CH498802A

CH498802A - Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen

Info

Publication number: CH498802A
Application number: CH1309068A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler; Armin Dr Zuest
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-05-17
Filing date: 1966-05-17
Publication date: 1970-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher A eine 1-Propanyl-3-ylidengruppe, die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist, R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 eine niedere Alkylgruppe, oder NR2(Rg) unter Einschluss einer Iminogruppe, einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen l-Piperazinyl- rest und X1 sowie X2 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, wobei, wenn X1 und X2 zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, R2 und R3 nur dann die oben angegebene Bedeutung haben, sofern A eine methylsubstituierte l-Propanyl-3-ylidengruppe ist, bzw.

wobei, wenn X1 und X2 zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, NR2(R3) nur einen 4-Alkanoyl-oxyl- alkyl-l-piperazinylrest bedeuten kann, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze interessante pharmakologische Eigenschaften; sie antagonisieren z. B. die Wirkung von Reserpin und Histamin, potenzieren die Wirkung von Noradrenalin und hemmen die Motilität.

Die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze können beispielsweise zur Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere von Depressionen, oder von Allergien oral, rektal und die wässrigen Lösungen dieser Salze auch parenteral angewendet werden. Sie lassen sich gewünschtenfalls auch mit anderen Pharmaka kombinieren.

In den Verbindungen der Formel I können R1, R2 sowie Ra als niedere Alkylgruppen z. B. die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sel.-Butyl- oder die Isobutylgruppe sein und NR2(R3) kann als l-Piperazinyl- rest beispielsweise als l-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4-Äthyl- 1 -piperazinyl-, 4-(2-Hydroxy-äthyl)-l- piperazinyl-, 4(3 -Hydroxy-propyl)- 1 -piperazinyl-, 4-(2 Acetoxy-äthyl)-l-piperazinyl- oder als 4(3 -Acetoxy-pro- pyl)- 1 -piperazinylgruppe vorliegen.

Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der Formel I, setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel II,
EMI1.2
in welcher R1, A, Xl und X2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Amin der Formel III
EMI1.3
in welcher Re und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und, sofern in einer so erhaltenen Verbindung die Gruppe NR.2(R als 4-Hydroxyalkyl-lpiperazinylgruppe vorliegt, acyliert man eine solche Verbindung zur entsprechenden Alkanoyloxyalkyl-l-piper- azingruppe enthaltenden Verbindung und führt gegebenenfalls erhaltene Basen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Additionssalze über.

Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel II kommen Halogenide, insbesondere Jodide, oder Sulfonsäureester, wie z. B. ein Methan- oder p Tolylsulfonsäureester, in Betracht. Diese Ester werden mit Aminen der Formel III, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in einem Alkanon, wie Aceton oder Methyläthylketon, umgesetzt. Als säurebindendes Mittel kann ein Überschuss an Amin dienen.

Bromide oder Jodide von Verbindungen der Formel II, Ausgangsstoffe, in welchen A eine Trimethylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt erhalten werden:
Man geht von einem 10-Aikyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-on oder einem 10,1 1-Dihydroderivat der allgemeinen Formel IV aus,
EMI2.1
in der R1, XI und X2 die für Formel I angegebene Bedeutung haben, und setzt dieses mit einem Cyclopropylmagnesiumhalogenid, insbesondere dem Bromid, in Tetrahydrofuran um, hydrolysiert die erhaltene Anlagerungsverbindung zu einem 5-Cyclopropyl- 1 0-alkyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol bzw.

zu einem 10,1 1Die hydroderivat und führt diese 5-Hydroxy-5-cyclopropylverbindung mit Bromwasserstoff in Eisessig in ein 5-(3 Brom - propyliden)- 1 0-alkyl-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten bzw. ein 10,1 1-Dihydroderlvat über und wandelt gegebenenfalls das erhaltene Bromid mit Kaliumjodid in das Jodid um. Die den Bromiden und Jodiden entsprechenden Methansulfonsäure- oder p-Tolylsulfonsäureester der allgemeinen Formel III werden z. B. erhalten, indem man die oben erwähnten 5-C:yclopropyl-10-alkyl-SH-di- benzo[a,d]cyclohepten-5 -ole oder ihre 10,11 -Dihydro- derivate z.

B. mit Perchlorsäure in Dioxan in 5-(3-Hydr oxy-propyliden)-5H-dibenzo[a,d] cycloheptene bzw. in ihre 10,1 1-Dihydroderivate umlagert und diese mit Methansulfonsäure- oder p-Tolylsulfonsäurechloriden umsetzt.

