Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro- 3H-oxazolo[4,3-a]isochinoline Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von Säureadditionssalzen neuer 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b- tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]isochinoline der Formel I, worin R, R1, R.
und R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, R4 sowie RS für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder geradekettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R6 für geradekettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei a) zumindest drei der Substituenten R, R1, R, R3, R4 und R,, Wasserstoff bedeuten und b) keine benachbarten Substituenten R, R1, R2 und R3 für Trifluormethyl stehen.
Die Verbindungen der Formel I sind nur in Form ihrer Säureadditionssalze beständig.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge- kennzeichnet, dass man 1-(a Hydroxybenzyl)-3-allyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-carbonitrile der Formel II, worin R-R6 obige Bedeutung besitzen, mit Bromcyan und Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumacetat umsetzt und die erhaltenen Verbindun gen der Formel It, worin R-R5 und R6 obige Bedeu tung besitzen, mit einer Säure behandelt.
Die erste Verfahrensstufe wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispiels weise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bei einer Tempe ratur zwischen 0 und 20 C, vorzugsweise 5 und 10 C, durchgeführt.
Die zweite Verfahrensstufe wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen der Formel It entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, oder ohne Lösungsmittel bei Temperatu ren zwischen 0 und 40 C, vorzugsweise bei Raumtem peratur (zwischen 15 und 20 C), mit einer anorgani- sehen Säure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder einer starken organischen Säure, wie Methansulfonsäure, behandelt.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der For mel I werden aus dem Reaktionsgemisch in an sich be kannter Weise isoliert und gereinigt.
Die Ausgangsprodukte der Formel 11 sind bekannt und können nach an sich bekannten Verfahren herge stellt werden.
Ein geeignetes Herstellungsverfahren besteht bei spielsweise darin, dass man 1-Cyano-2-benzoyl-1,2-dihydro- isochinolin (hergestellt gemäss Organic Synthesis , Coll., Band 4, Seite 641) mit einer geeigneten Lithiumverbindung um setzt, die 1-Lithiumverbindung mit Benzaldehyd (oder einem geeigneten Derivat) zum α-Aryl-isochinolin 1-methanol reagieren lässt und diesen beispielsweise in Essigsäure und in Gegenwart eines Platinkatalysators bei Temperaturen. zwischen 25 und 45 C und bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 5 Atm., hydriert.
Die Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I treten in Form von geometrischen Isomeren auf und können in jeder isomeren Form auch optisch aktiv sein bzw. ein Racemat bilden. Gemäss der vorlie genden Verfahrensweise werden sog. Isomere C er halten. Die Trennung der racemischen Verbindungen der Formel I in ihre optisch aktiven Formen kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden.
Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäss er haltenen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel 1 auch in andere Säureadditionssalze überführt werden. Solche Säureadditionssalze sind beispielsweise die Salze der Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Säureadditionssalze der Formel 1 besitzen aus- serordentlich günstige pharmakodynamische Eigen schaften. Insbesondere wirken sie auf das Zentralner- vensystem und können deshalb als Antidepressiva ver wendet werden.
Um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu er zielen, empfiehlt es sich, täglich 20-100 mg an Säure additionssalzen der Formel I zu verabreichen, wobei diese Verabreichung vorzugsweise 2-4 mal täglich in. Dosen zwischen 5 und 50 mg oder in Retardform durchgeführt werden soll.
Die Säureadditionssalze der Formel I können fer ner als Appetitzügler verwendet werden. Die hierbei zu verabreichenden Mengen entsprechen den oben. ange gebenen Mengen.
Die Säureadditionssalze der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneifor- men zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen oder zur parenteralen Verabreichung, bei spielsweise in. Form von Injektionslösungen, Suspensio nen oder Emulsionen, verwendet werden.
