CH498146A - Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro-3H-oxazolo(4,3-a)isochinoline - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer     1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro-          3H-oxazolo[4,3-a]isochinoline       Die     Erfindung    betrifft     ein    Verfahren zur Herstel  lung von Säureadditionssalzen neuer       1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-          tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]isochinoline     der Formel I, worin R, R1, R.

   und R3 für Wasserstoff,  Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, R4 sowie RS für  Wasserstoff, Fluor, Chlor oder geradekettiges Alkyl  mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R6 für geradekettiges  Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei  a) zumindest drei der Substituenten R, R1, R, R3,       R4    und     R,,    Wasserstoff bedeuten und  b) keine benachbarten Substituenten R, R1, R2 und  R3 für Trifluormethyl stehen.  



  Die     Verbindungen    der Formel I sind nur in Form  ihrer Säureadditionssalze beständig.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    ist     dadurch        ge-          kennzeichnet,    dass man  1-(a     Hydroxybenzyl)-3-allyl-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin-2-carbonitrile     der Formel II, worin R-R6 obige Bedeutung besitzen,  mit Bromcyan und Lithium-, Natrium-, Kalium- oder  Calciumacetat umsetzt und die erhaltenen Verbindun  gen der Formel It, worin R-R5 und R6 obige Bedeu  tung besitzen, mit einer Säure behandelt.  



  Die erste Verfahrensstufe wird zweckmässigerweise  in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispiels  weise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie  Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bei einer Tempe  ratur zwischen 0 und 20  C,     vorzugsweise    5 und  10  C, durchgeführt.  



       Die    zweite Verfahrensstufe wird vorzugsweise so  durchgeführt, dass man Verbindungen der Formel It  entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel,  wie Äthanol, oder ohne     Lösungsmittel    bei Temperatu  ren zwischen 0 und 40  C, vorzugsweise bei Raumtem  peratur (zwischen 15 und 20  C), mit einer anorgani-    sehen Säure, wie     Chlorwasserstoff-,    Bromwasserstoff-,  Schwefel- oder Phosphorsäure, oder einer starken  organischen Säure, wie Methansulfonsäure, behandelt.  



  Die Säureadditionssalze der Verbindungen der For  mel I werden aus dem Reaktionsgemisch in an sich be  kannter Weise isoliert und gereinigt.  



  Die Ausgangsprodukte der Formel 11 sind bekannt  und können nach an sich bekannten Verfahren herge  stellt werden.  



  Ein geeignetes Herstellungsverfahren besteht bei  spielsweise darin, dass man       1-Cyano-2-benzoyl-1,2-dihydro-          isochinolin     (hergestellt gemäss  Organic Synthesis , Coll., Band 4,  Seite 641) mit einer geeigneten Lithiumverbindung um  setzt, die 1-Lithiumverbindung mit Benzaldehyd (oder  einem geeigneten Derivat) zum α-Aryl-isochinolin  1-methanol reagieren lässt und diesen beispielsweise in  Essigsäure und in Gegenwart eines     Platinkatalysators     bei Temperaturen. zwischen 25 und 45  C     und    bei  einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 5 Atm.,  hydriert.  



  Die Säureadditionssalze von Verbindungen der  Formel I treten in Form von geometrischen Isomeren  auf und können in jeder isomeren Form auch optisch  aktiv sein bzw. ein Racemat bilden. Gemäss der vorlie  genden Verfahrensweise werden sog.  Isomere C  er  halten. Die Trennung der racemischen Verbindungen  der Formel I in ihre optisch aktiven Formen kann auf  an sich bekannte Weise durchgeführt werden.  



  Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäss er  haltenen Säureadditionssalze von Verbindungen der  Formel 1 auch in andere Säureadditionssalze überführt  werden. Solche Säureadditionssalze sind beispielsweise  die Salze der Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure,  Maleinsäure oder p-Toluolsulfonsäure.  



  Die Säureadditionssalze der Formel 1 besitzen     aus-          serordentlich    günstige     pharmakodynamische    Eigen  schaften. Insbesondere wirken sie auf das Zentralner-      vensystem und können deshalb als Antidepressiva ver  wendet werden.  



