CH498119A

CH498119A - Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro- und Tetrahydro-1-pyridyl-isochinolinen

Info

Publication number: CH498119A
Application number: CH833867A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Seeger; Wolfhard Dr Engel; Helmut Dr Teufel
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1966-06-16
Filing date: 1967-06-13
Publication date: 1970-10-31
Also published as: DK119461B; ES341698A1; ES341697A1; SE328883B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro- und Tetrahydro-l-pyridyl-isochinolinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro- und Tetrahydro-l-pyri- dyl-isochinolinen der Formel I im Gemisch
EMI1.1
worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Iso chinolinring verknüpft ist, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. Ausserdem betrifft die Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäss hergestellten Gemisches zur Herstellung von Dihydro- 1 -pyridyl- -isochinolinen.

In dieser Formel bedeuten:
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und X und Y Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung.

Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man ein 3,4-Dihydroisochinolin der Formel II
EMI1.2
mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III
EMI1.3
in der Z, welches sich in 3- oder 4-Stellung befindet, ein
Lithiumatom oder den Rest MgHal (Hal = ein Halogen atom) bedeutet, umsetzt. Für die Umsetzung besonders geeignet ist das 3- oder 4-Pyridyllithium.

Die Umsetzung wird zweckmässig in geeigneten in differenten Lösungsmitteln wie Äther, Kohlenwasser stoffen oder Gemischen davon, gegebenenfalls unter
Inertgas und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -800 und +5() C durchgeführt. Es ist dabei zweckmässig, mit einem Überschuss an metallorganischer Verbindung, der 0,1- 2 Mol beträgt, zu arbeiten. Das Reaktionsgemisch wird nach für metallorganische Verbindungen üblichen Methoden aufgearbeitet.

Bei obiger Umsetzung entsteht ein Gemisch aus den entsprechenden Dihydro- und Tetrahydro- 1 -pyridyl-iso- chinolinen der Formel I. Dieses Gemisch kann z.B. durch fraktionierte Destillation, mittels chromatographischer Methoden oder durch fraktionierte Kristallisation der freien Basen oder der entsprechenden Salze aufgetrennt werden. Für die Salzbildung eignen sich hierbei anorganische Säuren wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren oder organische Säuren wie z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure.

Unterwirft man das Reaktionsgemisch während oder nach der Aufarbeitung einer Hydrierung, so erhält man einheitliche Tetrahydro- 1 -pyridyl-isochinoline der Formel I, andererseits kann aber auch das erhaltene Reaktionsgemisch durch Dehydrierung in einheitliche Dihydro-l-pyridyl-isochinoline der Formel I überführt werden. Dadurch lässt sich die Ausbeute an gewünschtem Endprodukt erhöhen und dessen Reinigung vereinfachen.

Die Reduktion des Gemisches zu den Tetrahydroverbindungen lässt sich beispielsweise mit katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff oder mittels komplexer Metallhydride durchführen.

Die Hydrierung mittels Wasserstoffes wird in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators durchgeführt.

Als Katalysatoren kommen beispielsweise in Betracht: Platinoxid, Palladium auf Kohle, Raney-Nickel, Kupferchromoxid. Man arbeitet dabei je nach Massgabe des eingesetzten Katalysators bei Raumtemperatur und bei leicht erhöhtem Druck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck. So hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei der Verwendung von Kupferchromoxid oder von Raney-Nickel bei Temperaturen von 100 bis 1300C und Drücken von etwa 100 Atmosphären zu arbeiten.

Als komplexe Hydride kommen beispielsweise Li thiumaluminiumhydnd, Lithiumborhydrid, bevorzugt aber Natriumborhydrid in Betracht, wobei man in einem jeweils geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol und dergleichen arbeitet.

Für Reduktionen mit naszierendem Wasserstoff eignen sich besonders Zinn, Zink oder Zinkamalgam in Gegenwart von verdünnten oder konzentrierten Säuren.

Als Dehydrierungsmittel für die Umwandlung des Gemisches zu den Dihydroverbindungen kommen Oxydationsmittel wie beispielsweise Jod, Quecksilber-(II)-acetat, gegebenenfalls zusammen mit einem Salz der Äthylen- diamintetraessigsäure, N-Bromsuccinimid, Alkalibichromate, Chrom-VI-oxid, Braunstein, Nitrobenzol, Kaliumferricyanid und Salpetersäure in Betracht, es können aber auch Dehydrierungskatalysatoren wie Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle oder Raney-Nickel verwendet werden.

Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis etwa 2500C durchgeführt werden, wobei sich die Wahl der Reaktionstemperatur nach dem verwendeten Dehydrierungsmittel richtet. So genügt bei der Verwendung von N-Bromsuccinimid bereits Raumtemperatur, um gute Ausbeuten zu erhalten, bei Verwendung von Jod, Quecksilberacetat oder Alkalibichromaten wird die Umsetzung zweckmässig am siedenden Wasserbad durchgeführt, während die Dehydrierung mit Hilfe von Nitrobenzol vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 150-2000C durchgeführt wird. Ebenso erfolgt die Dehydrierung mittels Dehydrierungskatalysatoren vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 150 und 200-e.

Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, dessen Wahl sich ebenfalls nach der benötigten Reaktionstemperatur richtet. Sind Temperaturen über 1500C erforderlich, kann beispielsweise Naphthalin als Lösungsmittel dienen, bei niederen Temperaturen können beispielsweise Äthanol, Eisessig, Benzol und dergleichen verwendet werden. Mit Braunstein wird zweckmässig in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel in Benzol, Toluol oder Xylol durch Kochen bei Rückflusstemperatur unter Ausschleusung des Wassers dehydriert.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3,4-Dihydro-isochinoline der allgemeinen Formel II werden durch Cyclisierung von N-Formyl-j3-phenyl-äthylaminen der Formel IV
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mit Hilfe von Kondensationsmitteln, so z.B. mit Hilfe der Polyphosphorsäure, erhalten. Verbindungen der Formel IV lassen sich gemäss J. Ritter et al. J. Am. Chem.

Soc. 70, 4048 (1948) herstellen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dienen, sie besitzen jedoch selbst auch wertvolle pharmakologische Wirkungen: sie wirken zum Teil spasmolytisch und analgetisch, ausserdem besitzen sie gute antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 3,3-Dimethyl-l -(4-pyridyl)-3,4-dihydroisochinolin
Zu einer Lösung von n-Butyllithium (hergestellt aus 1,4 g Lithium und 9,3 g n-Butylchlorid in 100 ml absolutem Äther) werden bei etwa - 400C etwa 15,8 rohes 4-Brompyridin (etwa 90%ig), in 150 ml trockenem Äther gelöst, eingetropft. Man rührt noch 20 Minuten bei - 400C nach, kühlt dann auf - 750C und tropft langsam eine Lösung von 7,95 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydroisochinolin in 100 ml absolutem Äther zu. Nach zweitägigem Stehen im langsam auftauenden Kältebad erwärmt man noch 81/2 Stunden unter Rückfluss und zersetzt nach Abkühlen im Eisbad mit 200 ml Eiswasser.

Man trennt die Ätherphase ab, trocknet und engt ein.

Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei aus den Fraktionen Kpo,ol o,oo 108 - 1500C, durch Umkristallisieren aus Ligroin und Essigester 1,3 g des oben genannten Dihydroisochinolins vom F = 1670C isoliert werden.

Beispiel 2
3,3-Dimethyl-1-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetraky,droisochinolin
Zu einer Lösung von n-Butyllithium in 90 ml absolutem Äther (hergestellt aus 1,4 g Lithium und 9,3 g n Butylchlorid) werden bei - 450C unter Rühren 15,8 g 3-Brompyridin, gelöst in 50 ml absolutem Äther, eingetropft. Anschliessend rührt man eine Stunde bei - 400C und gibt dann langsam eine Lösung von 7,95 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydroisochinolin [Kp12 1 020C, erhalten durch Cyclisation von N-Formyl- 1 -phenyl-2-methyl-2- -propylamin (Kpo,3 1 150C, F = 630C) mittels Polyphosphorsäure] in 70 ml absolutem Äther zu.