Von den Verbindungen der Formel I haben sich diejenigen als besonders günstig erwiesen, worin die Substituenten von R-R5, die nicht für Wasserstoff ste hen, Chlor oder Fluor bedeuten, insbesondere jedoch diejenigen worin R oder R und R, für Chlor stehen und die restlichen Subatituenten R-R5 Wasserstoff be deuten.
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<I>Beispiel</I> 1-Phenyl-3-imino-5-methyl-1,5,6,10b-tetrahydro- 3-oxazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlorid a) 2-Benzoyl-1,2,dihydro-3-methylisochinolin- 1-carbonitril In einen 3-Liter-Vier-Hals-Kolben, versehen mit einem mechanischen Rührer, Tropftrichter, Thermo meter und einem Rückflusskühler, wind eine Lösung von 196 g Kaliumcyanid in 1250 ml Wasser sowie 143 g 3-Methylisochinolin gegeben. Anschliessend wer den während 2 Stunden tropfenweise 281 g Benzoyl- chlorid hinzugefügt, wobei die Temperatur unter Ver wendung eines Eisbades zwischen 5 und 10 C gehal ten wird.
Nach weiteren 1,5 Stunden erhält man einen kristallinen Niederschlag. Dieser wird abfiltriert und mit 200 ml Wasser, 300 ml einer 2 N Salzsäure und 300 ml Wasser gewaschen. Nach dreimaligem: Umkri stallisieren des Rohproduktes aus Äthanol erhält man 2-Benzoyl-1,2-dihydro-3-methyliso- chinolin-1-carbonitril vom Smp. 137-138 C.
b) α-Phenyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 1-methanol-hydrochlorid 27,4 g 2-Benzoyl-1,2-dihydro-3-methylisochinolin- 1-carbonitril werden in 500 ml abs.
Tetrahydrofuran in einem, mit einem Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler, einer Stickstoffzuleitung und einem mechanischen Rührer versehenen, 2-Liter-Vier-Hals-Kolben gelöst, wobei die Innentemperatur zwischen -20 und -10 ge halten wird. Anschliessend wird tropfenweise eine 2 molare Lösung (50 ml) Phenyllithium in Benzol/Äther (70:30) hinzugefügt. Die erhaltene rote Lösung wird dann ebenfalls tropfenweise während 20 Minuten mit einer Lösung von 10,6 g Benzaldehyd in 75 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird zuerst während einer Stunde bei -10 C und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ein dampfen werden 38 g eines Öls erhalten, welches in 100 ml eines 2 N wässrigen Kaliumhydroxidlösung und 500 ml Äthanol durch Erhitzen zum Sieden im Rück flusskühler über Nacht hydrolysiert wird. Das Hydroly- siergemisch wird anschliessend im Vakuum auf ca.
200 ml eingedampft, wobei nach Aufarbeitung 28 g eines Öls erhalten werden, welches ohne weitere Reini gung in 90 ml Eisessig und in Anwesenheit von 250 mg Platinoxid hydriert wird. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Anschlies- send werden 100 ml Äther hinzugefügt. Nach Zugabe von 100 ml einer 2 N Salzsäurelösung fällt das Pro dukt als Hydrochlorid aus.
Das Rohprodukt wird abfil triert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei α-Phenyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-methanol-hydrochlorid vom Smp. 198-199 C erhalten wird.
Analog den unter a) und b) beschriebenen Verfah ren des Beispiels 6 gelangt man bei Ersatz des unter a) verwendeten Benzoylchlorids durch eine äquivalente Menge von
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p-Chlorbenzoplchlorid <SEP> zum <SEP> α-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro isochinolin-1-methanol <SEP> hydrochlorid
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 213' <SEP> C,
<tb> 3,4-Dichlorbenzoylchlorid <SEP> zum <SEP> α-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro isochinolin-l-methanol-hydrochlorid
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 230-2331C.
