CH498152A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure

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CH498152A
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Rolf Dr Bosshardt
Bruno Dr Fechtig
Enrico Dr Menard
Johannes Dr Mueller
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der   7-Aminocephalosporansäure   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der   7-Aminocephalosporansäure    der Formel I
EMI1.1     
 worin R1 ein gegebenenfalls substituierter   Imidazol-    oder   hydrierrer    Imidazolrest ist, der mit einem Stickstoff atom an die   Acetylaminogruppe    gebunden ist, und worin   2    eine durch eine Thio- oder Dithiocarbonsäure veresterte   l1yoxylgruppe    oder eine   N-subst;tuierte    Carbamyoloxygruppe ist, und ihrer Salze.



   Unter einem hydrierten Imidazol ist ein Imidazolin oder   Imidazolidin    zu verstehen. Die Imidazolreste können auch substituiert sein,   insbesondere    durch Niederalkyl-,   Niederalkoxy-    oder Hydroxylgruppen, ferner z. B. durch Niederalkylmercaptogruppen oder Halogenatome. Die Ringe können einen oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen.



   Eine durch eine   Thiocarbonsäure    oder Dithiocarbonsäure veresterte   Hydroxylgruppe      R2    ist z. B. eine durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nitrogruppe   substituierte    mono- oder dicyclische   Arylcarbonyimer-    capto- oder   Arylthiocarbonylmercaptogruppe,    insbesondere die Benzoylmercaptogruppe. Die Thiocarbon   säurederivate    sind vorteilhafte   Ausgangsstoffe    für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine quaternäre Aminogruppe steht.

  Eine quaternäre Aminogruppe ist insbesondere eine Gruppe der Formel
EMI1.2     
 worin   R5    für Wassenstoff oder eine oder mehrere Nie   deralkyl-,    Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome steht.



   Eine Carbamoyloxygruppe ist beispielsweise eine Gruppe der Formel  -O-CO-NH-R, worin   R3    ein aliphatischer, aromatischer,   araliphati-    scher oder heterocyclischer Rest, besonders ein   unsub-      stituierter    oder substituierter, vorzugsweise durch eine oder mehrere   Niederalkoxygruppen    oder Halogenatome substituierter, gerader oder verzweigter Niederalkylrest, wie der Methyl-,   Athyl-,    vor allem aber der   ss-Chloräthylrest,    ist. Die N-substituierten   Carbamoyl-    oxyderivate können auch durch Umsetzung von Verbindungen, der Formel I, worin R2 für die Hydroxylgruppe steht, mit Isocyansäureestern erhalten werden.



   Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin,   N-äthylpiperidm,      Dibenzyl-    äthylendiamin, Procain. Ist die Gruppe R, oder R2 basische, so können sich innere Salze bilden.



   Die neuen Verbindungen weisen eine antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl   gegenüber    grampositiven wie vor allem auch gegenüber gramnegativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphyloccocus aureus   penicillinresistent,    Escherichia coli,   Klebsielle    pneumoniae, Salmonella typhosa und Bacterium proteus, wie sich auch im Tierversuch,   z.B.    an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die  durch solche   Mikroorganismen    hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als   Futtermittelzusätze,    zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als   Desinfek-      tionsmittej.   



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
EMI2.1     
 worin Z für Wasserstoff steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem die Gruppe   R-CH2-CO    enthaltenden   Acyl ierungsmittel,    worin   Rt    die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.



   Man kann die erhaltenen   Verbindungen    in ihre Metall-, wie Alkali-   oder    Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen überführen oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren bilden.



   Die Umsetzung mit dem Acylierungsmittel wird in der für die Acylierung von Aminosäuren bekannten Weise, z.B. mittels eines Säurehalogenids, besonders Säurechlorids, oder   Säureazide    oder eines Säureanhydrids, insbesondere eines gemischten   An,hydrilds,    z. B.



  eines mit   monoveresterter    Kohlensäure, Pivalinsäure oder Trichloressigsäure gebildeten   gemischten    Anhydrids, oder mit der freien Säure selbst in Gegenwart eines   Kondensationsm,itbels    wie eines Carbodiimids, z. B. des   Dicyclohexylcarbodiimids,    vorgenommen.