Nach Stehen über Nacht im Kühlbad wird erwärmt, 21/2 Stunden un ter Rückfluss gekocht, in Eis gekühlt und das Gemisch mit 200 ml Eiswasser zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, zusammen mit dem Ätherextrakt der wässrigen Schicht getrocknet und eingeengt. Man fraktioniert den Rückstand, löst die Fraktion vom Kpo lo: l34-1600C in 70 ml Methanol und setzt mit einer Lösung von 1,9 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser um. Nach dem Ansäuern wird im Vakuum zur Trockne gebracht, aus dem Rückstand wird die Base mit Natronlauge freigesetzt und ausgeäthert. Durch Destillation des organischen Extraktes wird die Fraktion vom Kr0,025: 113-1150C isoliert; man erhält nach Umkristallisieren aus Ligroin 1,6 g des oben genannten Tetrahydroisochinolins vom Schmelzpunkt 96-980C.

Beispiel 3 3,3-Dirnethyl-1 -(3-yrid vl)-3 ,4 -d ihyd roisochino11;l
Eine Lösung von n-Butyllithium (aus 1,05 g Lithium, 7,0 g n-Butylchlorid und 100 ml absolutem Äther hergestellt) wird unter Stickstoff bei - 400C mit 12 g 3-Brompyridin in 50 ml absolutem Äther umgesetzt. Nach zwei Stunden tropft man bei - 400C eine Lösung von 7,95 g 3,3 -Dimethyt-3,4-dihydroisochinolin in 100 ml absolutem Äther zu, lässt über Nacht auftauen und kocht abschliessend 5 Stunden unter Rückfluss. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei dem vorhergehenden Beispiel. Man erhält durch fraktionierte Destillation 4,1 g Reaktionsprodukt (Kpn 07: 110 - 1420C), das mit 4 g Raney-Nickel in 20 g Naphthalin 10 Stunden auf 190-2000C erhitzt wird.

Nach dem Erkalten löst man in Chloroform, filtriert vom Katalysator ab, nimmt den Rückstand nach dem Eindampfen der Lösung in Äther auf und extrahiert mehrfach mit verdünnter Salzsäure. Die sauren Extrakte werden mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das aus der organischen Phase erhaltene Produkt wird im Feinvakuum destilliert (apo05: 115-1180C). Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin erhält man 1,8 g des oben formulierten Dihydroisochinolins vom Schmelzpunkt 940C. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 2200C (Zersetzung).

Beispiel 4
3,3-Dimethyl-1-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochimlin
Bei etwa 300C werden 9 g Magnesiumspäne mit 42,3 g Äthylenbromid und 23,7 g 3-Brom-pyridin in 300 ml absolutem Äther umgesetzt. Nach weiterem zweistündigem Kochen tropft man zum Reaktionsgemisch bei etwa 200 C eine Lösung von 8 g 3,3-Dimethyl-3,4-di- hydro-isochinolin (Kpla 1020C) in 100 ml absolutem Äther und kocht anschliessend zwei Stunden unter Rückfluss. Man lässt abkühlen, zersetzt anschliessend bei 0 C mit 250 ml Sn-Salzsäure und extrahiert die abgetrennte organische Phase mit 2n-Salzsäure. Die wässrigen Lö sungen werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und ausgeäthert.

Man destilliert den organischen Trockenextrakt im Feinvakuum, nimmt die Fraktionen vom Siedepunkt
96-1300C (0,07 Torr) in 75 ml Äthanol auf und setzt sie mit einer Lösung von 2,0 g Natriumborhydrid in
150 ml Äthanol um. Nach dem Ansäuern wird eingeengt und der Trockenrückstand mit Natronlauge versetzt; die freie Base wird ausgeäthert und nach dem Eindampfen der Ätherlösung im Feinvakuum destilliert (Kp0'07 123-1260C). Man kristallisiert aus Ligroin um und erhält 1,3 g des oben formulierten Tetrahydroisochinolins vom Schmelzpunkt 980C.

Beispiel 5
3,3-Dimethyl -1 -(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
Eine Lösung von n-Butyl-lithium (aus 1,05 g Lithium und 7,0 g n-Butylchlorid in 50 ml absolutem Äther hergestellt) wird bei - 400C unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt und langsam mit 12 g frisch destilliertem 3-Brom -pyridin in 50 ml absolutem Äther versetzt. Man rührt 2 Stunden bei -450C und tropft dann innerhalb einer Stunde bei gleicher Temperatur eine Lösung von 7,95 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin in 100 ml absolutem Äther zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei - 400C gerührt, über Nacht auf - 70 bis - 800C gekühlt und weitere 3 Stunden bei ca. - 150C gehalten.

