CH498152A

CH498152A - 7-aminocephalosporanic acid derivs antibacterial

Info

Publication number: CH498152A
Application number: CH1228370A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Bickel; Rolf Dr Bosshardt; Bruno Dr Fechtig; Enrico Dr Menard; Johannes Dr Mueller; Heinrich Dr Peter
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1968-01-02
Filing date: 1968-01-02
Publication date: 1970-10-31
Also published as: AT295038B; SU419039A3; SU419040A3; CH497462A; AT291435B

Abstract

(A) 7-Aminocephalosporanic acid derivs. (I) R1 = opt. hydrogenated imidazolium or imidazolyl, bound with an N-atom to the acetylamino R2 = a free- or carboxylic acid-esterified hydroxy group in which the ester-O-atoms are opt. replaced by -S; opt. N-substd. carbamoyloxy in which the -O-atoms are opt. replaced by -Sf or a quaternary amino group. (B) Salts of (I) including internal salts. (I) have antibacterial activity against Gram-pos. and esp. Gram-neg. bacteria such as penicillin-resistant S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, S. typhosa and B. proteus. They may be used in the treatment of infections caused by these micro-organisms or may be used as feedstuff-additives, as food preserving- or disinfecting agents.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der   7-Aminocephalosporansäure   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der   7-Aminocephalosporansäure    der Formel I
EMI1.1     
 worin R1 ein gegebenenfalls substituierter   Imidazol-    oder   hydrierrer    Imidazolrest ist, der mit einem Stickstoff atom an die   Acetylaminogruppe    gebunden ist, und worin   2    eine durch eine Thio- oder Dithiocarbonsäure veresterte   l1yoxylgruppe    oder eine   N-subst;tuierte    Carbamyoloxygruppe ist, und ihrer Salze.



   Unter einem hydrierten Imidazol ist ein Imidazolin oder   Imidazolidin    zu verstehen. Die Imidazolreste können auch substituiert sein,   insbesondere    durch Niederalkyl-,   Niederalkoxy-    oder Hydroxylgruppen, ferner z. B. durch Niederalkylmercaptogruppen oder Halogenatome. Die Ringe können einen oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen.



   Eine durch eine   Thiocarbonsäure    oder Dithiocarbonsäure veresterte   Hydroxylgruppe      R2    ist z. B. eine durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nitrogruppe   substituierte    mono- oder dicyclische   Arylcarbonyimer-    capto- oder   Arylthiocarbonylmercaptogruppe,    insbesondere die Benzoylmercaptogruppe. Die Thiocarbon   säurederivate    sind vorteilhafte   Ausgangsstoffe    für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine quaternäre Aminogruppe steht.

  Eine quaternäre Aminogruppe ist insbesondere eine Gruppe der Formel
EMI1.2     
 worin   R5    für Wassenstoff oder eine oder mehrere Nie   deralkyl-,    Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome steht.



   Eine Carbamoyloxygruppe ist beispielsweise eine Gruppe der Formel  -O-CO-NH-R, worin   R3    ein aliphatischer, aromatischer,   araliphati-    scher oder heterocyclischer Rest, besonders ein   unsub-      stituierter    oder substituierter, vorzugsweise durch eine oder mehrere   Niederalkoxygruppen    oder Halogenatome substituierter, gerader oder verzweigter Niederalkylrest, wie der Methyl-,   Athyl-,    vor allem aber der   ss-Chloräthylrest,    ist. Die N-substituierten   Carbamoyl-    oxyderivate können auch durch Umsetzung von Verbindungen, der Formel I, worin R2 für die Hydroxylgruppe steht, mit Isocyansäureestern erhalten werden.



   Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin,   N-äthylpiperidm,      Dibenzyl-    äthylendiamin, Procain. Ist die Gruppe R, oder R2 basische, so können sich innere Salze bilden.



   Die neuen Verbindungen weisen eine antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl   gegenüber    grampositiven wie vor allem auch gegenüber gramnegativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphyloccocus aureus   penicillinresistent,    Escherichia coli,   Klebsielle    pneumoniae, Salmonella typhosa und Bacterium proteus, wie sich auch im Tierversuch,   z.B.    an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die  durch solche   Mikroorganismen    hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als   Futtermittelzusätze,    zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als   Desinfek-      tionsmittej.   