  Um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu er  zielen, empfiehlt es sich, täglich 20-100 mg an Säure  additionssalzen der Formel I zu verabreichen, wobei  diese Verabreichung vorzugsweise 2-4 mal     täglich    in.  Dosen zwischen 5 und 50 mg oder in Retardform       durchgeführt    werden soll.  



  Die Säureadditionssalze der Formel I können fer  ner als Appetitzügler verwendet werden. Die hierbei zu  verabreichenden Mengen     entsprechen    den oben. ange  gebenen Mengen.  



  Die Säureadditionssalze der Formel I können als  Arzneimittel allein oder in     entsprechenden        Arzneifor-          men    zur oralen     Verabreichung,        beispielsweise    in Form  von Tabletten, Kapseln, Extrakten, Suspensionen oder  Lösungen oder zur parenteralen Verabreichung, bei  spielsweise in. Form von Injektionslösungen, Suspensio  nen oder Emulsionen, verwendet werden.  



  Von den     Verbindungen    der Formel I haben sich  diejenigen als besonders günstig erwiesen, worin die  Substituenten von R-R5, die nicht für Wasserstoff ste  hen, Chlor oder     Fluor    bedeuten,     insbesondere    jedoch  diejenigen worin R oder R und     R,    für Chlor stehen  und die restlichen Subatituenten R-R5 Wasserstoff be  deuten.

    
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    <I>Beispiel</I>       1-Phenyl-3-imino-5-methyl-1,5,6,10b-tetrahydro-          3-oxazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlorid     a)     2-Benzoyl-1,2,dihydro-3-methylisochinolin-          1-carbonitril     In einen 3-Liter-Vier-Hals-Kolben, versehen mit  einem mechanischen Rührer, Tropftrichter, Thermo  meter und einem Rückflusskühler, wind eine Lösung  von 196 g Kaliumcyanid in 1250 ml Wasser sowie  143 g 3-Methylisochinolin gegeben. Anschliessend wer  den während 2 Stunden tropfenweise 281 g     Benzoyl-          chlorid    hinzugefügt, wobei die Temperatur unter Ver  wendung eines Eisbades zwischen 5 und 10  C gehal  ten wird.

   Nach weiteren 1,5 Stunden erhält man einen  kristallinen Niederschlag. Dieser wird abfiltriert und       mit    200     ml    Wasser, 300 ml einer 2 N     Salzsäure    und  300 ml Wasser gewaschen. Nach dreimaligem: Umkri  stallisieren des Rohproduktes aus Äthanol erhält man       2-Benzoyl-1,2-dihydro-3-methyliso-          chinolin-1-carbonitril     vom Smp. 137-138  C.  



  b)     &alpha;-Phenyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-          1-methanol-hydrochlorid     27,4 g       2-Benzoyl-1,2-dihydro-3-methylisochinolin-          1-carbonitril     werden in 500 ml abs.

   Tetrahydrofuran in einem, mit  einem Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler,  einer Stickstoffzuleitung und einem mechanischen  Rührer versehenen, 2-Liter-Vier-Hals-Kolben gelöst,  wobei die     Innentemperatur    zwischen -20  und -10  ge  halten wird.     Anschliessend    wird     tropfenweise        eine    2  molare Lösung (50 ml) Phenyllithium in Benzol/Äther  (70:30)     hinzugefügt.    Die erhaltene rote Lösung wird  dann     ebenfalls    tropfenweise während 20 Minuten mit  einer Lösung von 10,6 g Benzaldehyd in 75 ml abs.  Tetrahydrofuran versetzt.

   Das erhaltene Gemisch wird  zuerst     während    einer Stunde     bei    -10  C und danach  über Nacht bei     Raumtemperatur    gerührt. Nach Ein  dampfen werden 38 g eines Öls erhalten, welches in  100 ml eines 2 N wässrigen Kaliumhydroxidlösung und  500     ml    Äthanol durch     Erhitzen    zum Sieden im Rück  flusskühler über Nacht hydrolysiert wird. Das     Hydroly-          siergemisch    wird anschliessend im Vakuum auf ca.