Man zerlegt vorsichtig mit 200 ml Eiswasser, trennt die Schichten und extrahiert den wässrigen Anteil mehrfach mit Äther. Die Ätherphasen werden getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Die Fraktionen Kp0'0 110 - l400C (4,1 g) werden in 80 ml 2n-Schwefelsäure gelöst und unter Rühren bei 15-20 C portionsweise mit 10 g Zinkstaub umgesetzt. Man rührt weitere 7 Std. bei Raumtemperatur, filtriert vom Zinkschlamm ab, macht ammoniakalisch und schüttelt mehrfach mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in wenig Benzol gelöst und über eine Säule mit 100 g Kieselgel (Merck) chromatographiert; die mit Essigester und Aceton eluierten Fraktionen werden aus Petroläther umkristallisiert.

Dabei werden 1,35 g des oben formulierten Tetrahydro-isochinolins vom Schmelzpunkt 97 - 980C erhalten.

Beispiel 6
3- thyl-3-methyl-1-(3-pyrdyl)-3,4-dihydro-isochinolin
Aus 1,4 g Lithium, 9,3 g n-Butylchlorid und 15,8 g 3-Brompyridin in 150 ml absolutem Äther wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode eine Lösung von 3-Pyridyl-lithium hergestellt. Dazu tropft man bei -400C eine Lösung von 8,65 g 3-Äthyl-3-methyl-3,4 -dihydro-isochinolin (dargestellt durch Kondensation von N-Methylen- 1 -phenyl-2-methyl-butylamin-(2) mit Polyphosphorsäure zu 3-Äthyl-3-methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro- -isochinolin [Kp! 127 - 1290C], das mittels Chrom-(VI) -oxid in Essigsäure dehydriert wird) in 80 ml absolutem Äther langsam ein, lässt über Nacht im Kühlbad stehen und erwärmt 2 Stunden zum Rückfluss. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei ca. OOC mit Eiswasser zersetzt.

Die organische Phase wird zusammen mit den Ätherextrakten des wässrigen Anteils getrocknet und eingeengt. Man destilliert das erhaltene Produkt, nimmt die Fraktion Kr0,03 116-1400C in 40 ml Eisessig auf, tropft dazu bei Raumtemperatur eine Lösung von 5 g Chrom -(VI)-oxid in 10 ml Wasser und 90 ml Eisessig und lässt über Nacht stehen. Nach zweistündigem Erwärmen auf 70 - 800C wird auf Eis gegossen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und ausgeäthert.

Man trocknet die Ätherlösung, engt ein, destilliert das verbleibende öl im Feinvakuum und erhält 2,1 g des oben genannten 3,4-Dihydro-isochinolins als schwach gelbliches öl vom Siedepunkt 127 - 1290C (0,03 Torr).

Beispiel 7 3,3 -Dinzetkvl-1-(4-pyndyl)-3,4-dlliydroisochinolin
Man tropft zu einer Lösung von n-Butyllithium in
180 ml absolutem Äther (hergestellt aus 2,8 g Lithium und 18,6 g n-Butylchlorid) bei ca. -400C 31,6 g in 250 ml trockenem Äther gelöstes 4-Brompyridin. Dann rührt man noch 20 Minuten bei - 400C nach, kühlt auf - 750C und tropft langsam eine Lösung von 15,9 g 3,3 -Dimethyl-3,4-dihydroisochinolin in 150 ml absolutem Äther zu. Nach zweitägigem Stehen im langsam auftauenden Kältebad erwärmt man noch 5 Stunden unter Rückfluss und zersetzt nach Abkühlen im Eisbad mit Eiswasser. Man trennt die Ätherphase ab, trocknet und engt ein. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert.

