Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher A eine 1-Propanyl-3-ylidengruppe, die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist, R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 eine niedere Alkylgruppe, oder NR2(Rg) unter Einschluss einer Iminogruppe, einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen l-Piperazinyl- rest und X1 sowie X2 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, wobei, wenn X1 und X2 zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, R2 und R3 nur dann die oben angegebene Bedeutung haben, sofern A eine methylsubstituierte l-Propanyl-3-ylidengruppe ist, bzw.
wobei, wenn X1 und X2 zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, NR2(R3) nur einen 4-Alkanoyl-oxyl- alkyl-l-piperazinylrest bedeuten kann, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze interessante pharmakologische Eigenschaften; sie antagonisieren z. B. die Wirkung von Reserpin und Histamin, potenzieren die Wirkung von Noradrenalin und hemmen die Motilität.
Die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze können beispielsweise zur Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere von Depressionen, oder von Allergien oral, rektal und die wässrigen Lösungen dieser Salze auch parenteral angewendet werden. Sie lassen sich gewünschtenfalls auch mit anderen Pharmaka kombinieren.
In den Verbindungen der Formel I können R1, R2 sowie Ra als niedere Alkylgruppen z. B. die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sel.-Butyl- oder die Isobutylgruppe sein und NR2(R3) kann als l-Piperazinyl- rest beispielsweise als l-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4-Äthyl- 1 -piperazinyl-, 4-(2-Hydroxy-äthyl)-l- piperazinyl-, 4(3 -Hydroxy-propyl)- 1 -piperazinyl-, 4-(2 Acetoxy-äthyl)-l-piperazinyl- oder als 4(3 -Acetoxy-pro- pyl)- 1 -piperazinylgruppe vorliegen.
Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der Formel I, setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel II,
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in welcher R1, A, Xl und X2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Amin der Formel III
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in welcher Re und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und, sofern in einer so erhaltenen Verbindung die Gruppe NR.2(R als 4-Hydroxyalkyl-lpiperazinylgruppe vorliegt, acyliert man eine solche Verbindung zur entsprechenden Alkanoyloxyalkyl-l-piper- azingruppe enthaltenden Verbindung und führt gegebenenfalls erhaltene Basen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Additionssalze über.
Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel II kommen Halogenide, insbesondere Jodide, oder Sulfonsäureester, wie z. B. ein Methan- oder p Tolylsulfonsäureester, in Betracht. Diese Ester werden mit Aminen der Formel III, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in einem Alkanon, wie Aceton oder Methyläthylketon, umgesetzt. Als säurebindendes Mittel kann ein Überschuss an Amin dienen.
Bromide oder Jodide von Verbindungen der Formel II, Ausgangsstoffe, in welchen A eine Trimethylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt erhalten werden:
Man geht von einem 10-Aikyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-on oder einem 10,1 1-Dihydroderivat der allgemeinen Formel IV aus,
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in der R1, XI und X2 die für Formel I angegebene Bedeutung haben, und setzt dieses mit einem Cyclopropylmagnesiumhalogenid, insbesondere dem Bromid, in Tetrahydrofuran um, hydrolysiert die erhaltene Anlagerungsverbindung zu einem 5-Cyclopropyl- 1 0-alkyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol bzw.
zu einem 10,1 1Die hydroderivat und führt diese 5-Hydroxy-5-cyclopropylverbindung mit Bromwasserstoff in Eisessig in ein 5-(3 Brom - propyliden)- 1 0-alkyl-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten bzw. ein 10,1 1-Dihydroderlvat über und wandelt gegebenenfalls das erhaltene Bromid mit Kaliumjodid in das Jodid um. Die den Bromiden und Jodiden entsprechenden Methansulfonsäure- oder p-Tolylsulfonsäureester der allgemeinen Formel III werden z. B. erhalten, indem man die oben erwähnten 5-C:yclopropyl-10-alkyl-SH-di- benzo[a,d]cyclohepten-5 -ole oder ihre 10,11 -Dihydro- derivate z.
B. mit Perchlorsäure in Dioxan in 5-(3-Hydr oxy-propyliden)-5H-dibenzo[a,d] cycloheptene bzw. in ihre 10,1 1-Dihydroderivate umlagert und diese mit Methansulfonsäure- oder p-Tolylsulfonsäurechloriden umsetzt.