  Man kann die Acylierung der Verbindung II auch in der Weise vornehmen, dass man die   Verbindung    II, worin Z für Wasserstoff steht, zunächst   silyliert    oder stannyliert, das   Silylierungs-    bzw. Stannylierungsprodukt mit der   Säune    oder einem reaktionsfähigen Säurederivat,   welches    die Gruppe
R1S-CH2-COenthält, acyliert und gegebenenfalls vorhandene Silyloder   Stannylgruppen    durch Alkohol oder Wasser abspaltet,   vgl.    z. B. das   britische    Patent Nr. 1 073 530.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten   Cephalospo-    rinderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren   hergestellt      werden.   



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form   pharmazeutischer    Präparate   Verwendung    finden. Diese   enthalten    die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, feslten oder flüssigen   Trägermate-    rial. Die   Verbindungen    können auch als Zwischenprodukte   verwendet    wenden.



   Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Für 7-Aminocephalosporansäure wird im folgenden die Abkürzung 7-ACA gebraucht.



   In der Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten werden die folgenden Systeme verwendet:
System 52 =   n-Butanol-Eisessig-Wasser     (75 : 7,5 : 21)
System 101 A =   n-Butanol-Pyndin-EisessigWasser       (42: 24 : 4 : 30)   
Beispiel
3,35 g   O-Desacetrl4(ss-chloräthylcarbamoyl)-7-ACA    werden in 35 ml Acetonitril suspendiert. Darauf wird unter intensivem Rühren soviel Triäthylamin zugetropft, dass die Säure eben in Lösung geht. Dazu gibt man unter weiterem Rühren zuerst eine Lösung von 1,3 g   Imidazolyl(1)essigsäulre    in 15 ml Acetonitril,   dann    eine Lösung von 2,1   N,N'-Dicyclohexyicarbodi-    imid in 30 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

  Dann wird vom gebildeten Dicyclohexylharnstoff   abfiltnert,    das Filtrat mit 0,5 ml Eisessig versetzt und durch rasche Zugabe von 200 ml Äther unter intensivem Rühren das Produkt als Rohpräcipitat gefällt. Man lässt eine Stunde   bei 0    C stehen, filtriert und wäscht mit Tetrahydrofuran und Äther. 4,2 g des auf diese Weise erhaltenen Rohproduktes werden in Wasser gelöst und an einer Säule von 110 ml Sephadex CM 25 C (H+-Form) (Verhältnis Durchmesser: Höhe = 1:10) chromatographiert. In den ersten ca. 250 ml des wässrigen Eluates erscheinen gefärbte Nebenprodukte, dann folgt die gewünschte Substanz in 150 ml wässerigem Eluat. Dieses Eluat wird im Vakuum auf ca. 10 ml Volumen eingeengt, und dann wird durch Zugabe von 50 ml abs. Äthanol und   1 mol    Essigester das Produkt ausgefällt.

  Man filtriert, wäscht mit absolutem Äthanol und Essigester und erhält die   O-Desacetyl-O-(ss-chloräthylcarbamoyl)-      z-[imidazolyl-(1)-acetylamino]    cephalosporansäure.



   Sie besitzt im   Ultraviolett-Spektrum    ein A max bei 254   mm,    mit   e    = 8050 (in Wasser). Die optische Dre   hungist:      [a]20D      = + 1540      C110    C (c = 0,83 in Wasser).



  Sie zeigt im Dünnschichtchromatogramm   folgende    Rf-Werte:   ml    System 101 A = 0,3; im System Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser   (62: 21 :    6: 11) = 0,07.



   Die als Ausgangsmaterial verwendete   0-Des acetyl-O hloräthylcarbamoyi)-7-ACA    kann wie folgt hergestellt werden: a) 5,50 g ca.   92-0/oige    7-ACA werden in 80 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 0,94   n.-wässri,ger    Tri   ton-B-Lösung (Benzol-trimethyl-ammoniumhydroxid)    auf pH 7,3 gestellt. Nach Filtrieren und Erwärmen auf   35     C werden in 2 Portionen 120 mg gereinigte   Este-    rase aus Bac. subtilis ATCC 6633 zugegeben. Das pH wird mittels 0,94-n. Triton   B-Lösunlg    auf 7,3 gehalten.