    200 ml     eingedampft,    wobei nach Aufarbeitung 28 g  eines Öls erhalten     werden,    welches ohne weitere Reini  gung in 90 ml     Eisessig    und in     Anwesenheit    von  250 mg     Platinoxid    hydriert wird. Nach Beendigung der  Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert  und die Lösung im Vakuum eingedampft.     Anschlies-          send    werden 100     ml    Äther hinzugefügt. Nach Zugabe  von 100 ml einer 2 N Salzsäurelösung fällt das Pro  dukt als Hydrochlorid aus.

   Das Rohprodukt wird abfil  triert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei       &alpha;-Phenyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-          isochinolin-1-methanol-hydrochlorid     vom     Smp.    198-199  C erhalten wird.  



  Analog den unter a) und b) beschriebenen Verfah  ren des Beispiels 6 gelangt man bei Ersatz des unter a)  verwendeten     Benzoylchlorids    durch eine äquivalente  Menge von    
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    p-Chlorbenzoplchlorid <SEP> zum <SEP> &alpha;-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro  isochinolin-1-methanol <SEP> hydrochlorid
<tb>  vom <SEP> Smp. <SEP> 213' <SEP> C,
<tb>  3,4-Dichlorbenzoylchlorid <SEP> zum <SEP> &alpha;-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro  isochinolin-l-methanol-hydrochlorid
<tb>  vom <SEP> Smp. <SEP> 230-2331C.

              &alpha;-Phenyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-          1-methanol-hydrochlorid     wird in 100     ml    warmem Wasser gelöst.     Anschliessend     werden 10 ml einer 2 N wässrigen     Natriumhydroxidlö-          sung    und Methylenchlorid hinzugefügt. Nach Abtren  nen der     organischen    Schicht und Verdampfen des  Lösungsmittels erhält     man,das          &alpha;-Phenyl-3-methyl-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin-1-methanol     vom Smp. 96-98  C.

           c)1-(&alpha;-Hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin-2-carbonitril     2,53 g  &alpha;-Phenyl     3-methyl-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin-1-methanol     
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    &alpha;-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- <SEP> zum <SEP> 1-(p-Chlor-&alpha;-hydroxybenzyl)-3 <SEP> methyl-1,2,3,4  isochinohn-1-methanoi <SEP> tetrahydroisochinolin <SEP> 2-carbonitril
<tb>  vom <SEP> Smp. <SEP> 151 <SEP>   <SEP> C,
<tb>  &alpha;-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- <SEP> zum <SEP> 1-(3,4-Dichlor-&alpha;-hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4  isochänolin-1-methanol <SEP> tetrahydroisochinolin-2-carbonitril
<tb>  vom <SEP> Smp. <SEP> 147-149  <SEP> C.

         d) 1-Phenyl-3-imino-5-methyl-1,5,6,10b       tetrahydro-3H-oxazolo-[4,3-a]isochinolin-          hydrochlorid       1,5 g     1-(&alpha;-Hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetra-          hydroisochinolin-2-carbonitril    werden bei 25  C mit  10 ml N Salzsäure in Äthanol cyclisiert. Das ausfal  lende Hydrochlorid wird abfiltriert, wobei 1,8 g Roh  produkt vom Smp. 252  C erhalten werden.

   Nach  zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol/Äther (1:1)  erhält man  
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    1-(p-Chlor-&alpha;-hydroxybenzyl)-3-methy1-1,2,3,4-tetra- <SEP> zum <SEP> 1-(p-Chlorphenyl)-3-imino-5-methyl-1,5,6,10b  hydroisochinolin-2-carbonitrü <SEP> und <SEP> unter <SEP> Verwendung <SEP> tetrahydro-3H-oxazolo[4,3-a]isochinohn  von <SEP> HBr <SEP> statt <SEP> HCl <SEP> hydrobromid <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 237-238  <SEP> C,
<tb>  1-(3,4-Dichlor-&alpha;-hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4- <SEP> zum <SEP> 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-imino-5-methyl- <SEP> 1,5,6,10b  tetrahydroisochinolin-2-carbonitril <SEP> tetrahyäro-3H-oxazolo[4,3-a]isochnolin  hydrochlorid <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 246-247  <SEP> C.       wenden in: 70 ml abs. Methanol gelöst und zu der  Lösung 1 g wasserfreies Natriumacetat hinzugefügt.