Sofern in den verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen die Gruppe NR2(R3) als 4-Hydroxyalkyl-l-piperazinylgruppe vorliegt, acyliert man eine solche Verbindung zur entsprechenden 4Alkanoyloxyalkyl- 1 -piper- azinylgruppe enthaltenden Verbindung der Formel I, indem man die genannte Verbindung beispielsweise im Anhydrid einer niederen Alkansäure, wie der Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, erwärmt oder z. B. mit einem entsprechenden Säurehalogenid in einer tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin, behandelt. Ferner kann man auch die Natriumderivate solcher Hydroxyalkylverbindungen mit entsprechenden Säurehalogeniden umsetzen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösung mittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden.
Zur Salzbildung können z. B. die folgenden Säuren verwendet werden: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffs äure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfels äure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.
Die neuen Wirkstoffe können, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich z. B. zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90% einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250 g 5 -(3 -Dimethylamino-propyliden- 10 -methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-oxalat werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250 g 5-(3-Methylamino-propyliden)-101- methyl-10, 11- dihydro - dibenzo[a,d]cyclohepten - oxalat, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragees-Kernen presst.
Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angebeben.
Beispiel 1 a) 13,0 g (0,06 Mol) 5-Cyclopropyl-10-methyl-10,1 1- dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -ol werden in 50 ml Eisessig gelöst. Zur erhaltenen Lösung tropft man bei 100 100 ml einer 15 %gen Bromwasserstoff-Eisessiglösung. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 10-150 gerührt und anschliessend auf 500 ml Eiswasser gegossen. Man sättigt die wässrige Phase mit Natriumchlorid und extrahiert sie mit Ather. Dann wäscht man die ätherische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung und mit ln.
Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende Ö1, das rohe 5-(3-Brom-pro pyliden)- 1 0-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten, wird in 200 ml Methyläthylketon gelöst und die erhaltene Lösung nach Zugabe von 4,2 g Kaliumjodid und 14,8 g (0, 13 Mol) Piperazin-l-äthanol 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend destilliert man das Methyl-äthylketon ab, suspendiert den Rückstand in Wasser, fügt zur wässrigen Lösung 10 ml konz. Ammo niak und extrahiert das Gemisch mit Äther. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschliessend dreimal mit je 100 ml 0,5 molarer Zitronensäurelösung extrahiert und der saure, wässrige Extrakt mit konz.
Ammoniak alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgefallene rohe Base in Äther auf, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das verblei bende viskose Ö1 wird in Aceton aufgenommen und aus der Acetonlösung mit Maleinsäure das Dimaleat gefällt.
Umkristallisieren aus abs. Äthanol liefert das 4-[3-(10
Methyl - 10,11 - dihydro-5H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yliden)-propyl] -piperazin-1 -äthanol-dimaleat vom Smp.
154-1560.
Der Ausgangsstoff, das 5 -Cyclopropyl- 1 0-methyl-
10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol, kann wie folgt erhalten werden:
2,67 g (O,11 Mol) Magnesium werden in 50 ml abs.
Tetrahydrofuran eingetragen und bei 60-700 12,00 g (0,10 Mol) Cyclopropylbromid, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, langsam zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bis zur nahezu vollständigen Umsetzung des Magnesiums unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man es auf 200, tropft im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 11,00 g (0,1 Mol) 10 Methyl -10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 10 ml abs. Tetrahydrofuran zu, kocht es 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt es auf 200 und giesst es auf ein Gemisch von 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, 200 ml konz. wässrige Natriumchloridlösung und 100 g Eis. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit konz. wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den öligen Rückstand aus Petroläther. Das erhaltene 5 Cyclopropyl- 1 0-methyl- 10,11 -dihydro - 5H - dibenzo[a,dj cyclohepten-5-ol schmilzt bei 9P960.
b) 6,3 g (0,016 Mol) des nach a) erhaltenen rohen 4-[3-(10-Methyl - 10,11 - dihydro-5H - dibenzo[a,djcyclo- hepten-5 -yliden)-propyl]-piperazin- 1 -äthanols, hergestellt aus dessen Dimaleat durch Ausschütteln mit Äther und 2n Ammoniak, werden in 30 ml Acetanhydrid gelöst und 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach erfolgter Abkühlung wird das Realitionsgemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen und eine Stunde stehengelassen. Man neutralisiert das Gemisch mit in Natriumhydrogencarbonatlösung, stellt es mit wenig 2n Ammoniak alkalisch und extrahiert es eiskalt mit einer Mischung Äther-Methylenchlorid (2:1). Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Das verbleibende viskose Ö1, die rohe Base, wird in Aceton aufgenommen und mit Maleinsäure das Dimaleat gefällt, das man aus abs. Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene
1 -(2Acetoxy-äthyl)-4-[3 -(1 0-methyl- 10,1 1-dihydro - 5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden) - propyl] - piperazin-dimaleat schmilzt bei 168-1700.
