Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-tetrahydroisochinolinen Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-tetrahydroisochinolinen der Formel I
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worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Tetrahydroisochinolinring verknüpft ist, sowie von de ren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
In dieser Formel bedeuten: RI einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls durch eine Methylgruppe sub stituierten Benzylrest, R2 einen Alkylrest mit 1-5 Koh lenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom, R4 und RS Wasser stoffatome oder niedere Alkylreste, und Re den Methylrest.
Diese Verbindungen werden erhalten, indem man ein Dihydroisochinolin .der Formel II
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mittels katalytischer Hydrierung unter Zusatz von Formaldehyd oder mittels Ameisensäure in Gegenwart von Paraformaldehyd reduziert.
Die Hydrierung mittels Wasserstoff in Gegenwart von Formaldehyd wird zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators durchgeführt.
Als Katalysatoren kommen beispielsweise in Be tracht: Platinoxyd, Palladium auf Kohle, Raney-Nickel, Kupfer-Chromoxid. Man arbeitet dabei je nach Mass- gabe des eingesetzten Katalysators bei Raumtempera tur und bei leicht erhöhtem Druck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck. So hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei der Verwendung von Kup ferchromoxid oder von Raney-Nickel bei Temperatu ren von 100-130 C und Drucken von etwa 100 Atmosphären zu arbeiten.
Die Darstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der Formel II erfolgt z. B. nach der in der Schweizer Patentschrift Nr. 471787 beschriebenen Methode.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträg lichen anorganischen oder organischen Säuren über führt werden. Als solche kommen beispielsweise
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Salzsäure,
<tb> Bromwasserstoffsäure,
<tb> Schwefelsäure,
<tb> Phosphorsäure,
<tb> Bernsteinsäure,
<tb> Weinsäure,
<tb> Zitronensäure,
<tb> Adipinsäure,
<tb> Maleinsäure
<tb> und
<tb> Fumarsäure
<tb> in <SEP> Frage.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwenden, sie besitzen jedoch selbst wertvolle phar makologische Eigenschaften, insbesondere eine gute antiphlogistische und antipyretische, ferner auch anal getische und spasmolytische Wirksamkeit.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. <I>Beispiel 1</I> I-(4-Pyridyl)-2,3,3-trimethyl- I,2,3,4-tetrahydroisochinolin 17,7 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-I-(4-pyridyl)-iso- chinolin in 100 ml Methanol werden mit 12 ml 40% igem Formaldehyd und 5 g Raney-Nickel versetzt und in einem Autoklaven bei 50 C und 50 Atmosphä ren Druck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Dann saugt man den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel, nimmt :den Rück stand in Äther auf, wäscht :die Lösung mehrmals mit Wasser und verjagt den Äther.
Das zurückbleibende<B>Öl</B> wird destilliert. Man erhält 11 g der oben genannten Verbindung vom Kpo,o7 nm 120-121' C, die aus Petrol äther umkristallisiert bei 78-79 C schmilzt.
<I>Beispiel 2</I> I-(4-Pyridyl)-2,3,3-trime@thyl- I,2,3,4-tetrahydroisochinolin 4 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl 1-(4 pyridyl)-isoclü nolin, 6 g 98 %ige Ameisensäure und 1,8 g Paraform- aldehyd erhitzt man 5-6 Stunden unter Rückfluss, trägt dann in Wasser ein, macht ammoniakalisch und schüttelt mit Äther aus. Die Ätherlösung schüttelt man dreimal mit 10 %iger Salzsäure aus und macht dann die saure wässrige Lösung ammoniakalisch.
Das abge- abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, vom Lösungsmittel befreit und destilliert. Man erhält 2 g der oben genannten Verbindung vom Kpo,o7 mm 120 C und dem Schmelzpunkt 78 C.
In der gleichen Weise wie in den vorhergehenden Beispielen wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt. <I>Beispiel 3</I> 3,3-Diäthyl-2-methyl-I-(4-pyridyl)- I,2,3,4-tetrahydroisocbinolin F. 89-91 C; Hydrogenmaleinat F. 132-133 C. <I>Beispiel 4</I> 3 Äthyl-2,3-dimethyl 1-(4-pyridyl)- I2,3,4-tetrahydroisochinolin F. 69-72 C; Dihydrochlorid F. 235 C (Z).
<I>Beispiel 5</I> I-(4-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2,3,3,7-tetramethyl-isochinolin F. 123-124 C; Dihydrochlorid F. 232-234 C (Z).
<I>Beispiel 6</I> I-(3-Pyridyl)-2,3,3-trim,ethyl- I,2,3,4-tetrahydroi.sochinolin F. 71' C; Dihydrochlodd F. 180 C (Z).