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
EMI2.1     
 worin Z für Wasserstoff steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem die Gruppe   R-CH2-CO    enthaltenden   Acyl ierungsmittel,    worin   Rt    die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.



   Man kann die erhaltenen   Verbindungen    in ihre Metall-, wie Alkali-   oder    Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen überführen oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren bilden.



   Die Umsetzung mit dem Acylierungsmittel wird in der für die Acylierung von Aminosäuren bekannten Weise, z.B. mittels eines Säurehalogenids, besonders Säurechlorids, oder   Säureazide    oder eines Säureanhydrids, insbesondere eines gemischten   An,hydrilds,    z. B.



  eines mit   monoveresterter    Kohlensäure, Pivalinsäure oder Trichloressigsäure gebildeten   gemischten    Anhydrids, oder mit der freien Säure selbst in Gegenwart eines   Kondensationsm,itbels    wie eines Carbodiimids, z. B. des   Dicyclohexylcarbodiimids,    vorgenommen.



  Man kann die Acylierung der Verbindung II auch in der Weise vornehmen, dass man die   Verbindung    II, worin Z für Wasserstoff steht, zunächst   silyliert    oder stannyliert, das   Silylierungs-    bzw. Stannylierungsprodukt mit der   Säune    oder einem reaktionsfähigen Säurederivat,   welches    die Gruppe
R1S-CH2-COenthält, acyliert und gegebenenfalls vorhandene Silyloder   Stannylgruppen    durch Alkohol oder Wasser abspaltet,   vgl.    z. B. das   britische    Patent Nr. 1 073 530.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten   Cephalospo-    rinderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren   hergestellt      werden.   



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form   pharmazeutischer    Präparate   Verwendung    finden. Diese   enthalten    die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, feslten oder flüssigen   Trägermate-    rial. Die   Verbindungen    können auch als Zwischenprodukte   verwendet    wenden.



   Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Für 7-Aminocephalosporansäure wird im folgenden die Abkürzung 7-ACA gebraucht.



   In der Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten werden die folgenden Systeme verwendet:
System 52 =   n-Butanol-Eisessig-Wasser     (75 : 7,5 : 21)
System 101 A =   n-Butanol-Pyndin-EisessigWasser       (42: 24 : 4 : 30)   
Beispiel
3,35 g   O-Desacetrl4(ss-chloräthylcarbamoyl)-7-ACA    werden in 35 ml Acetonitril suspendiert. Darauf wird unter intensivem Rühren soviel Triäthylamin zugetropft, dass die Säure eben in Lösung geht. Dazu gibt man unter weiterem Rühren zuerst eine Lösung von 1,3 g   Imidazolyl(1)essigsäulre    in 15 ml Acetonitril,   dann    eine Lösung von 2,1   N,N'-Dicyclohexyicarbodi-    imid in 30 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

  Dann wird vom gebildeten Dicyclohexylharnstoff   abfiltnert,    das Filtrat mit 0,5 ml Eisessig versetzt und durch rasche Zugabe von 200 ml Äther unter intensivem Rühren das Produkt als Rohpräcipitat gefällt. Man lässt eine Stunde   bei 0    C stehen, filtriert und wäscht mit Tetrahydrofuran und Äther. 4,2 g des auf diese Weise erhaltenen Rohproduktes werden in Wasser gelöst und an einer Säule von 110 ml Sephadex CM 25 C (H+-Form) (Verhältnis Durchmesser: Höhe = 1:10) chromatographiert. In den ersten ca. 250 ml des wässrigen Eluates erscheinen gefärbte Nebenprodukte, dann folgt die gewünschte Substanz in 150 ml wässerigem Eluat. Dieses Eluat wird im Vakuum auf ca. 10 ml Volumen eingeengt, und dann wird durch Zugabe von 50 ml abs. Äthanol und   1 mol    Essigester das Produkt ausgefällt.

  Man filtriert, wäscht mit absolutem Äthanol und Essigester und erhält die   O-Desacetyl-O-(ss-chloräthylcarbamoyl)-      z-[imidazolyl-(1)-acetylamino]    cephalosporansäure.



   Sie besitzt im   Ultraviolett-Spektrum    ein A max bei 254   mm,    mit   e    = 8050 (in Wasser). Die optische Dre   hungist:      [a]20D      = + 1540      C110    C (c = 0,83 in Wasser).