         Anschliessend    wird mit Eis gekühlt und der     eiskalten     Lösung tropfenweise 1,1 g Bromcyan in 30 ml abs.  Methanol zugefügt. Danach     wird    die Lösung     während     2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und  der Methanol im Vakuum eingedampft. Nach Extrak  tion mit Methylenchlorid erhält man 3,8 g Rohprodukt  vom Smp. 141  C. Umkristallisation aus     Methylen-          chlorid/Hexan    liefert das reine         1-(&alpha;-Hydroxybenzyl)-3-,methyl-1,2,3,4-          terahydroisochinolin-2-carbonitril       vom Smp. 144-145' C.  



  Analog dem unter c)     beschriebenen    Verfahren des       Beispiels    6 gelangt man     bei    Ersatz des darin     verwende-          ten    &alpha;-Phenyl-3-mehtyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-    1-methanol  durch     eine    äquivalente Menge von    1-Phenyl-3-imino-5-methyl-1,5,6, l 0b       tetrahydro-313-oxazolo-[4,3-a]-          isochinolin-hydrochlorid     vom Smp. 267-268  C.  



  Analog dem unter d)     beschriebenen    Verfahren des  Beispiels 6 ,gelangt man bei Ersatz des     darin    verwende  ten       1-(&alpha;-Hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin-2-carbonitrils          durch        eine        äquivalente    Menge von           1-Phenyl-3-imino-5-m;

  ethyl-1,5,6,10b-          tetrahyd-ro-3H-oxazolo        [4,3-a]isochinolin-          hydrochlorid          wird    in     Wasser    gelöst und die erhaltene Lösung mit  einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung bis zur  alkalischen Reaktion der Lösung (pH 10) versetzt. Die  freigesetzte Base wird mit Methylenchlorid extrahiert,  die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Magnesi  umsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der  Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristal  lisiert, wobei das     reine          1-(&alpha;-Hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin-2-carbonitril     vom Smp. 144-145  C erhalten wird.

    



  Analog dem     im        Abschnitt    d) beschriebenen     Ver-          fahren    erhält man durch     Behandlung    des       1-(&alpha;-Hydroxybenzyl)-3-methyl-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin    2-carbonitrils  mit Salzsäure in Äthanol das  1-Phenyl-3     imino-5-methyl-1,5,6,10b-tetrahydro-          3H-oxazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlorid     vom Smp. 267-268  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssal zen neuer 1-Phenyl-3-imino-1,5,6,10b-tetrahydro- 3H-oxazolo[4,3-a]-isochinohne der Formel I, worin R, R1, R2 und R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, R4 sowie RS für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder geradekettiges Alkyl mit 1-4. Kohlenstoffatomen und R6 für geradekettiges Alkyl mit 1-4.

   Kohlenstoffatomen stehen, wobei a) zumindest drei der Substituenten R, R1, R2, R3, R4 und RS Wasserstoff bedeuten und b) keine benachbarten Substituenten R, R1, R2 und R3 für Trifluormethyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(α

   -Hydroxyphenyl)-3-allyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinoln-2-carbonitrile der Formel II, worin R-R6 obige Bedeutung besitzen, mit Bromcyan und Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumacetat umsetzt und die erhaltenen Verbindun gen der Formel It, worin R-R5 und RB obige Bedeu tung besitzen, mit einer Säure behandelt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erste Verfahrensstufe in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Tempera tur zwischen 0 und 20 C vornimmt und die zweite Verfahrensstufe entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel bei Temperatu ren zwischen 0 und 40 C durchführt.