. B. durch Behandeln von Halogeniden von Säureverbindungen der Formel
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worin die Hydroxylgruppe mit dem Carbonylkohlen- stoffatom des Niederalkanoylen- oder Niederalkenoylen- restes A2 verknüpft ist,

und Z für eine Hydroxy- oder eine Niederalkoxygruppe oder die Gruppierung der Formel -O-A1-Y steht, mit Verbindungen der Formel Ar-H (IIIa) oder Metallderivaten davon erhalten. Wenn erwünscht, können erhaltene Ketone, z.

B. durch Be handeln mit Keton-Reduktionsmitteln, wie katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, einfachen oder komplexen Alkalimetallhydride, wie Natriumhy- drid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder Alkoholen in Gegenwart von Aluminium-nieder- alkoxyden, wie Isopropanol in Gegenwart von Alumi- niumisopropyloxyd, zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden.

In erhaltenen Zwischenprodukten, in welchen die Gruppe Z für einen Niederalkoxyrest steht, kann diese, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie Pyridinhydrochlorid, in eine freie Hydroxylgruppe um gewandelt werden; die phenolische Hydroxylgruppe kann dann wie erwähnt in der gewünschten Art ver- äthert werden, z. B. durch Behandeln der phenolischen Verbindung oder eines Salzes davon mit einem reak tionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-A1-Y (IIIb), z. B. einem Ester davon mit einer starken. Mine ralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, z. B.

Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder ei ner Schwefelsäure, sowie einer starken organischen Sul- fonsäure, wie einer Niederalkan- oder Benzolsulfon- säure, z. B. Methansulfon-, Äthansulforn oder p-Toluol- sulfonsäure.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön nen z. B. in - Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trä germaterial enthalten, und die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.

Der Ausdruck nieder , wann immer er in der vorliegenden Anmeldung im Zusammenhang mit orga nischen Substituenten, Radikalen und Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass solche Substituenten, Radikale und Verbindungen bis zu 7, in, erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, es sei denn, andere Grenzwerte werden angegeben..

In den folgenden Beispielen werden Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Unter Rühren werden bei -20 10 g 2-[3-(3- Benzoylpropyl)-phenyloxy]-isobuttersäure-äthylester mit 100 ml 80%iger Schwefelsäure langsam versetzt; das Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur gebracht und auf Eis ausgegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert, der organische Extrakt mit Wasser und einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung ge waschen, getrocknet, filtriert und :eingedampft.

Der Rückstand wird destilliert; die bei 160-l80 /0,2 mm Hg siedende Fraktion stellt dien 2-(1-Phenyl-3,4-dihydro-6- naphthyloxy)-isobuttersäure-äthylester dar.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 19,4 g 4-(3-Methoxy-phenyl)- buttersäure und 36g Thionylchlorid in: 100 ml Benzol wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück stand wird 3mal mit je 50 ml Benzol unter vermin- dertem Druck zur Trockne genommen; man erhält so das 4-(3-Methoxy-phenyl)-butyrylchlorid.

Ein aus 23,5 g Brombenzol, 3,6 g Magnesium spänen und 100 ml Äther hergestelltes Grignard-Rea- gens wird mit 200 ml Benzol verdünnt, worauf man 150 ml des Lösungsmittels durch Destillation entfernt. Das Grignard-Reagens wird darauf mit 36,6g Cad miumchlorid versetzt und das Gemisch während 3 Stun den unter Rühren am Rückfluss gekocht.

Das erhal tene Reaktionsgemisch, enthaltend Phenyl-cadmium- chlorid, wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung des obigen 4-(3-Methoxy-phenyl)- butyrylchlorids in 50 ml Benzol versetzt, dann langsam auf 50 erhitzt und während 2 Stunden bei .dieser Temperatur gehalten.

Nach dem Abkühlen werden 100 ml 2n Salzsäure unter Rühren und Kühlen trop fenweise zugegeben, die organische Phase wird abge trennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei 80-100 /0,1 mm Hg siedende Fraktion stellt das 4- (3-Methoxy-phenyl)-butyrophenon dar.

150 ml einer siedenden Pyridin-hydrochlorid- Schmelze wird mit 29 g 4-(3-Methoxy-phenyl)-buty- rophenon versetzt;. das Gemisch wird während 30; Mi nuten bei etwa 250 gehalten und dann auf Eiswasser ausgegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, :der organische Extrakt wird mit Wasser ge waschen, getrocknet und - eingedampft und ergibt das 4-(3-Hydroxy-phenyl)-butyrophenon.

