Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-dihydroisochinolinen
Im Schweizer Patent Nr. 471 787 sind Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-dihydroisochinolinen der Formel
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beschrieben.
In der obigen Formel ist der Pyridinrest in 3- oder
4-Stellung mit dem Isochinolinring verknüpft,
R1 bedeutet einen niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe oder ein Halogenatom substituierten Benzyl rest,
R2 einen niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen oder zusammen mit R1 und dem benachbar ten Kohlenstoffatomen einen Cycloalkanring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest und R und R5, die gleich oder verschieden sein können, Was serstoffatome oder niedere Alkylreste.
Es wurde nun gefunden, dass man die Verbindungen der Formel I in guter Ausbeute durch Dehydrierung von Tetrahydroisochinolinen der Formel
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erhalten kann.
Als Dehydrierungsmittel kommen Oxydationsmittel wie beispielsweise Jod, Quecksilber-(II)-acetat, gegebe nenfalls zusammen mit einem Salz der Äthylendiamin tetraessigsäure, N-Bromsuccinimid, Alkalibichromate,
Chrom-VI-oxyd, Braunstein, Nitrobenzol, Kaliumferri cyanid und Salpetersäure in Betracht, es können aber auch Dehydrierungskatalysatoren wie Palladium auf
Kohle, Platin auf Kohle oder Raney-Nickel verwendet werden.
Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von
Raumtemperatur bis etwa 2500C durchgeführt werden, wobei sich die Wahl der Reaktionstemperatur nach dem verwendeten Dehydrierungsmittel richtet. So genügt bei der Verwendung von N-Bromsuccinimid bereits Raum temperatur um gute Ausbeuten zu erhalten, bei Verwendung von Jod, Quecksilberacetat oder Alkalibichromaten wird die Umsetzung zweckmässig am siedenden Wasserbad durchgeführt, während die Dehydrierung mit Hilfe von Niitrobenzol vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 150- 2000C durchgeführt wird. Ebenso erfolgt die Dehydrierung mittels Dehydrierungskatalysatoren vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 150 und 200 C.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, dessen Wahl sich eben falls nach der benötigten Reaktionstemperatur richtet.
Sind Temperaturen über 150 C erforderlich, kann beispielsweise Naphthalin als Lösungsmittel dienen, bei niedereren Temperaturen können beispielsweise Äthanol, Eisessig, Benzol und dergleichen verwendet werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Tetrahydroisochinoline der Formel II können beispielsweise nach dem im französischen Patent Nr. 1 529 059 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von -Phenyläthylaminen mit Pyridin-3-aldehyd oder Pyridin-4-aldehyd, welche gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest substituiert sein können, unter Wasserabspaltung erhalten werden.
Die Verbindungen lassen sich nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren überführen. Als Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure geeignet.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel I 3,4-Oihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochirzolin
3 g 3,3-Dimethyl-l -(4-pyridyl)-l ,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin werden in 10 ml Eisessig gelöst und zu 3,5 g Natriumbichromat in 35 ml 50%iger Essigsäure gegeben.
Man erwärmt den Ansatz 1% Stunden im siedenden Wasserbad, verdünnt ihn dann mit Wasser und versetzt mit 20 ciger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion. Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt und aus Essigester unter Zusatz von wenig Tierkohle umkristallisiert.
Es werden 2,7 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 171 - 172 C erhalten.
Beispiel 2 3,4-Dihydro-1 -(4-pyridyl)-3,3,4-trimethyl-isochinolin
Arbeitet man wie in oben stehendem Beispiel beschrieben unter Verwendung von 3,2 g 1-(4-Pyridyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-3,3,4-trimethyl-isochinolin, so erhält man 2,8 g Kristalle vom Schmelzpunkt 650C, nach dem Umkristallisieren aus Petroläther.
Beispiel 3 3,4-Dihydro-3,3-dimezhyl-1-(4-pyridyl)-sochinolin
Zu 5,96 g 3,3-Dimethyl- 1 -(4-pyridyl)- l,2,3,4-tetrahy- droisochinolin in 25 ml siedendem, absolutem Äthanol wird unter Rühren innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 6,4 g Jod in 60 ml absolutem Äthanol zugetropft.
Nach beendeter Zugabe erwärmt man noch 3 Stunden unter Rückfluss, engt dann im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Die salzsaure Lösung wird nach dem Ausschütteln mit Äther, den man verwirft, mit 1obiger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Das abgeschiedene Produkt nimmt man in Chloroform auf, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Dabei werden 5,2 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 172- l730C erhalten.