Die im Bereich von 112 bis 1380C 0,025 Torr) siedenden Anteile nimmt man in 100 ml Eisessig auf und tropft dazu bei Labortemperatur eine Lösung von 8 g Chromsäureanhydrid in 200 ml Eisessig und 40 ml Wasser. Nach mehrstündigem Rühren bleibt das Gemisch insgesamt 20 Stunden stehen und wird anschliessend eine Stunde auf 800C erwärmt. Man giesst auf Eis, stellt mit Ammoniak stark alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Rückstand des organischen Extrakts wird aus Ligroin umkristallisiert; man erhält 4,9 g des oben formulierten Dihydro-isochinolins vom Schmelzpunkt 169-1700C.

Beispiel 8 3,3-Dimethyl-1 -(3-pyridyl)-3,4-dikvdrn-isochinolln
Eine Lösung von n-Butyllithium (aus 1,4 g Lithiumschnitzeln, 9,3 g n-Butylchlorid und 50 ml absolutem Äther hergestellt) wird bei - 450C unter Stickstoff mit 15,8 g 3-Brom-pyridin in 50 ml absolutem Äther umgesetzt. Nach 21; Stunden kühlt man auf - 750C und tropft unter Rühren eine Lösung von 8,0 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin in 100 ml absolutem Äther zu. Man lässt über Nacht auftauen, kocht dann acht Stunden am Rückfluss und arbeitet wie beim ersten Beispiel auf. Die Destillation im Feinvakuum ergibt 6,8 g Reaktionsprodukt (Kpo,l2 143 - 160OC), das in 150 ml Benzol aufgenommen wird.

Zu dieser Lösung gibt man 16,0 g frisch gefälltes und anschliessend bei 1250C im Wasserstrahlvakuum getrocknetes Mangan- IV- oxid und kocht sechs Stunden unter Rückfluss am Wasserabscheider. Man filtriert den anorganischen Anteil ab, wäscht mit Benzol nach und engt die Filtrate im Vakuum ein.

Durch fraktionierte Destillation erhält man aus dem verbleibenden öl 2,7 g der oben formulierten Verbindung (Kpwj ao 111 - 1 140C), die nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 93 - 940C schmilzt. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids liegt bei 2200C (Zersetzung).

Beispiel 9 3,3-Dirnethyl-1 -(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
Zu einer Lösung von n-Butyllithium (hergestellt aus 2,8 g Lithium, 18,6 g n-Butylchlorid und 150 ml absolutem Äther) tropft man bei - 400C unter Rühren 31,6 g 4-Brompyridin, gelöst in 250 ml trockenem Äther. Nach einer Stunde wird auf - 750C gekühlt; man gibt langsam 15,9 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin in 150 ml absolutem Äther zu, lässt über Nacht auftauen, erwärmt 5 Stunden unter Rückfluss und zersetzt dann mit Eiswasser bei etwa 0 - +5 C. Der wässrige Anteil wird mehrfach ausgeäthert, die vereinigten Ätherphasen werden getrocknet und eingeengt.

Man fraktioniert den verbleibenden Rückstand im Feinvakuum, nimmt die im Bereich von 1100 bis 1450C (0,02 Torr) destillierenden Anteile in 100 ml Methanol auf und hydriert nach Zusatz von 5 g Raney-Nickel im Schüttelautoklaven bei 700C und 100 Atmosphären. Nach erneuter Destillation im Vakuum (Kpo nl 125.1270C) kristallisiert man aus Petroläther um und erhält 4,2 g 3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 96970C. Das Hydrogenmaleinat der Verbindung schmilzt bei 1820C (Zersetzung).

Beispiel 10
3-Äthyl-3-metkvl-1-(3-pytidyll-1 ,2,3,4-tetrahydro- -isochinolin
Eine Lösung von 3-Pyridyllithium, nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode dargestellt aus 1,4 g Lithium, 9,3 g n-Butylchlorid und 15,8 g 3-Brompyridin in 150 ml absolutem Äther, wird bei - 400C tropfenweise mit 8,7 g 3 -Äthyl-3 -methyl-3,4-dihydro-isochinolin (Kpl3 119 - l200C) in 80 ml absolutem Äther versetzt. Man lässt über Nacht im auftauenden Kühlbad stehen und erwärmt dann zwei Stunden zum Rückfluss. Das Gemisch zerlegt man bei etwa OOC mit Eiswasser. Der wässrige Anteil wird mehrfach ausgeäthert; die vereinigten Ätherphasen werden getrocknet und eingeengt.