Ein Gemisch von. 22,8 g 4-(3-Hydroxy-phenyl)- butyrophenon und 200 ml Xylol wird unter Rühren und Kochen am Rückfluss innerhalb von 3 Stunden mit 2,3 g zerstückeltem Natrium versetzt. Nachdem alles Natrium aufgebraucht ist, werden langsam 19,5 g 2 Brom-isobuttersäure-äthylester zugegeben; das Gemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand destilliert. Die bei 180-210 /0,1 mm Hg siedende Fraktion stellt den 2- [3 - (3 - Benzoyl - propyl) - phenyloxy] - isobuttersäure- äthylester dar.

Beispiel 2 Ein Gemisch von 30 g 2-(1-Phenyl-3,4-dihydro- 6-naphthyloxy)-isobuttersäure-äthylester in 100 ml Äthanol wird in Gegenwart von 2 g eines 10 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bis zur theoretischen Aufnahme von Wasserstoff hydriert. Das Gemisch, ent haltend den 2-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl- oxy)-isobuttersäure-äthylester, wird dann filtriert, das Filtrat mit einer Lösung von 30 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Methanol versetzt und die Lösung während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermin dertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit Äther gewaschen, abgetrennt, mit konzentrierter Salz säure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der orga nische Extrakt wird mit Wasser und einer konzentrier ten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrock net, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 95 % igem wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die bei 89-91 schmelzende 2-(1-Phenyl-1,2,3,4- tetrahydro-6-naphthyloxy)-isobuttersäure erhält.

In analoger Weise können bei Auswahl der geeig neten Ausgangsstoffe auch folgende Verbindungen er halten werden: (1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyloxy)-, essigsäure, F. 204-205 nach Triturieren mit Methanol; (1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- essigsäure, F. 148-149 nach Umkristallisieren aus 95 % igem wässrigem Äthynol; 2-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyloxy)- isobuttersäure, F. 128-130 nach Kristallisieren aus Hexan;

2-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-naphthyloxy)- isobuttersäure, F. 96-97 nach Umkristallisieren aus Pentan und Hexan; 2-[1-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5- naphthyloxy]-isobuttersäure, F. 155-156 , nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan; 2-(2-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- isobuttersäure. F. 163-l65 nach Umkristalli sieren aus 95 % igem wässrigem Äthanol;

2-[1-(4-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-5- naphthyloxy)-isobuttersäure-äthylester, Kp. 160-200 /0,1 mm Hg; und 2-(2-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6- naphthyloxy)-isobuttersäure-äthylester, Kp. 160-180 /0,1 mm Hg. Beispiel 3 Ein Gemisch von 9,3 g 2-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetra- hydro-5-naphthyloxy)-isobuttersäure in 20 ml Dime- thylformamid und 20 ml Toluol wird mit 1,4 g einer 56%igen Suspension von Natriumhydrid in. Mineralöl unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad versetzt.

Ein Gemisch von 4,2 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid in 17 ml Toluol wird zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur ge rührt, dann während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach 16stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, fil triert und unter vermindertem Druck eingedampft, wo bei man die Temperatur bis auf 180 /0,2 mm Hg ansteigen lässt. Der Rückstand wird in einer heissen Lösung von. 6 g Zitronensäure in, Methyläthylketon aufgenommen.

Der erhaltene Niederschlag wird ab filtriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man das Citrat des 2-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyloxy)- isobuttersäure-2-diäthylamino-äthylesters der Formel
EMI0005.0023
erhält, welches bei 100-102 schmilzt. Beispiel 4 Eine Lösung von 20 g 2-[1-(4-Methoxy-phenyl)- 3,4-dihydro-5-naphthyloxy]-isobuttersäure-äthylester in 200 ml Äthanol wird bei. Zimmertemperatur in Ge genwart von 2 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle- Katalysators bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert.

Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 170-200 /0,1 mm Hg siedende Fraktion stellt den 2-[1-(4-Methoxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5- naphthyloxy]-isobuttersäure-äthylester der Formei
EMI0005.0034
dar, welcher im Infrarot-Spektrum unter anderem cha rakteristische Banden bei 1710, 1260, 825 und 760 cm -1 aufweist.