  Sie zeigt im Dünnschichtchromatogramm   folgende    Rf-Werte:   ml    System 101 A = 0,3; im System Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser   (62: 21 :    6: 11) = 0,07.



   Die als Ausgangsmaterial verwendete   0-Des acetyl-O hloräthylcarbamoyi)-7-ACA    kann wie folgt hergestellt werden: a) 5,50 g ca.   92-0/oige    7-ACA werden in 80 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 0,94   n.-wässri,ger    Tri   ton-B-Lösung (Benzol-trimethyl-ammoniumhydroxid)    auf pH 7,3 gestellt. Nach Filtrieren und Erwärmen auf   35     C werden in 2 Portionen 120 mg gereinigte   Este-    rase aus Bac. subtilis ATCC 6633 zugegeben. Das pH wird mittels 0,94-n. Triton   B-Lösunlg    auf 7,3 gehalten.

 

  Nach 7 Stunden wird das pH durch tropfenweise Zugabe von Ameisensäure auf 6,5 gestellt und die Lösung mit  Norit  geklärt. Die erhaltene gelbe Lösung wird bei reduziertem Druck auf ca.   70 mol    eingeengt. Man verdünnt mit 70 ml Methanol und gibt Ameisensäure bis zum pH 3,5 hinzu. Die erhaltene Suspension wird 20 Minuten im Eisbad gekühlt und filtriert. Der schwach beige gefärbte Niederschlag wird   nacheinan-    der mit Wasser,   50-0loigem    wässerigem Methanol, Methanol, Methylenchlorid und Äther gewaschen und im   Vakuumexsikkator    und dann in Hochvakuum ge  trocknet.

  Die O-Desacetyl-7-ACA wird als   feinkristalli-    nes, schwach gelbliches Pulver erhalten.   [&alpha;]D20    =   + 1440      +10    (c = 1,023 in 0,5-n.   NaHCOs).    Im   W-Spektmm    in 0,1-n.   NaHCO3    ist   man    = 263   nm      (e    = 7600).



   b) 0,916 g   O-Desacetyl-7-ACA    werden in 60 ml abs. Methylenchlorid aufgeschlämmt und mit 0,56 ml Triäthylamin versetzt. Nach Zugabe von 1,02 ml   bis-(Tri-n-butylzinn)-oxyd    löst sich der Niederschlag fast vollständig auf. Unter gutem Rühren werden innert 5 Minuten 7,7 ml einer   10- /oigen    Lösung von   p-Chloräthylisocyanat    in absolutem Methylenchlorid zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 1 Stunde bei Raumtemperatur filtriert man und versetzt das Filtrat mit 2 ml Wasser. Durch Zugabe von Ameisensäure (ca. 0,6   ml)    wird das pH von 7,7 auf 3,5 herabgesetzt.



  Die dabei erhaltene Suspension wird eine Stunde im Eisbad gekühlt. Dann nutscht man das schwach gelbliche Produkt ab, wäscht es mit Methanol, Methylenchlorid und   Äther    und trocknet im Wasserstrahlvakuum und dann im Hochvakuum. Man erhält die O-Desacetyl-O-(ss-chloräthylcarbamoyl)-7-ACA als feines Pulver.   [a]D20    = +990 + 1  (c = 1,023 in   0,1-n.      NaHCO,).    Im   W-Spektrum    in 0,1-n.   NaHCO2      ist #max = 264 nm (e = 8950).   