α-Phenyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 1-methanol-hydrochlorid wird in 100 ml warmem Wasser gelöst. Anschliessend werden 10 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlö- sung und Methylenchlorid hinzugefügt. Nach Abtren nen der organischen Schicht und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man,das α-Phenyl-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-1-methanol vom Smp. 96-98 C.
c)1-(α-Hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-carbonitril 2,53 g α-Phenyl 3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-1-methanol
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α-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- <SEP> zum <SEP> 1-(p-Chlor-α-hydroxybenzyl)-3 <SEP> methyl-1,2,3,4 isochinohn-1-methanoi <SEP> tetrahydroisochinolin <SEP> 2-carbonitril
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 151 <SEP> <SEP> C,
<tb> α-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- <SEP> zum <SEP> 1-(3,4-Dichlor-α-hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4 isochänolin-1-methanol <SEP> tetrahydroisochinolin-2-carbonitril
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 147-149 <SEP> C.
d) 1-Phenyl-3-imino-5-methyl-1,5,6,10b tetrahydro-3H-oxazolo-[4,3-a]isochinolin- hydrochlorid 1,5 g 1-(α-Hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetra- hydroisochinolin-2-carbonitril werden bei 25 C mit 10 ml N Salzsäure in Äthanol cyclisiert. Das ausfal lende Hydrochlorid wird abfiltriert, wobei 1,8 g Roh produkt vom Smp. 252 C erhalten werden.
Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol/Äther (1:1) erhält man
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1-(p-Chlor-α-hydroxybenzyl)-3-methy1-1,2,3,4-tetra- <SEP> zum <SEP> 1-(p-Chlorphenyl)-3-imino-5-methyl-1,5,6,10b hydroisochinolin-2-carbonitrü <SEP> und <SEP> unter <SEP> Verwendung <SEP> tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]isochinohn von <SEP> HBr <SEP> statt <SEP> HCl <SEP> hydrobromid <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 237-238 <SEP> C,
<tb> 1-(3,4-Dichlor-α-hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4- <SEP> zum <SEP> 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-imino-5-methyl- <SEP> 1,5,6,10b tetrahydroisochinolin-2-carbonitril <SEP> tetrahyäro-3H-oxazolo[4,3-a]isochnolin hydrochlorid <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 246-247 <SEP> C. wenden in: 70 ml abs. Methanol gelöst und zu der Lösung 1 g wasserfreies Natriumacetat hinzugefügt.
Anschliessend wird mit Eis gekühlt und der eiskalten Lösung tropfenweise 1,1 g Bromcyan in 30 ml abs. Methanol zugefügt. Danach wird die Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und der Methanol im Vakuum eingedampft. Nach Extrak tion mit Methylenchlorid erhält man 3,8 g Rohprodukt vom Smp. 141 C. Umkristallisation aus Methylen- chlorid/Hexan liefert das reine 1-(α-Hydroxybenzyl)-3-,methyl-1,2,3,4- terahydroisochinolin-2-carbonitril vom Smp. 144-145' C.
Analog dem unter c) beschriebenen Verfahren des Beispiels 6 gelangt man bei Ersatz des darin verwende- ten α-Phenyl-3-mehtyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 1-methanol durch eine äquivalente Menge von 1-Phenyl-3-imino-5-methyl-1,5,6, l 0b tetrahydro-313-oxazolo-[4,3-a]- isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 267-268 C.
Analog dem unter d) beschriebenen Verfahren des Beispiels 6 ,gelangt man bei Ersatz des darin verwende ten 1-(α-Hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-carbonitrils durch eine äquivalente Menge von 1-Phenyl-3-imino-5-m;
ethyl-1,5,6,10b- tetrahyd-ro-3H-oxazolo [4,3-a]isochinolin- hydrochlorid wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung bis zur alkalischen Reaktion der Lösung (pH 10) versetzt. Die freigesetzte Base wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Magnesi umsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristal lisiert, wobei das reine 1-(α-Hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-carbonitril vom Smp. 144-145 C erhalten wird.