Beispiel 5 Ein Gemisch von 20 g 2-(2-Phenyl-1,2,3,4- tetrahydro-6-naphthyloxy)-isobuttersäure-äthylester und 200 ml einer 6n Lösung von Kaliumhydroxyd in Ätha- nol wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzen trat wird mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen, abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so die 2-(2-Phenyl-1,2,3,4- tetrahydro-6-naphthyloxy)-isobuttersäure, F. l63-165 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0005.0044 worin A1 einen Niederalkylen- oder einen Niederal- kenylenrest darstellt, A2 einen Niederalkylen- oder Nie- deralkenylenrest darstellt, der zusammen mit dem Rest Ph einen 5-7gliedrigen Ring bildet, Ph einen mono- cycl'ischen 1,2-Arylenrest bedeutet, Ar für einen mono- cyclischen Aryl- oder für einen, monocyclischen mono- aza-, monooxa- oder monothiacyclischen Rest aroma tischen Charakters steht,

und Y für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver- bindung der Formel EMI0005.0061 oder einen reaktionsfähigen Ester davon ringschliesst. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel 11 in Gegenwart eines Säuren dehydratisierenden Mittels cyclisiert. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester des Ausgangsmaterials der Formel II unter basischen Be dingungen cyclisiert. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man in :einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe diese durch Behandeln mit einem Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels oder mit einer entsprechenden Diazoverbindung ver- estert. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe in ihr Halogenid umwandelt und mit einem Alkalimetallalkoholat, oder mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären Amin umsetzt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe in ein Salz überführt und dieses mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols um setzt. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Ammoniumsalz einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe dehydrati siert und das Amid oder das Nitril herstellt. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man einen erhaltenen Ester oder ein erhaltenes Amid oder Nitril zur freien Säure hydro- lysiert. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man einen erhaltenen Ester durch Um- esterung in einen anderen Ester oder Behandeln mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekun dären Amin in ein Amid umwandelt. 9.

Verfahren nach Patentanspruch, worin in einer erhaltenen Verbindung mit einer Niederalkenylengruppe A, und/oder A2 diese durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem oder elektrolytisch gebildetem Wasserstoff, oder durch Behandeln eines Metalls mit einer Säure oder einem Alkohol in die entsprechende Niederalkylen gruppe überführt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltenes Salz in die freie Ver bindung oder eine erhaltene freie Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz überführt. 11.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 und 7-10, dadurch gekennzeichnet, dass man: Verbindungen der Formel I, worin Al für eine Niederalkylengruppe steht, A2 eine Niederalkylen- oder eine 1-Niederalkeny- lengruppe bedeutet, die mit dem Rest Ph einen 5-7- gliedrigen Ring bildet, Ph für eine 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)-1,2-phenylen-, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen-, (Halogen)-1,2-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen- oder (Diniederalkyl-amino)-1,2-phenylengruppe steht, Ar einen Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Diniederalkyl-amino)-phenyl-, Pyridyl-, (Niederalkyl-pyridyl-, Furyl-,

(Niederalkyl)-furyl-, Thienyl- oder (Niederalkyl)-thienylrest darstellt, und Y eine freie Carboxylgruppe oder eine durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkyl-amino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl-, Monoaza-niederalkylen-amino-niederalkyl- oder Monooxa-niederalkylen-amino-niederalkylgruppe veresterte Carboxylgruppe, wobei in diesen Estern He- teroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlen stoffatome getrennt sind, darstellt, und Salze von sol chen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen her stellt. 12.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5 und 7-l0, dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0006.0041 worin. Al' für einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoff atomen steht, n eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, Ar' einen Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Diniederalkyl-amino)-phenyl-, Pyridyl-, (Niederalkyl)-pyridyl-, Furyl-, (Niederalkyl)-furyl-, Thienyl- oder (Niederalkyl)-thienylrest darstellt, und R für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-niedieralkyl-, Diniederalkyl-amino-niedtralkyl- oder Niederalkylenamino-niederalkylgruppe, worin ein Heteroatom vom Sauerstoffatom durch min destens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, steht,

und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt. 13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5 und 7-10, dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen der Formel EMI0006.0046 worin Al-, n, R1, Ar' und R die im Unteranspruch 12 gegebene Bedeutung haben, und Salze von solchen Ver- bindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt. 14 Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5 und 7-10,

dadurch gekennzeich- net, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Unteranspruch 12 oder der Formel Ib gemäss Unter anspruch 13, worin A1' für eine Methylen- oder eine 2,2-Propylengruppe steht, n die ganze Zahl 2 bedeutet, jede der Gruppen R und R1 für ein Wasserstoffatom steht und Ar' einen Phenyl-, 4-Methoxy-phenyl- oder 4-Chlor-phenylrest darstellt, und ihre Niederalkylester, Alkalirnetall- oder Ammoniumsalze herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2, 7 und 10, dadurch gekennzeich net, dass man die 2-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5- naphthyloxy)-isobuttersäure und Salze davon herstellt. 16. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2, 7 und 10, dadurch gekennzeich net, dass man die 2-(2-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6- naphthyloxy)-isobuttersäure oder Salze davon herstellt.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.