   In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:    O-Desacetyl-O-methylcarbamoyl-7-    imidazolyl(1)-acetyl-ACA,   [aJr20    = +1390   j    10 (c = 0,94 in Wasser); im UV Spektrum ist   Man    =   260nm    (e = 8050); im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52 = 0,03;   RflotA    = 0,25;
O-Desacetyl-O-äthylcarbamoyl-7-imidazolyl(1)acetyl-ACA,   [a]D20    =   +1500    + 10 (c = 0,98 in Wasser);   im UV-    Spektrum ist   Ämax    =   258 nu    (e = 780); im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52 =   0,04;      RflOtA    = 0,32.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der   7-Aminocephalosporansäure    der Formel I
EMI3.1     
 worin R1 ein gegebenenfalls substituierter Imidazoloder   hydrierter      Imidazolrest    ist, der mit einem Stickstoffatom an die Acetylaminogruppe gebunden ist, und worin R2 eine durch eine Thio- oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder eine N-substituierte   Carbamoyloxygrnppe    ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,   dass    man eine Verbindung der Formel II
EMI3.2     
 worin Z für Wasserstoff steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem die Gruppe    R1C1CO    enthaltenden Acylierungsmittel, worin R1 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, herstellt worin R1 ein durch Niederalkyl oder   Niets    ralkoxy oder Hydroxyl substituierter Imidazol- oder   Imidazolinrest    ist und R2 die angegebene Bedeutung hat.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-ylrest steht und R2 die angegebene Bedeutung hat.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R2 für eine durch Thiobenzolsäure veresterte Hydroxylgruppe steht.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man   Verbindungen    der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-yl oder   ImMazo-    lin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder   Niederalkoxy    oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine N-substituierte Carboamoyloxygruppe steht.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für einen Imidazol-1-yl- oder   Imi-    dazolin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine   Nied'eralkyl-carbamoyloxygruppe    steht.



   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-yl- oder Imidazolin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch   Niederagl-    kyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine durch Halogen substituierte Niederalkyl-carbamoyloxygruppe steht.

 

   7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-yl- oder Imida   zoiin-1-ylrest,    der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine durch ein oder mehrere Chloratome substituierte Niederalkyl-carbamoyloxygruppe steht.



   8. Verfahren nach Patentanspruch I oder   Untenan-    spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



  Process for the preparation of new derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
The invention relates to a process for the preparation of new therapeutically effective derivatives of 7-aminocephalosporanic acid of the formula I
EMI1.1
 in which R1 is an optionally substituted imidazole or hydrogenated imidazole radical which is bonded to the acetylamino group with a nitrogen atom, and in which 2 is a l1yoxyl group esterified by a thio- or dithiocarboxylic acid or an N-substituted carbamyoloxy group, and their salts.



   A hydrogenated imidazole is to be understood as meaning an imidazoline or imidazolidine. The imidazole radicals can also be substituted, in particular by lower alkyl, lower alkoxy or hydroxyl groups, also z. B. by lower alkyl mercapto groups or halogen atoms. The rings can have one or more identical or different substituents.



   A hydroxyl group R2 esterified by a thiocarboxylic acid or dithiocarboxylic acid is e.g. B. a mono- or dicyclic arylcarbonyimer- capto- or arylthiocarbonylmercapto group, in particular the benzoyl mercapto group, substituted by lower alkyl, lower alkoxy or lower alkyl mercapto radicals, halogen atoms or the nitro group. The thiocarboxylic acid derivatives are advantageous starting materials for the preparation of compounds of the formula I in which R2 is a quaternary amino group.

  A quaternary amino group is in particular a group of the formula
EMI1.2
 wherein R5 represents hydrogen or one or more lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl or carboxyl groups or one or more halogen atoms.



   A carbamoyloxy group is, for example, a group of the formula -O-CO-NH-R, in which R3 is an aliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic radical, especially an unsubstituted or substituted, preferably straight-line one substituted by one or more lower alkoxy groups or halogen atoms or branched lower alkyl radical, such as the methyl, ethyl, but especially the β-chloroethyl radical. The N-substituted carbamoyl oxy derivatives can also be obtained by reacting compounds of the formula I, in which R 2 is the hydroxyl group, with isocyanic acid esters.



   The salts of the new compounds are metal salts, especially those of therapeutically applicable alkali or alkaline earth metals, such as sodium, potassium, ammonium, calcium, or salts with organic bases, e.g. B. triethylamine, N-äthylpiperidm, dibenzyl ethylenediamine, procaine. If the group R or R2 is basic, internal salts can form.



   The new compounds have an antibacterial effect. They are effective against both gram-positive and especially against gram-negative bacteria, e.g. B. against Staphyloccocus aureus penicillin-resistant, Escherichia coli, Klebsielle pneumoniae, Salmonella typhosa and Bacterium proteus, as also found in animal experiments, e.g. on mice, shows. They can therefore be used to combat infections caused by such microorganisms, furthermore as feed additives, for preserving food or as disinfection agents.



   The new compounds are obtained when a compound of the formula II
EMI2.1
 where Z is hydrogen and R2 has the meaning given, is reacted with an acylating agent containing the group R-CH2-CO, where Rt has the meaning given.