Analog dem im Abschnitt d) beschriebenen Ver- fahren erhält man durch Behandlung des 1-(α-Hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin 2-carbonitrils mit Salzsäure in Äthanol das 1-Phenyl-3 imino-5-methyl-1,5,6,10b-tetrahydro- 3H-oxazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 267-268 C.
Process for the preparation of acid addition salts of new 1-phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro-3H-oxazolo [4,3-a] isoquinolines The invention relates to a process for the preparation of acid addition salts of new 1-phenyl 3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro-3H-oxazolo [4,3-a] isoquinolines of the formula I, in which R, R1, R.
and R3 stands for hydrogen, fluorine, chlorine or trifluoromethyl, R4 and RS for hydrogen, fluorine, chlorine or straight-chain alkyl with 1-4 carbon atoms and R6 for straight-chain alkyl with 1-4 carbon atoms, where a) at least three of the substituents R, R1 , R, R3, R4 and R ,, denote hydrogen and b) no adjacent substituents R, R1, R2 and R3 denote trifluoromethyl.
The compounds of the formula I are stable only in the form of their acid addition salts.
The process according to the invention is characterized in that 1- (a hydroxybenzyl) -3-allyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonitriles of the formula II, in which R-R6 have the above meaning, with cyanogen bromide and Lithium, sodium, potassium or calcium acetate and the compounds obtained of the formula It, wherein R-R5 and R6 have the above meaning, treated with an acid.
The first stage of the process is conveniently carried out in an inert organic solvent, for example a lower aliphatic alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, at a temperature between 0 and 20 ° C., preferably 5 and 10 ° C.
The second process stage is preferably carried out so that compounds of the formula It either in an inert organic solvent, such as ethanol, or without a solvent at temperatures between 0 and 40 ° C., preferably at room temperature (between 15 and 20 ° C.), with a see inorganic acid, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid, or a strong organic acid such as methanesulfonic acid.
The acid addition salts of the compounds of the formula I are isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se.
The starting products of the formula 11 are known and can be Herge using processes known per se.
A suitable production process consists, for example, in that 1-cyano-2-benzoyl-1,2-dihydro-isoquinoline (produced according to Organic Synthesis, Coll., Volume 4, page 641) is implemented with a suitable lithium compound, the 1- The lithium compound is reacted with benzaldehyde (or a suitable derivative) to give the α-aryl-isoquinoline 1-methanol and this is allowed to react, for example, in acetic acid and in the presence of a platinum catalyst at temperatures. between 25 and 45 C and at a hydrogen pressure between 1 and 5 atm., hydrogenated.
The acid addition salts of compounds of the formula I occur in the form of geometric isomers and in any isomeric form can also be optically active or form a racemate. According to the present procedure, so-called isomers C are obtained. The separation of the racemic compounds of the formula I into their optically active forms can be carried out in a manner known per se.
If desired, the acid addition salts of compounds of the formula 1 obtained according to the invention can also be converted into other acid addition salts. Such acid addition salts are, for example, the salts of succinic acid, benzoic acid, acetic acid, maleic acid or p-toluenesulfonic acid.
The acid addition salts of Formula 1 have extraordinarily favorable pharmacodynamic properties. In particular, they act on the central nervous system and can therefore be used as antidepressants.
In order to achieve the desired therapeutic success, it is advisable to administer 20-100 mg of acid addition salts of the formula I daily, this administration preferably being carried out 2-4 times a day in doses between 5 and 50 mg or in sustained-release form .
The acid addition salts of the formula I can also be used as appetite suppressants. The amounts to be administered here correspond to those above. specified quantities.
The acid addition salts of the formula I can be used as medicaments alone or in appropriate medicament forms for oral administration, for example in the form of tablets, capsules, extracts, suspensions or solutions or for parenteral administration, for example in the form of injection solutions, suspensions or emulsions, be used.