 

  Nach 7 Stunden wird das pH durch tropfenweise Zugabe von Ameisensäure auf 6,5 gestellt und die Lösung mit  Norit  geklärt. Die erhaltene gelbe Lösung wird bei reduziertem Druck auf ca.   70 mol    eingeengt. Man verdünnt mit 70 ml Methanol und gibt Ameisensäure bis zum pH 3,5 hinzu. Die erhaltene Suspension wird 20 Minuten im Eisbad gekühlt und filtriert. Der schwach beige gefärbte Niederschlag wird   nacheinan-    der mit Wasser,   50-0loigem    wässerigem Methanol, Methanol, Methylenchlorid und Äther gewaschen und im   Vakuumexsikkator    und dann in Hochvakuum ge  trocknet.

  Die O-Desacetyl-7-ACA wird als   feinkristalli-    nes, schwach gelbliches Pulver erhalten.   [α]D20    =   + 1440      +10    (c = 1,023 in 0,5-n.   NaHCOs).    Im   W-Spektmm    in 0,1-n.   NaHCO3    ist   man    = 263   nm      (e    = 7600).



   b) 0,916 g   O-Desacetyl-7-ACA    werden in 60 ml abs. Methylenchlorid aufgeschlämmt und mit 0,56 ml Triäthylamin versetzt. Nach Zugabe von 1,02 ml   bis-(Tri-n-butylzinn)-oxyd    löst sich der Niederschlag fast vollständig auf. Unter gutem Rühren werden innert 5 Minuten 7,7 ml einer   10- /oigen    Lösung von   p-Chloräthylisocyanat    in absolutem Methylenchlorid zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 1 Stunde bei Raumtemperatur filtriert man und versetzt das Filtrat mit 2 ml Wasser. Durch Zugabe von Ameisensäure (ca. 0,6   ml)    wird das pH von 7,7 auf 3,5 herabgesetzt.



  Die dabei erhaltene Suspension wird eine Stunde im Eisbad gekühlt. Dann nutscht man das schwach gelbliche Produkt ab, wäscht es mit Methanol, Methylenchlorid und   Äther    und trocknet im Wasserstrahlvakuum und dann im Hochvakuum. Man erhält die O-Desacetyl-O-(ss-chloräthylcarbamoyl)-7-ACA als feines Pulver.   [a]D20    = +990 + 1  (c = 1,023 in   0,1-n.      NaHCO,).    Im   W-Spektrum    in 0,1-n.   NaHCO2      ist #max = 264 nm (e = 8950).   



   In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:    O-Desacetyl-O-methylcarbamoyl-7-    imidazolyl(1)-acetyl-ACA,   [aJr20    = +1390   j    10 (c = 0,94 in Wasser); im UV Spektrum ist   Man    =   260nm    (e = 8050); im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52 = 0,03;   RflotA    = 0,25;
O-Desacetyl-O-äthylcarbamoyl-7-imidazolyl(1)acetyl-ACA,   [a]D20    =   +1500    + 10 (c = 0,98 in Wasser);   im UV-    Spektrum ist   Ämax    =   258 nu    (e = 780); im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52 =   0,04;      RflOtA    = 0,32.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der   7-Aminocephalosporansäure    der Formel I
EMI3.1     
 worin R1 ein gegebenenfalls substituierter Imidazoloder   hydrierter      Imidazolrest    ist, der mit einem Stickstoffatom an die Acetylaminogruppe gebunden ist, und worin R2 eine durch eine Thio- oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder eine N-substituierte   Carbamoyloxygrnppe    ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,   dass    man eine Verbindung der Formel II
EMI3.2     
 worin Z für Wasserstoff steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem die Gruppe    R1C1CO    enthaltenden Acylierungsmittel, worin R1 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, herstellt worin R1 ein durch Niederalkyl oder   Niets    ralkoxy oder Hydroxyl substituierter Imidazol- oder   Imidazolinrest    ist und R2 die angegebene Bedeutung hat.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-ylrest steht und R2 die angegebene Bedeutung hat.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R2 für eine durch Thiobenzolsäure veresterte Hydroxylgruppe steht.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man   Verbindungen    der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-yl oder   ImMazo-    lin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder   Niederalkoxy    oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine N-substituierte Carboamoyloxygruppe steht.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für einen Imidazol-1-yl- oder   Imi-    dazolin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine   Nied'eralkyl-carbamoyloxygruppe    steht.



   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-yl- oder Imidazolin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch   Niederagl-    kyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine durch Halogen substituierte Niederalkyl-carbamoyloxygruppe steht.