Die bei der Destillation des organischen Rückstands erhaltene Fraktion vom Siedepunkt ab 1240C (0,045 Torr) wird in 150 ml wasserfreiem Äthanol aufgenommen. Zu dieser Lösung gibt man bei etwa OOC in kleinen Portionen 6,0 g Lithiumborhydrid. Nach 4stündigem Rühren zwischen OOC und + 50C lässt man über Nacht bei Labortemperatur stehen, gibt 60 ml ln-Salzsäure zu und kocht 30 Minuten unter Rückfluss. Man engt auf etwa 1/4 ein, stellt alkalisch und schüttelt mehrfach mit Methylenchlorid aus. Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft; die zurückbleibende Flüssigkeit wird im Feinvakuum destilliert. Man erhält 2,6 g der oben formulierten Verbindung als farbloses öl vom Siedepunkt 150-1530C (0,07 Torr).

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro- und Tetrahydro- 1 -pyridyl-isochinolinen der Formel I
EMI4.1
worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Isochinolinring verknüpft ist und in der die Reste R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und X und Y Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten, im

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. und 18,6 g n-Butylchlorid) bei ca. -400C 31,6 g in 250 ml trockenem Äther gelöstes 4-Brompyridin. Dann rührt man noch 20 Minuten bei - 400C nach, kühlt auf - 750C und tropft langsam eine Lösung von 15,9 g 3,3 -Dimethyl-3,4-dihydroisochinolin in 150 ml absolutem Äther zu. Nach zweitägigem Stehen im langsam auftauenden Kältebad erwärmt man noch 5 Stunden unter Rückfluss und zersetzt nach Abkühlen im Eisbad mit Eiswasser. Man trennt die Ätherphase ab, trocknet und engt ein. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Die im Bereich von 112 bis 1380C 0,025 Torr) siedenden Anteile nimmt man in 100 ml Eisessig auf und tropft dazu bei Labortemperatur eine Lösung von 8 g Chromsäureanhydrid in 200 ml Eisessig und 40 ml Wasser.

Nach mehrstündigem Rühren bleibt das Gemisch insgesamt 20 Stunden stehen und wird anschliessend eine Stunde auf 800C erwärmt. Man giesst auf Eis, stellt mit Ammoniak stark alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Rückstand des organischen Extrakts wird aus Ligroin umkristallisiert; man erhält 4,9 g des oben formulierten Dihydro-isochinolins vom Schmelzpunkt 169-1700C.

Beispiel 8 3,3-Dimethyl-1 -(3-pyridyl)-3,4-dikvdrn-isochinolln Eine Lösung von n-Butyllithium (aus 1,4 g Lithiumschnitzeln, 9,3 g n-Butylchlorid und 50 ml absolutem Äther hergestellt) wird bei - 450C unter Stickstoff mit 15,8 g 3-Brom-pyridin in 50 ml absolutem Äther umgesetzt. Nach 21; Stunden kühlt man auf - 750C und tropft unter Rühren eine Lösung von 8,0 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin in 100 ml absolutem Äther zu. Man lässt über Nacht auftauen, kocht dann acht Stunden am Rückfluss und arbeitet wie beim ersten Beispiel auf. Die Destillation im Feinvakuum ergibt 6,8 g Reaktionsprodukt (Kpo,l2 143 - 160OC), das in 150 ml Benzol aufgenommen wird.

Zu dieser Lösung gibt man 16,0 g frisch gefälltes und anschliessend bei 1250C im Wasserstrahlvakuum getrocknetes Mangan- IV- oxid und kocht sechs Stunden unter Rückfluss am Wasserabscheider. Man filtriert den anorganischen Anteil ab, wäscht mit Benzol nach und engt die Filtrate im Vakuum ein.

Durch fraktionierte Destillation erhält man aus dem verbleibenden öl 2,7 g der oben formulierten Verbindung (Kpwj ao 111 - 1 140C), die nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 93 - 940C schmilzt. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids liegt bei 2200C (Zersetzung).