Of the compounds of the formula I, those in which the substituents of R-R5 which are not hydrogen are chlorine or fluorine, in particular those in which R or R and R are chlorine and the remainder have proven to be particularly advantageous Subatituents R-R5 are hydrogen.
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<I> Example </I> 1-Phenyl-3-imino-5-methyl-1,5,6,10b-tetrahydro-3-oxazolo [4,3-a] isoquinoline hydrochloride a) 2-Benzoyl-1 , 2, dihydro-3-methylisoquinoline-1-carbonitrile In a 3 liter four-neck flask equipped with a mechanical stirrer, dropping funnel, thermometer and reflux condenser, wind a solution of 196 g of potassium cyanide in 1250 ml of water as well 143 g of 3-methylisoquinoline given. Then 281 g of benzoyl chloride were added dropwise over the course of 2 hours, the temperature being kept between 5 and 10 ° C. using an ice bath.
A crystalline precipitate is obtained after a further 1.5 hours. This is filtered off and washed with 200 ml of water, 300 ml of 2N hydrochloric acid and 300 ml of water. After three recrystallization of the crude product from ethanol, 2-benzoyl-1,2-dihydro-3-methylisoquinoline-1-carbonitrile of melting point 137-138 ° C. is obtained.
b) α-phenyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-methanol hydrochloride 27.4 g of 2-benzoyl-1,2-dihydro-3-methylisoquinoline-1-carbonitrile are in 500 ml abs.
Tetrahydrofuran dissolved in a 2-liter four-necked flask equipped with a thermometer, dropping funnel, reflux condenser, nitrogen feed line and mechanical stirrer, the internal temperature being kept between -20 and -10 ge. A 2 molar solution (50 ml) of phenyllithium in benzene / ether (70:30) is then added dropwise. The red solution obtained is then likewise dropwise with a solution of 10.6 g of benzaldehyde in 75 ml of abs. Tetrahydrofuran added.
The resulting mixture is stirred first for one hour at -10 C and then overnight at room temperature. After evaporation, 38 g of an oil are obtained, which is hydrolyzed in 100 ml of a 2 N aqueous potassium hydroxide solution and 500 ml of ethanol by heating to boiling in a reflux condenser overnight. The hydrolysis mixture is then reduced to approx.
200 ml evaporated, 28 g of an oil being obtained after work-up, which is hydrogenated in 90 ml of glacial acetic acid and in the presence of 250 mg of platinum oxide without further purification. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated in vacuo. Then 100 ml of ether are added. After adding 100 ml of a 2 N hydrochloric acid solution, the product precipitates out as the hydrochloride.
The crude product is filtered off and recrystallized from ethanol / ether, α-phenyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-methanol hydrochloride with a melting point of 198-199 ° C. being obtained.
Analogously to the procedures described under a) and b) of Example 6, if the benzoyl chloride used under a) is replaced by an equivalent amount of
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p-Chlorobenzopyl chloride <SEP> to <SEP> α- (p-chlorophenyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-methanol <SEP> hydrochloride
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 213 '<SEP> C,
<tb> 3,4-dichlorobenzoyl chloride <SEP> to <SEP> α- (3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-methanol hydrochloride
<tb> from <SEP> Smp. <SEP> 230-2331C.
Alpha-phenyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-methanol hydrochloride is dissolved in 100 ml of warm water. Then 10 ml of a 2 N aqueous sodium hydroxide solution and methylene chloride are added. After the organic layer has been separated off and the solvent has been evaporated off, the α-phenyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-methanol of m.p. 96-98 C.