Beispiel 4 3 Ä-Dlliydw- 1 -(4-pyridyl) -isochinolin-3-spiro-cycloh exan
Setzt man anstelle von 3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl)-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin 7 g 1-(4-Pyridyl)-1,2,3,4-tetra hydroisochinolin-3-spiro-cyclohexan (F = 1030C) ein und arbeitet wie im vorangegangenen Beispiel, so werden 5,6 g Kristalle vom Schmelzpunkt 111 C erhalten (nach dem Umkristallisieren aus Petroläther).
Beispiel 5 3, 4-Dihydro-3,3-dimethyl- 1-(4-pyndyl)-isochinolln
3 g 3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin werden mit 28 g Quecksilber-(II)-acetat in 100 ml Eisessig und 300 ml Wasser 21% Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt und anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dieser Zeit erwärmt man auf etwa 300C, filtriert heiss und schüttelt das gekühlte Filtrat dreimal mit Chloroform aus.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert man den verbleibenden Rückstand aus Essigester um, wobei 1,8 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170 - 1720C erhalten werden.
Beispiel 6 3,4-Dihydro-3 ,3-dimethyl-l -(4-pyrilyl)4sochinoll's
4,65 g 3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin und 1,3 g Palladium (10%ig auf Kohle) werden in einem Kolben im ölbad von 1800C eine Stunde lang erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit Chloroform, filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat ein. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Dabei erhält man 2,5 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170 - 171 CC.
Beispiel 7 3,4-Dihydro-1 -(4-pyriolyll-3,3,7-trimethyl4sodünolin
Erhitzt man 2,52 g 1-(4-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro -3,3,7-trimethyl-isochinolin und 0,75 g Palladium (10%ig auf Kohle) in einem Kolben 45 Minuten im Ölbad von 1800C und arbeitet dann wie im oben stehenden Beispiel auf, so erhält man 2 g Kristalle vom Schmelzpunkt 1 100C (nach dem Umkristallisieren aus Petroläther).
Beispiel 8 3,4-Dihydro-3,3-dirnethyl-1 -(4-pyfldyl)-isochinolin
3 g 3,3-Dimethyl-l -(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin und 3 g Raney-Nickel werden in 15 g Naphthalin 12 Stunden auf 2000C erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man in Chloroform auf, filtriert das Raney-Nikkel ab und engt das Filtrat bis zur Trockne ein. Der in Äther gelöste Rückstand wird mehrmals mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die erhaltene saure wässrige Lösung versetzt man mit verdünntem Alkali bis zur alkalischen Reaktion, nimmt das abgeschiedene Produkt in Chloroform auf, destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Man erhält 1,5 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1701720C.
Beispiel 9 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1 -(4-pyridyl)-isodiinolln
2,65 g 3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin werden in 50 ml 2%iger Essigsäure gelöst und zu einer Lösung von 7,11 g Quecksilber-(Il)-acetat sowie 8,31 g Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz in Io/,iger Essigsäure gegeben und 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Hierbei scheidet sich Quecksilber ab.
Man dekantiert die Lösung ab und macht sie ammoniakalisch. Nun extrahiert man mit Chloroform, trocknet die Chloroformlösung und destilliert das Lösungs mittel ab. Man erhält 2,5 g des oben genannten Dihydroisochinolins, welches aus Essigester umkristallisiert.
bei 1720C schmilzt.
Beispiel 10
3-Benzyl-3,4-dihydro-3-methyl-1 -(4-pyridyi)-isochinolln
Aus 6,15 g 3-Benzyl-3-methyl- 1 -(4-pyridyl)- 1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin in 100 ml 2%iger Essigsäure und
14 g Quecksilber-(II)-acetat, sowie 16 g Äthylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz in 200 ml 1 %iger Essigsäure, erhält man 5,7 g der erwarteten Verbindung, wenn man wie im oben stehenden Beispiel arbeitet. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 2380C.
Beispiel 11 3,4-Dihydro-3,3-dimetkvl- 1 -(4-pyridyl)-isochinolin
5,95 g 3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin löst man in 75 ml Chloroform, welches zuvor mit 100/,iger Natronlauge ausgeschüttelt wurde, und gibt 5 g N-Brom-succinimid zu. Die hellgelbe Lösung lässt man bei Raumtemperatur über Nacht stehen und versetzt dann mit absolutem Äther, wobei sich das Dihydrobromid des Dihydroisochinolins abscheidet. Dieses versetzt man mit Wasser und macht ammoniakalisch. Der entstandene Niederschlag (3,5 g) wird abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert.