Beispiel 2
Analog Beispiel la) erhält man aus rohem 5-(3 Brom-propyliden)-10-methyl-10, l l-dihydro-SH-dibenzo- [a,d]cyclohepten und l-Methyl-piperazin das 4-[3-(10 Methyl-10,1 1-dihydro - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 yliden)-propyl]-l-methyl-piperazindimaleat, Smp. 178 bis 1790.
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben ist, lassen sich ferner herstellen: A) 5 -(3 -Dimethylamino-2-methyl-propyliden)- 10- methyl-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten,
Kp. 135-1400/0,01 Torr, dessen Oxalat bei 117 bis
1200 schmilzt; B) 5-(3-Dimethylamino-propyliden)-1 0-methyl- 10,11 -diliydro-5H-dibenzo [a,djcyclohepten, dessen Oxalat bei 1611650 schmilzt; C) 5-(3-Dimethylarninowpropyliden)-10-äthyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten,
Kp. 155-1600/0,01 Torr, (Oxalat, Smp. 126-1280);
; D) 5-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyliden)- 10- äthyl-10, -dihydroj H-dibenzoa,d]cyclohepten,
Kp. 150-1550/0,01 Torr, (Oxalat, Smp. 175-177 ), und das E) 5-(3 -Methylamino-propyliden)- 1 0-methyl- 10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, dessen Oxalat bei 177-180 schmilzt.
Process for the preparation of new tricyclic amines
The invention relates to a process for the preparation of new tricyclic amines.
Compounds of general formula I,
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in which A is a 1-propanyl-3-ylidene group which is optionally substituted by a methyl group, R1 is a lower alkyl group, R2 is hydrogen or a lower alkyl group, R3 is a lower alkyl group, or NR2 (Rg) including an imino group, a lower alkylimino -, Hydroxyalkylimino or alkanoyloxyalkylimino group as a ring member is a l-piperazinyl radical and X1 and X2 are hydrogen or together are an additional bond, where, when X1 and X2 together are an additional bond, R2 and R3 only have the meaning given above if A is a methyl-substituted l-propanyl-3-ylidene group, or
where, when X1 and X2 together represent an additional bond, NR2 (R3) can only mean a 4-alkanoyl-oxyalkyl-1-piperazinyl radical, and their addition salts with inorganic or organic acids have not yet become known.
As has now been found, these compounds and their salts have interesting pharmacological properties; they antagonize z. B. the effects of reserpine and histamine, potentiate the effects of norepinephrine and inhibit motility.
The new compounds and their pharmaceutically acceptable addition salts can be used, for example, for the treatment of mental illnesses, in particular depression, or allergies, orally, rectally, and the aqueous solutions of these salts can also be used parenterally. If desired, they can also be combined with other pharmaceuticals.
In the compounds of formula I, R1, R2 and Ra can be used as lower alkyl groups, for. B. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sel.-butyl or the isobutyl group and NR2 (R3) can be as l-piperazinyl radical, for example as l-piperazinyl, 4-methyl 1-piperazinyl-, 4-ethyl- 1-piperazinyl-, 4- (2-hydroxy-ethyl) -l-piperazinyl-, 4 (3-hydroxy-propyl) -1-piperazinyl-, 4- (2-acetoxy-ethyl ) -l-piperazinyl or 4 (3-acetoxypropyl) -1-piperazinyl group.
To prepare a compound of the formula I according to the invention, a reactive ester of a compound of the formula II is used,
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in which R1, A, Xl and X2 have the meaning given under formula I, in the presence of an acid-binding agent with an amine of formula III
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in which Re and R3 have the meaning given under formula I and, if the group NR.2 (R is present as a 4-hydroxyalkyl-lpiperazinyl group in a compound obtained in this way), such a compound is acylated to give the corresponding alkanoyloxyalkyl-l-piperazinyl group Compound and converts any bases of the formula I obtained with inorganic or organic acids into their addition salts.
The reactive esters of compounds of the formula II are halides, especially iodides, or sulfonic acid esters, such as. B. a methane or p tolyl sulfonic acid ester into consideration. These esters are reacted with amines of the formula III, preferably in a solvent, for example in a hydrocarbon such as benzene or toluene, or in an alkanone such as acetone or methyl ethyl ketone. An excess of amine can serve as an acid-binding agent.