c) 1 - (α-Hydroxybenzyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonitrile 2.53 g α-phenyl 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 1-methanol
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α- (p-Chlorophenyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- <SEP> to <SEP> 1- (p-chloro-α-hydroxybenzyl) -3 <SEP> methyl-1 , 2,3,4 isoquinone-1-methanoi <SEP> tetrahydroisoquinoline <SEP> 2-carbonitrile
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 151 <SEP> <SEP> C,
<tb> α- (3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- <SEP> to <SEP> 1- (3,4-dichloro-α-hydroxybenzyl) - 3-methyl-1,2,3,4 isoquinoline-1-methanol <SEP> tetrahydroisoquinoline-2-carbonitrile
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 147-149 <SEP> C.
d) 1-phenyl-3-imino-5-methyl-1,5,6,10b tetrahydro-3H-oxazolo- [4,3-a] isoquinoline hydrochloride 1.5 g of 1 - (α-hydroxybenzyl) - 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonitrile are cyclized at 25 ° C. with 10 ml of N hydrochloric acid in ethanol. The precipitating hydrochloride is filtered off, 1.8 g of crude product with a melting point of 252 ° C. being obtained.
After two recrystallization from ethanol / ether (1: 1) one obtains
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1- (p-chloro-α-hydroxybenzyl) -3-methy1-1,2,3,4-tetra- <SEP> to <SEP> 1- (p-chlorophenyl) -3-imino-5-methyl- 1,5,6,10b hydroisoquinoline-2-carbonitru <SEP> and <SEP> under <SEP> use <SEP> tetrahydro-3H-oxazolo [4,3-a] isoquin without <SEP> HBr <SEP> instead of < SEP> HCl <SEP> hydrobromide <SEP> from <SEP> melting point <SEP> 237-238 <SEP> C,
<tb> 1- (3,4-Dichloro-α-hydroxybenzyl) -3-methyl-1,2,3,4- <SEP> to <SEP> 1- (3,4-dichlorophenyl) -3-imino -5-methyl- <SEP> 1,5,6,10b tetrahydroisoquinoline-2-carbonitrile <SEP> tetrahyaro-3H-oxazolo [4,3-a] isochnoline hydrochloride <SEP> of <SEP> m.p. <SEP> 246 -247 <SEP> C. turn in: 70 ml abs. Dissolved methanol and added 1 g of anhydrous sodium acetate to the solution.
It is then cooled with ice and 1.1 g of cyanogen bromide in 30 ml of abs. Added methanol. The solution is then left to stand for 2 hours at room temperature and the methanol is evaporated in vacuo. Extraction with methylene chloride gives 3.8 g of crude product with a melting point of 141 C. Recrystallization from methylene chloride / hexane yields the pure 1 - (α-hydroxybenzyl) -3-, methyl-1,2,3,4- terahydroisoquinoline-2-carbonitrile of m.p. 144-145 'C.
Analogously to the process of Example 6 described under c), if the α-phenyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-methanol used therein is replaced by an equivalent amount of 1-phenyl- 3-imino-5-methyl-1,5,6,1 0b tetrahydro-313-oxazolo- [4,3-a] - isoquinoline hydrochloride of m.p. 267-268 C.
Analogously to the process of Example 6 described under d), if the 1 - (α-hydroxybenzyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonitrile used therein is replaced by an equivalent amount of 1-phenyl-3-imino-5-m;
ethyl-1,5,6,10b-tetrahyd-ro-3H-oxazolo [4,3-a] isoquinoline hydrochloride is dissolved in water and the resulting solution with a 2N aqueous sodium hydroxide solution until the solution has an alkaline reaction (pH 10 ) offset. The released base is extracted with methylene chloride, the methylene chloride solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from methylene chloride / hexane, the pure 1 - (α-hydroxybenzyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonitrile having a melting point of 144-145 ° C. being obtained.
Analogously to the process described in section d), 1-phenyl-3 is obtained by treating 1 - (α-hydroxybenzyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonitrile with hydrochloric acid in ethanol imino-5-methyl-1,5,6,10b-tetrahydro-3H-oxazolo [4,3-a] isoquinoline hydrochloride of m.p. 267-268 C.