Er schmilzt bei 1720C
Beispiel 12
3,4-Dlllydro-3-äthyl-3-nsetkvl-1 -(4-py,idyl)-isochinolin
2 g 3-Äthyl-3 -methyl- 1 -(4-pyridyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin und 2 g Platin (5goig auf Kohle) werden in einem Kolben im Ölbad von 2000C 1 Stunde lang erhitzt.
Anschliessend verdünnt man den gekühlten Ansatz mit Chloroform, filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat ein. Der verbleibende Rückstand wird aus Petrol äther umkristallisiert und schmilzt dann bei 93-940C.
Die Ausbeute beträgt 1 g.
Beispiel 13 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyrid vl)-isochinolin
3 g 3,3-Dimethyl- 1 -(4-pyridyl) - ,2,3,4-tetrahydroiso chinolin werden mit 50 ml Nitrobenzol versetzt und 6 Stunden auf 1 800C im Ölbad erhitzt. Man giesst den Ansatz nach dieser Zeit in verdünnte Salzsäure und schüttelt mit Äther aus. Die Ätherausschüttelungen werden verworfen. Die saure, wässrige Lösung versetzt man bis zur alkalischen Reaktion mit verdünnter Natronlauge, nimmt das abgeschiedene öl in Chloroform auf, filtriert die Lösung über Tierkohle und engt das Filtrat bis zur Trockne ein.
Der verbleibende Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 2 g Kristalle vom Schmelzpunkt 1720C erhalten werden.
Beispiel 14 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1 -(3-pyndyl)-isochhiolln
3 g 3,3-Dimethyl-1-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin werden wie obenstehend beschrieben, mit Nitrobenzol erhitzt. Man erhält dabei 2 g des Dihydroisochinolins vom F = 95ob.
Beispiel 15 3,4-Dihydro-3,3-dinwthyl-1 -(4-pyridyl)-isodiüolln
Zu einer klaren Lösung von 3,2 g 3,3-Dimethyl-1-(4 -pyridyl) - 1,2,3,4- tetrahydro - isochinolin-dihydrogenmaleinat (entsprechend 1,62 g der freien Base) in 25 ml Eisessig tropft man bei Labortemperatur eine Lösung von 2 g Chrom-VI-oxid in 60 ml Eisessig und 10 ml Wasser.
Das Gemisch bleibt 20 Stunden stehen und wird anschliessend eine Stunde auf 80-85 C erwärmt. Man giesst auf Eis, stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und filtriert. Mit Methylenchlorid wird der Filterrückstand gewaschen und das Filtrat mehrfach ausgeschüttelt. Der organische Trockenextrakt ergibt nach dem Umkristallisieren aus Essigester 1,4 g der oben formulierten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 170-1710C.
Beispiel 16 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1 -(3-pyndyl)-isochinolln
Man gibt eine Lösung von 1 g Chrom-VI-oxid in 30 ml Eisessig und 5 ml Wasser bei Labortemperatur zu 3 g 3,3 -Dimethyl- 1 -(3 -pyridyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-isochino- lin, lässt 60 Stunden stehen und erwärmt dann 6 Stunden auf 900C. Nach Zusatz von Eiswasser wird das Gemisch unter Aussenkühlung mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die Lösung, engt ein und erhält nach Destillation des Rückstands 1,8 g der Verbindung vom Siedepunkt 11 30C (0,03 Torr), die aus Benzin umkristallisiert bei 94-950C schmilzt.
Beispiel 17 3,4-Dihydro-3,3-d imethyl -1-(3- pyridyl)-isochinolin
Eine Lösung von 2,4 g 3,3-Dimethyl-l -(3-pyridyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-isochinolin in 100 ml Benzol wird mit 7,0 g frisch gefälltem und anschliessend bei 1250C im Vakuum getrocknetem Mangan-IV-oxid sechs Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Man filtriert ab, wäscht den anorganischen Rückstand mit Benzol und engt die Filtrate ein. Durch Destillation im Feinvakuum (Kpoos 110-1120C) erhält man 1,8 g der oben formulierten Verbindung, die aus Ligroin umkristallisiert bei 94-950C schmilzt.
Beispiel 18 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin
3 g 3,3-Dimethyl-l -(4-pyridyl)-l ,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin in 30 ml Wasser und 15 ml Äthanol werden mit 3 g Kaliumferricyanid versetzt und 20 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dieser Zeit giesst man in Wasser und schüttelt mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Petroläther aufgenommen. Nach einigem Stehen scheiden sich Kristalle ab, welche abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert werden. Sie schmelzen bei 1690-1700C. Die Ausbeute beträgt 1,5 g.