   The compounds obtained can be converted into their metal salts, such as alkali metal or alkaline earth metal salts, or salts with ammonia or organic bases, or the free carboxylic acids can be formed from the salts obtained.



   The reaction with the acylating agent is carried out in the manner known for the acylation of amino acids, e.g. by means of an acid halide, especially acid chloride, or acid azides or an acid anhydride, especially a mixed type, hydrild, e.g. B.



  a mixed anhydride formed with monoesterified carbonic acid, pivalic acid or trichloroacetic acid, or with the free acid itself in the presence of a condensation agent such as a carbodiimide, e.g. B. the dicyclohexylcarbodiimide made.



  The acylation of the compound II can also be carried out in such a way that the compound II, in which Z is hydrogen, is first silylated or stannylated, the silylation or stannylation product with the acid or a reactive acid derivative which the group
R1S-CH2-CO contains, acylated and any silyl or stannyl groups present are split off by alcohol or water, cf. z. E.g. British Patent No. 1,073,530.



   The cephalosporine derivatives used as starting materials are known or can be prepared by processes known per se.



   The new compounds can be used as remedies, e.g. B. find use in the form of pharmaceutical preparations. These contain the compounds as a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, topical or parenteral administration. The compounds can also be used as intermediates.



   In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.



   The abbreviation 7-ACA is used below for 7-aminocephalosporanic acid.



   The following systems are used in thin layer chromatography on silica gel plates:
System 52 = n-butanol-glacial acetic acid-water (75: 7.5: 21)
System 101 A = n-butanol-pyndine-glacial acetic acid water (42: 24: 4: 30)
example
3.35 g of O-deacetr14 (ß-chloroethylcarbamoyl) -7-ACA are suspended in 35 ml of acetonitrile. Then enough triethylamine is added dropwise with vigorous stirring that the acid just dissolves. A solution of 1.3 g of imidazolyl (1) acetic acid in 15 ml of acetonitrile, then a solution of 2.1 N, N'-dicyclohexyicarbodi-imide in 30 ml of tetrahydrofuran, is added with further stirring. The reaction mixture remains at room temperature for 24 hours.

  The dicyclohexylurea formed is then filtered off, 0.5 ml of glacial acetic acid is added to the filtrate and the product is precipitated as a crude precipitate by rapidly adding 200 ml of ether while stirring intensively. The mixture is left to stand at 0 ° C. for one hour, filtered and washed with tetrahydrofuran and ether. 4.2 g of the crude product obtained in this way are dissolved in water and chromatographed on a column of 110 ml Sephadex CM 25 C (H + form) (diameter: height ratio = 1:10). Colored by-products appear in the first approx. 250 ml of the aqueous eluate, then the desired substance follows in 150 ml of aqueous eluate. This eluate is concentrated in vacuo to a volume of approx. 10 ml, and then abs. Ethanol and 1 mol of ethyl acetate precipitated the product.

  It is filtered, washed with absolute ethanol and ethyl acetate, and O-deacetyl-O- (s-chloroethylcarbamoyl) -z- [imidazolyl- (1) -acetylamino] cephalosporanic acid is obtained.



   In the ultraviolet spectrum it has an A max at 254 mm, with e = 8050 (in water). The optical rotation is: [a] 20D = + 1540 C110 C (c = 0.83 in water).



  It shows the following Rf values in the thin-layer chromatogram: ml system 101 A = 0.3; in the system ethyl acetate-pyridine-glacial acetic acid-water (62: 21: 6: 11) = 0.07.



   The 0-Des acetyl-O (chloroethylcarbamoyi) -7-ACA used as starting material can be prepared as follows: a) 5.50 g of approx. 92-0 / o 7-ACA are suspended in 80 ml of water and with 0.94 n .-Aqueous, ger triton B solution (benzene-trimethyl-ammonium hydroxide) adjusted to pH 7.3. After filtering and heating to 35 ° C., 120 mg of purified esterase from Bac. subtilis ATCC 6633 added. The pH is measured using 0.94-n. Triton B solution kept at 7.3.