 

   7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-yl- oder Imida   zoiin-1-ylrest,    der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine durch ein oder mehrere Chloratome substituierte Niederalkyl-carbamoyloxygruppe steht.



   8. Verfahren nach Patentanspruch I oder   Untenan-    spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. trocknet. Die O-Desacetyl-7-ACA wird als feinkristalli- nes, schwach gelbliches Pulver erhalten. [α]D20 = + 1440 +10 (c = 1,023 in 0,5-n. NaHCOs). Im W-Spektmm in 0,1-n. NaHCO3 ist man = 263 nm (e = 7600).
    b) 0,916 g O-Desacetyl-7-ACA werden in 60 ml abs. Methylenchlorid aufgeschlämmt und mit 0,56 ml Triäthylamin versetzt. Nach Zugabe von 1,02 ml bis-(Tri-n-butylzinn)-oxyd löst sich der Niederschlag fast vollständig auf. Unter gutem Rühren werden innert 5 Minuten 7,7 ml einer 10- /oigen Lösung von p-Chloräthylisocyanat in absolutem Methylenchlorid zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 1 Stunde bei Raumtemperatur filtriert man und versetzt das Filtrat mit 2 ml Wasser. Durch Zugabe von Ameisensäure (ca. 0,6 ml) wird das pH von 7,7 auf 3,5 herabgesetzt.
    Die dabei erhaltene Suspension wird eine Stunde im Eisbad gekühlt. Dann nutscht man das schwach gelbliche Produkt ab, wäscht es mit Methanol, Methylenchlorid und Äther und trocknet im Wasserstrahlvakuum und dann im Hochvakuum. Man erhält die O-Desacetyl-O-(ss-chloräthylcarbamoyl)-7-ACA als feines Pulver. [a]D20 = +990 + 1 (c = 1,023 in 0,1-n. NaHCO,). Im W-Spektrum in 0,1-n. NaHCO2 ist #max = 264 nm (e = 8950).
    In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: O-Desacetyl-O-methylcarbamoyl-7- imidazolyl(1)-acetyl-ACA, [aJr20 = +1390 j 10 (c = 0,94 in Wasser); im UV Spektrum ist Man = 260nm (e = 8050); im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52 = 0,03; RflotA = 0,25; O-Desacetyl-O-äthylcarbamoyl-7-imidazolyl(1)acetyl-ACA, [a]D20 = +1500 + 10 (c = 0,98 in Wasser); im UV- Spektrum ist Ämax = 258 nu (e = 780); im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52 = 0,04; RflOtA = 0,32.
    PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel I EMI3.1 worin R1 ein gegebenenfalls substituierter Imidazoloder hydrierter Imidazolrest ist, der mit einem Stickstoffatom an die Acetylaminogruppe gebunden ist, und worin R2 eine durch eine Thio- oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder eine N-substituierte Carbamoyloxygrnppe ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 worin Z für Wasserstoff steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem die Gruppe R1C1CO enthaltenden Acylierungsmittel, worin R1 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, herstellt worin R1 ein durch Niederalkyl oder Niets ralkoxy oder Hydroxyl substituierter Imidazol- oder Imidazolinrest ist und R2 die angegebene Bedeutung hat.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-ylrest steht und R2 die angegebene Bedeutung hat.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R2 für eine durch Thiobenzolsäure veresterte Hydroxylgruppe steht.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-yl oder ImMazo- lin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine N-substituierte Carboamoyloxygruppe steht.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für einen Imidazol-1-yl- oder Imi- dazolin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine Nied'eralkyl-carbamoyloxygruppe steht.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-yl- oder Imidazolin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederagl- kyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine durch Halogen substituierte Niederalkyl-carbamoyloxygruppe steht.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-yl- oder Imida zoiin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine durch ein oder mehrere Chloratome substituierte Niederalkyl-carbamoyloxygruppe steht.
    8. Verfahren nach Patentanspruch I oder Untenan- spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin
    dingen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imida- zol-1-yl-rest steht und R2 für eine Carbamoyloxygruppe der Formel -O-CO-NH-R3 worin R3 für einen unsubstituierten oder durch Chlor substituierten Niederalkylrest steht.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine durch eine Thiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe steht, zur erstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine quaternäre Aminogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man die zuerst genannten Verbindungen mit einem tertiären Amin umsetzt.
    UNTERANSPRUCH 9. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Pyridin umsetzt.
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