Beispiel 9 3,3-Dirnethyl-1 -(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Zu einer Lösung von n-Butyllithium (hergestellt aus 2,8 g Lithium, 18,6 g n-Butylchlorid und 150 ml absolutem Äther) tropft man bei - 400C unter Rühren 31,6 g 4-Brompyridin, gelöst in 250 ml trockenem Äther. Nach einer Stunde wird auf - 750C gekühlt; man gibt langsam 15,9 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin in 150 ml absolutem Äther zu, lässt über Nacht auftauen, erwärmt 5 Stunden unter Rückfluss und zersetzt dann mit Eiswasser bei etwa 0 - +5 C. Der wässrige Anteil wird mehrfach ausgeäthert, die vereinigten Ätherphasen werden getrocknet und eingeengt.

Man fraktioniert den verbleibenden Rückstand im Feinvakuum, nimmt die im Bereich von 1100 bis 1450C (0,02 Torr) destillierenden Anteile in 100 ml Methanol auf und hydriert nach Zusatz von 5 g Raney-Nickel im Schüttelautoklaven bei 700C und 100 Atmosphären. Nach erneuter Destillation im Vakuum (Kpo nl 125.1270C) kristallisiert man aus Petroläther um und erhält 4,2 g 3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 96970C. Das Hydrogenmaleinat der Verbindung schmilzt bei 1820C (Zersetzung).

Beispiel 10 3-Äthyl-3-metkvl-1-(3-pytidyll-1 ,2,3,4-tetrahydro- -isochinolin Eine Lösung von 3-Pyridyllithium, nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode dargestellt aus 1,4 g Lithium, 9,3 g n-Butylchlorid und 15,8 g 3-Brompyridin in 150 ml absolutem Äther, wird bei - 400C tropfenweise mit 8,7 g 3 -Äthyl-3 -methyl-3,4-dihydro-isochinolin (Kpl3 119 - l200C) in 80 ml absolutem Äther versetzt. Man lässt über Nacht im auftauenden Kühlbad stehen und erwärmt dann zwei Stunden zum Rückfluss. Das Gemisch zerlegt man bei etwa OOC mit Eiswasser. Der wässrige Anteil wird mehrfach ausgeäthert; die vereinigten Ätherphasen werden getrocknet und eingeengt.

Die bei der Destillation des organischen Rückstands erhaltene Fraktion vom Siedepunkt ab 1240C (0,045 Torr) wird in 150 ml wasserfreiem Äthanol aufgenommen. Zu dieser Lösung gibt man bei etwa OOC in kleinen Portionen 6,0 g Lithiumborhydrid. Nach 4stündigem Rühren zwischen OOC und + 50C lässt man über Nacht bei Labortemperatur stehen, gibt 60 ml ln-Salzsäure zu und kocht 30 Minuten unter Rückfluss. Man engt auf etwa 1/4 ein, stellt alkalisch und schüttelt mehrfach mit Methylenchlorid aus. Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft; die zurückbleibende Flüssigkeit wird im Feinvakuum destilliert. Man erhält 2,6 g der oben formulierten Verbindung als farbloses öl vom Siedepunkt 150-1530C (0,07 Torr).

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro- und Tetrahydro- 1 -pyridyl-isochinolinen der Formel I EMI4.1 worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Isochinolinring verknüpft ist und in der die Reste R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und X und Y Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten, im

Gemisch, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3,4-Dihydroisochinolin der Formel II EMI5.1 mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III EMI5.2 in der 5 welches sich in 3- oder 4-Stellung befindet, das Lithiumatom oder den Rest MgHal (Hal = Halogen) bedeutet, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem indifferenten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen - 800C und +50 C, vorzugsweise unter Inertgas, durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das aus Dihydro- und Tetrahydro-1 -pyridylisochinolinen der Formel I bestehende Reaktionsprodukt mittels physikalischer Methoden auftrennt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das aus Dihydro- und Tetrahydro-1-pyridylisochinolinen der Formel I bestehende Reaktionsprodukt bis zur vollständigen Überführung in die Tetrahydroverbindung hydriert.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung mittels katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff oder mittels komplexer Metallhydride durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung des nach Patentanspruch I erhaltenen Gemisches zur Herstellung von Dihydropyridylisochinolinen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gemisch bis zur vollständigen Überführung in die Dihydroverbindung dehydriert.

UNTERANSPRUCH 6. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung mittels chemischer Dehydrierungsmittel oder mittels dehydrierend wirkender Metallkatalysatoren durchführt.