Bromides or iodides of compounds of the formula II, starting materials in which A is a trimethylene group, can be obtained, for example, as follows:
One starts from a 10-alkyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one or a 10,1 1-dihydro derivative of the general formula IV,
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in which R1, XI and X2 have the meaning given for formula I, and if this reacts with a cyclopropylmagnesium halide, in particular the bromide, in tetrahydrofuran, the addition compound obtained hydrolyses to a 5-cyclopropyl-1 0-alkyl-5H-dibenzo [a , d] cyclohepten-5-ol or
to a 10.1 1Die hydroderivat and introduces this 5-hydroxy-5-cyclopropyl compound with hydrogen bromide in glacial acetic acid into a 5- (3 bromopropylidene) - 10-alkyl-5 H-dibenzo [a, d] cycloheptene or a 10.1 1-Dihydroderlvat and converts the bromide obtained with potassium iodide into the iodide, if necessary. The methanesulfonic acid or p-tolylsulfonic acid ester of the general formula III corresponding to the bromides and iodides are z. B. obtained by the above-mentioned 5-C: yclopropyl-10-alkyl-SH-di-benzo [a, d] cyclohepten-5-ols or their 10,11 -dihydric derivatives z.
B. with perchloric acid in dioxane in 5- (3-Hydr oxy-propylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene or rearranged into their 10.1 1-dihydro derivatives and these are reacted with methanesulfonic acid or p-tolylsulfonic acid chlorides.
If the group NR2 (R3) is present as a 4-hydroxyalkyl-1-piperazinyl group in the compounds obtained according to the process, such a compound is acylated to give the corresponding 4-alkanoyloxyalkyl-1-piperazinyl group-containing compound of the formula I by adding the compound mentioned, for example in anhydride a lower alkanoic acid, such as acetic acid, propionic acid or butyric acid, heated or z. B. with an appropriate acid halide in a tertiary nitrogen base, such as pyridine. Furthermore, the sodium derivatives of such hydroxyalkyl compounds can also be reacted with corresponding acid halides.
The compounds of the formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the formula I in an organic solution is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. methanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as medicinal substances, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of free bases of the formula I.
For salt formation z. B. the following acids can be used: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxy-ethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid , Phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid.
As mentioned above, the new active ingredients can be administered orally, rectally or parenterally. The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts thereof range e.g. B. between 10 and 800 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-50 mg of an active ingredient according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Furthermore, the use of corresponding amounts of non-single-dose application forms, such as syrups, aerosols, ointments or powders, is also possible.
Unit dosage forms for oral use preferably contain between 1-90% of a compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient. To produce them, combining the active ingredient z. B. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weights, to tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z.
B. can contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories, which consist of a combination of an active ingredient or a suitable salt thereof with a neutral fat base, or gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols of suitable molecular weight, into consideration.
Ampoules for parenteral, in particular intramuscular, administration preferably contain a water-soluble salt of an active ingredient in a concentration of preferably 0.5-5%, optionally together with suitable stabilizing agents and buffer substances, in aqueous solution.
The following instructions are intended to explain the production of tablets and dragees in more detail: a) 250 g of 5 - (3-dimethylamino-propylidene-10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene oxalate are added with 175 , 80 g of lactose and 169.70 g of potato starch mixed, the mixture moistened with an alcoholic solution of 10 g of stearic acid and granulated through a sieve.After drying, 160 g of potato starch, 200 g of talc, 2.50 g of magnesium stearate and 32 g are mixed colloidal silicon dioxide is added and the mixture is pressed into 10,000 tablets each weighing 100 mg and containing 25 mg of active ingredient, which, if desired, can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.
b) From 250 g of 5- (3-methylamino-propylidene) -101-methyl-10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptene-oxalate, 175.90 g of lactose and the alcoholic solution of 10 g of stearic acid are prepared a granulate which, after drying, is mixed with 56.60 g of colloidal silicon dioxide, 165 g of talc, 20 g of potato starch and 2.50 g of magnesium stearate and pressed to form 10,000 coated tablets.
These are then crystallized with a concentrated syrup of 502.28 g. Sucrose, 6 g shellac, 10 g gum arabic, 0.22 g dye and 1.5 g titanium dioxide coated and dried. The coated tablets each weigh 120 mg and each contain 25 mg of active ingredient.
The following examples illustrate the preparation of the new compounds of the formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 13.0 g (0.06 mol) of 5-cyclopropyl-10-methyl-10.1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol are dissolved in 50 ml of glacial acetic acid. 100 ml of a 15% hydrogen bromide-glacial acetic acid solution are added dropwise at 100 to the solution obtained. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for one hour at 10-150 and then poured onto 500 ml of ice water. The aqueous phase is saturated with sodium chloride and extracted with ether. Then the ethereal phase is washed with saturated, aqueous sodium chloride solution and with ln.