 

  After 7 hours, the pH is adjusted to 6.5 by adding formic acid dropwise and the solution is clarified with Norit. The yellow solution obtained is concentrated to about 70 mol under reduced pressure. It is diluted with 70 ml of methanol and formic acid is added up to pH 3.5. The suspension obtained is cooled in an ice bath for 20 minutes and filtered. The pale beige colored precipitate is washed in succession with water, 50% aqueous methanol, methanol, methylene chloride and ether and dried in a vacuum desiccator and then in a high vacuum.

  The O-deacetyl-7-ACA is obtained as a finely crystalline, pale yellowish powder. [α] D20 = + 1440 +10 (c = 1.023 in 0.5-n. NaHCOs). In the W spectrum in 0.1-n. NaHCO3 is one = 263 nm (e = 7600).



   b) 0.916 g of O-deacetyl-7-ACA are in 60 ml of abs. Slurried methylene chloride and treated with 0.56 ml of triethylamine. After adding 1.02 ml of bis (tri-n-butyltin) oxide, the precipitate dissolves almost completely. 7.7 ml of a 10% solution of p-chloroethyl isocyanate in absolute methylene chloride are added dropwise over a period of 5 minutes with thorough stirring. After a reaction time of 1 hour at room temperature, the mixture is filtered and the filtrate is treated with 2 ml of water. By adding formic acid (approx. 0.6 ml) the pH is reduced from 7.7 to 3.5.



  The suspension obtained is cooled in an ice bath for one hour. The pale yellowish product is then filtered off with suction, washed with methanol, methylene chloride and ether and dried in a water-jet vacuum and then in a high vacuum. The O-deacetyl-O- (ss-chloroethylcarbamoyl) -7-ACA is obtained as a fine powder. [a] D20 = +990 + 1 (c = 1.023 in 0.1-n. NaHCO,). In the W spectrum in 0.1-n. NaHCO2 is #max = 264 nm (e = 8950).



   The following compounds can be prepared in the same way: O-deacetyl-O-methylcarbamoyl-7-imidazolyl (1) -acetyl-ACA, [aJr20 = +1390 j 10 (c = 0.94 in water); in the UV spectrum Man = 260 nm (e = 8050); in the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52 = 0.03; RflotA = 0.25;
O-deacetyl-O-ethylcarbamoyl-7-imidazolyl (1) acetyl-ACA, [a] D20 = +1500 + 10 (c = 0.98 in water); in the UV spectrum, λ max = 258 nu (e = 780); in the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52 = 0.04; RflOtA = 0.32.



   PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new derivatives of 7-aminocephalosporanic acid of the formula I.
EMI3.1
 where R1 is an optionally substituted imidazole or hydrogenated imidazole radical which is bonded to the acetylamino group with a nitrogen atom, and where R2 is a hydroxyl group esterified by a thio- or dithiocarboxylic acid or an N-substituted carbamoyloxy group, and its salts, characterized in that one Compound of formula II
EMI3.2
 in which Z is hydrogen and R2 has the meaning given, is reacted with an acylating agent containing the group R1C1CO in which R1 has the meaning given.



   SUBCLAIMS
1. Process according to claim I, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which R1 is an imidazole or imidazoline radical substituted by lower alkyl or Niets ralkoxy or hydroxyl and R2 has the meaning given.



   2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R1 is the imidazol-1-yl radical and R2 has the meaning given.



   3. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R2 is a hydroxyl group esterified by thiobenzenic acid.



   4. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R1 is the imidazol-1-yl or immazolin-1-yl radical which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or lower alkoxy or hydroxyl, and R2 represents an N-substituted carboamoyloxy group.



   5. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R1 is an imidazol-1-yl or imidazolin-1-yl radical which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or lower alkoxy or hydroxyl, and R2 stands for a lower alkyl carbamoyloxy group.



   6. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R1 is the imidazol-1-yl or imidazolin-1-yl radical which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or lower alkoxy or hydroxyl, and R2 represents a halogen-substituted lower alkyl-carbamoyloxy group.

 

   7. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R1 represents the imidazol-1-yl or imidazoiin-1-yl radical which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or lower alkoxy or hydroxyl, and R2 represents a lower alkyl-carbamoyloxy group substituted by one or more chlorine atoms.