Process for the production of new pyridyl-tetrahydroisoquinolines The present invention relates to processes for the production of new pyridyl-tetrahydroisoquinolines of the formula I
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in which the pyridine radical is linked in the 3- or 4-position to the tetrahydroisoquinoline ring, as well as of de ren physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids.
In this formula: RI denotes an alkyl group with 1-5 carbon atoms or a benzyl group optionally substituted by a methyl group, R2 denotes an alkyl group with 1-5 carbon atoms, R3 denotes a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom, R4 and RS denote hydrogen atoms or lower alkyl radicals, and Re the methyl radical.
These compounds are obtained by adding a dihydroisoquinoline of the formula II
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reduced by means of catalytic hydrogenation with the addition of formaldehyde or by means of formic acid in the presence of paraformaldehyde.
The hydrogenation using hydrogen in the presence of formaldehyde is expediently carried out in the presence of a suitable metal catalyst.
Possible catalysts are, for example: platinum oxide, palladium on carbon, Raney nickel, copper-chromium oxide. Depending on the nature of the catalyst used, the process is carried out at room temperature and at slightly increased pressure or at increased temperature and pressure. It has been found to be advantageous when using Kup ferchromoxid or Raney nickel at temperatures of 100-130 C and pressures of about 100 atmospheres to work.
The compounds of the formula II used as starting materials are represented, for example, in FIG. B. according to the method described in Swiss Patent No. 471787.
The compounds obtained according to the invention can, if desired, be converted into their acid addition salts with physiologically compatible inorganic or organic acids by customary methods. As such come for example
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Hydrochloric acid,
<tb> hydrobromic acid,
<tb> sulfuric acid,
<tb> phosphoric acid,
<tb> succinic acid,
<tb> tartaric acid,
<tb> citric acid,
<tb> adipic acid,
<tb> maleic acid
<tb> and
<tb> fumaric acid
<tb> in <SEP> question.
The compounds of the formula I can be used as intermediates for the production of medicaments, but they themselves have valuable pharmaceutical properties, in particular good anti-inflammatory and antipyretic, and also analgesic and spasmolytic activity.
The following examples illustrate the invention. <I> Example 1 </I> I- (4-pyridyl) -2,3,3-trimethyl- I, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline 17.7 g 3,4-dihydro-3,3-dimethyl- I- (4-pyridyl) -isoquinoline in 100 ml of methanol are mixed with 12 ml of 40% formaldehyde and 5 g of Raney nickel and hydrogenated in an autoclave at 50 ° C. and 50 atmospheres pressure until the calculated amount of hydrogen is absorbed . Then the catalyst is suctioned off, the solvent is evaporated off, the residue is taken up in ether, the solution is washed several times with water and the ether is expelled.
The remaining <B> oil </B> is distilled. 11 g of the abovementioned compound from Kpo, 0.7 nm 120-121 ° C., which, recrystallized from petroleum ether, melts at 78-79 ° C. are obtained.
<I> Example 2 </I> I- (4-pyridyl) -2,3,3-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 4 g 3,4-dihydro-3,3-dimethyl 1 - (4 pyridyl) -isoclü nolin, 6 g of 98% formic acid and 1.8 g of paraformaldehyde are refluxed for 5-6 hours, then poured into water, made ammoniacal and extracted with ether. The ether solution is extracted three times with 10% hydrochloric acid and then the acidic aqueous solution is made ammoniacal.
The separated oil is taken up in ether, freed from the solvent and distilled. 2 g of the above-mentioned compound of Kpo, o7 mm 120 ° C. and melting point 78 ° C. are obtained.
The following compounds were also prepared in the same manner as in the preceding examples. <I> Example 3 </I> 3,3-Diethyl-2-methyl-1- (4-pyridyl) -1, 2,3,4-tetrahydroisocbinoline, m.p. 89-91 ° C; Hydrogen maleate F. 132-133 C. Example 4 3 Ethyl 2,3-dimethyl 1- (4-pyridyl) - I2,3,4-tetrahydroisoquinoline F. 69-72 C; Dihydrochloride m.p. 235 C (Z).
<I> Example 5 </I> I- (4-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3,3,7-tetramethyl-isoquinoline, melting point 123-124 C; Dihydrochloride m.p. 232-234 C (Z).
<I> Example 6 </I> I- (3-pyridyl) -2,3,3-trim, ethyl-I, 2,3,4-tetrahydroi.soquinoline F. 71 ° C; Dihydrochloride F. 180 C (Z).