Sodium hydrogen carbonate solution until it reacts neutral, dries it over magnesium sulfate and evaporates it. The remaining oil, the crude 5- (3-bromopropylidene) - 10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, is dissolved in 200 ml of methyl ethyl ketone and the resulting solution after adding 4.2 g of potassium iodide and 14.8 g (0.13 mol) of piperazine-1-ethanol, the mixture was refluxed for 16 hours. The methyl ethyl ketone is then distilled off, the residue is suspended in water, and 10 ml of conc. Ammonia and extracted the mixture with ether. The ethereal phase is washed with water, then extracted three times with 100 ml of 0.5 molar citric acid solution each time and the acidic, aqueous extract with conc.
Ammonia made alkaline. The precipitated crude base is taken up in ether, the ethereal phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off in vacuo. The remaining viscous oil is taken up in acetone and the dimaleate is precipitated from the acetone solution with maleic acid.
Recrystallize from abs. Ethanol supplies the 4- [3- (10
Methyl - 10,11 - dihydro-5H - dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) propyl] -piperazine-1-ethanol dimaleate of mp.
154-1560.
The starting material, the 5 -Cyclopropyl- 1 0-methyl-
10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol, can be obtained as follows:
2.67 g (0.11 mol) of magnesium are dissolved in 50 ml of abs.
Added tetrahydrofuran and, at 60-700, 12.00 g (0.10 mol) of cyclopropyl bromide, dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, were slowly added dropwise. The reaction mixture is then refluxed for one hour until the magnesium has almost completely reacted. It is then cooled to 200 and a solution of 11.00 g (0.1 mol) of 10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one in 10 is added dropwise over 15 minutes ml abs. Tetrahydrofuran, it boils under reflux for 2 hours, cools it to 200 and poured it into a mixture of 50 ml of saturated ammonium chloride solution, 200 ml of conc. aqueous sodium chloride solution and 100 g of ice. The crude product obtained is extracted with ether, the ethereal phase with conc. washed with aqueous sodium chloride and dried over magnesium sulfate.
After evaporation of the solvent, the oily residue is crystallized from petroleum ether. The resulting 5-cyclopropyl-10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [α, dj cyclohepten-5-ol melts at 9P960.
b) 6.3 g (0.016 mol) of the crude 4- [3- (10-methyl-10.11-dihydro-5H-dibenzo [a, djcyclo- hepten-5-ylidene) propyl] - obtained according to a) piperazine- 1 -ethanol, prepared from its dimaleate by shaking with ether and 2N ammonia, are dissolved in 30 ml of acetic anhydride and refluxed for 14 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto 200 ml of ice water and left to stand for one hour. The mixture is neutralized with sodium hydrogen carbonate solution, made alkaline with a little 2N ammonia and extracted ice-cold with a mixture of ether-methylene chloride (2: 1). The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The remaining viscous oil, the crude base, is taken up in acetone and the dimaleate is precipitated with maleic acid, which is obtained from abs. Recrystallized ethanol. The received
1 - (2A-acetoxy-ethyl) -4- [3 - (10-methyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) -propyl] -piperazine dimaleate melts at 168-1700 .
Example 2
Analogously to example la), from crude 5- (3 bromopropylidene) -10-methyl-10, l l-dihydro-SH-dibenzo- [a, d] cycloheptene and l-methyl-piperazine, the 4- [3- (10 methyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5 ylidene) propyl] -1-methyl-piperazine dimaleate, m.p. 178-1790.
In a manner analogous to that described in Example 1, the following can also be prepared: A) 5 - (3-dimethylamino-2-methyl-propylidene) -10-methyl-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten,
Bp 135-1400 / 0.01 Torr, its oxalate at 117 to
1200 melts; B) 5- (3-dimethylamino-propylidene) -1 0-methyl-10,11 -diliydro-5H-dibenzo [a, djcyclohepten, the oxalate of which melts at 1611650; C) 5- (3-Dimethylarninowpropyliden) -10-ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene,
Bp 155-1600 / 0.01 torr, (oxalate, m.p. 126-1280);
; D) 5- (3-dimethylamino-2-methyl-propylidene) - 10- ethyl-10, -dihydroj H-dibenzoa, d] cycloheptene,
Bp 150-1550 / 0.01 Torr, (oxalate, m.p. 175-177), and the E) 5- (3 -methylamino-propylidene) - 10-methyl-10.11-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cycloheptene, the oxalate of which melts at 177-180.