   8. The method according to claim I or lower claim 1, characterized in that one Verbin

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims

** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. dries. The O-deacetyl-7-ACA is obtained as a finely crystalline, pale yellowish powder. [α] D20 = + 1440 +10 (c = 1.023 in 0.5-n. NaHCOs). In the W spectrum in 0.1-n. NaHCO3 is one = 263 nm (e = 7600).

b) 0.916 g of O-deacetyl-7-ACA are in 60 ml of abs. Slurried methylene chloride and treated with 0.56 ml of triethylamine. After adding 1.02 ml of bis (tri-n-butyltin) oxide, the precipitate dissolves almost completely. 7.7 ml of a 10% solution of p-chloroethyl isocyanate in absolute methylene chloride are added dropwise over a period of 5 minutes with thorough stirring. After a reaction time of 1 hour at room temperature, the mixture is filtered and the filtrate is treated with 2 ml of water. By adding formic acid (approx. 0.6 ml) the pH is reduced from 7.7 to 3.5.

The suspension obtained is cooled in an ice bath for one hour. The pale yellowish product is then filtered off with suction, washed with methanol, methylene chloride and ether and dried in a water-jet vacuum and then in a high vacuum. The O-deacetyl-O- (ss-chloroethylcarbamoyl) -7-ACA is obtained as a fine powder. [a] D20 = +990 + 1 (c = 1.023 in 0.1-n. NaHCO,). In the W spectrum in 0.1-n. NaHCO2 is #max = 264 nm (e = 8950).

The following compounds can be prepared in the same way: O-deacetyl-O-methylcarbamoyl-7-imidazolyl (1) -acetyl-ACA, [aJr20 = +1390 j 10 (c = 0.94 in water); in the UV spectrum Man = 260 nm (e = 8050); in the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52 = 0.03; RflotA = 0.25; O-deacetyl-O-ethylcarbamoyl-7-imidazolyl (1) acetyl-ACA, [a] D20 = +1500 + 10 (c = 0.98 in water); in the UV spectrum, λ max = 258 nu (e = 780); in the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52 = 0.04; RflOtA = 0.32.

PATENT CLAIM 1 Process for the preparation of new derivatives of 7-aminocephalosporanic acid of the formula I. EMI3.1 where R1 is an optionally substituted imidazole or hydrogenated imidazole radical which is bonded to the acetylamino group with a nitrogen atom, and where R2 is a hydroxyl group esterified by a thio- or dithiocarboxylic acid or an N-substituted carbamoyloxy group, and its salts, characterized in that one Compound of formula II EMI3.2 in which Z is hydrogen and R2 has the meaning given, is reacted with an acylating agent containing the group R1C1CO in which R1 has the meaning given.

SUBCLAIMS 1. Process according to claim I, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which R1 is an imidazole or imidazoline radical substituted by lower alkyl or Niets ralkoxy or hydroxyl and R2 has the meaning given.

2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R1 is the imidazol-1-yl radical and R2 has the meaning given.

3. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R2 is a hydroxyl group esterified by thiobenzenic acid.

4. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R1 is the imidazol-1-yl or immazolin-1-yl radical which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or lower alkoxy or hydroxyl, and R2 represents an N-substituted carboamoyloxy group.

5. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R1 is an imidazol-1-yl or imidazolin-1-yl radical which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or lower alkoxy or hydroxyl, and R2 stands for a lower alkyl carbamoyloxy group.

6. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R1 is the imidazol-1-yl or imidazolin-1-yl radical which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or lower alkoxy or hydroxyl, and R2 represents a halogen-substituted lower alkyl-carbamoyloxy group.

7. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R1 represents the imidazol-1-yl or imidazoiin-1-yl radical which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or lower alkoxy or hydroxyl, and R2 represents a lower alkyl-carbamoyloxy group substituted by one or more chlorine atoms.

8. The method according to claim I or lower claim 1, characterized in that one Verbin

things of the formula I, in which R1 is the imidazol-1-yl radical and R2 is a carbamoyloxy group of the formula -O-CO-NH-R3 in which R3 is an unsubstituted or chlorine-substituted lower alkyl radical.

PATENT CLAIM II Use of according to the procedure according to Compounds of the formula I obtained, in which R2 stands for a hydroxyl group esterified by a thiocarboxylic acid, for the preparation of compounds of the formula I in which R2 stands for a quaternary amino group, characterized in that the first-mentioned compounds are reacted with a tertiary amine.

SUBClaim 9. Use according to claim II, characterized in that it is reacted with pyridine.