Sofern in den verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen die Gruppe NR2(R3) als 4-Hydroxyalkyl-l-piperazinylgruppe vorliegt, acyliert man eine solche Verbindung zur entsprechenden 4Alkanoyloxyalkyl- 1 -piper- azinylgruppe enthaltenden Verbindung der Formel I, indem man die genannte Verbindung beispielsweise im Anhydrid einer niederen Alkansäure, wie der Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, erwärmt oder z. B. mit einem entsprechenden Säurehalogenid in einer tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin, behandelt. Ferner kann man auch die Natriumderivate solcher Hydroxyalkylverbindungen mit entsprechenden Säurehalogeniden umsetzen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösung mittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden.

Zur Salzbildung können z. B. die folgenden Säuren verwendet werden: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffs äure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfels äure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.

Die neuen Wirkstoffe können, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich z. B. zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90% einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250 g 5 -(3 -Dimethylamino-propyliden- 10 -methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-oxalat werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g 5-(3-Methylamino-propyliden)-101- methyl-10, 11- dihydro - dibenzo[a,d]cyclohepten - oxalat, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragees-Kernen presst.

Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angebeben.

Beispiel 1 a) 13,0 g (0,06 Mol) 5-Cyclopropyl-10-methyl-10,1 1- dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -ol werden in 50 ml Eisessig gelöst. Zur erhaltenen Lösung tropft man bei 100 100 ml einer 15 %gen Bromwasserstoff-Eisessiglösung. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 10-150 gerührt und anschliessend auf 500 ml Eiswasser gegossen. Man sättigt die wässrige Phase mit Natriumchlorid und extrahiert sie mit Ather. Dann wäscht man die ätherische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung und mit ln.

Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende Ö1, das rohe 5-(3-Brom-pro pyliden)- 1 0-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten, wird in 200 ml Methyläthylketon gelöst und die erhaltene Lösung nach Zugabe von 4,2 g Kaliumjodid und 14,8 g (0, 13 Mol) Piperazin-l-äthanol 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend destilliert man das Methyl-äthylketon ab, suspendiert den Rückstand in Wasser, fügt zur wässrigen Lösung 10 ml konz. Ammo niak und extrahiert das Gemisch mit Äther. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschliessend dreimal mit je 100 ml 0,5 molarer Zitronensäurelösung extrahiert und der saure, wässrige Extrakt mit konz.

Ammoniak alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgefallene rohe Base in Äther auf, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das verblei bende viskose Ö1 wird in Aceton aufgenommen und aus der Acetonlösung mit Maleinsäure das Dimaleat gefällt.

Umkristallisieren aus abs. Äthanol liefert das 4-[3-(10
Methyl - 10,11 - dihydro-5H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yliden)-propyl] -piperazin-1 -äthanol-dimaleat vom Smp.

154-1560.

Der Ausgangsstoff, das 5 -Cyclopropyl- 1 0-methyl-
10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol, kann wie folgt erhalten werden:
2,67 g (O,11 Mol) Magnesium werden in 50 ml abs.

Tetrahydrofuran eingetragen und bei 60-700 12,00 g (0,10 Mol) Cyclopropylbromid, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, langsam zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bis zur nahezu vollständigen Umsetzung des Magnesiums unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man es auf 200, tropft im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 11,00 g (0,1 Mol) 10 Methyl -10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 10 ml abs. Tetrahydrofuran zu, kocht es 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt es auf 200 und giesst es auf ein Gemisch von 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, 200 ml konz. wässrige Natriumchloridlösung und 100 g Eis. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit konz. wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den öligen Rückstand aus Petroläther. Das erhaltene 5 Cyclopropyl- 1 0-methyl- 10,11 -dihydro - 5H - dibenzo[a,dj cyclohepten-5-ol schmilzt bei 9P960.

b) 6,3 g (0,016 Mol) des nach a) erhaltenen rohen 4-[3-(10-Methyl - 10,11 - dihydro-5H - dibenzo[a,djcyclo- hepten-5 -yliden)-propyl]-piperazin- 1 -äthanols, hergestellt aus dessen Dimaleat durch Ausschütteln mit Äther und 2n Ammoniak, werden in 30 ml Acetanhydrid gelöst und 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach erfolgter Abkühlung wird das Realitionsgemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen und eine Stunde stehengelassen. Man neutralisiert das Gemisch mit in Natriumhydrogencarbonatlösung, stellt es mit wenig 2n Ammoniak alkalisch und extrahiert es eiskalt mit einer Mischung Äther-Methylenchlorid (2:1). Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.

Das verbleibende viskose Ö1, die rohe Base, wird in Aceton aufgenommen und mit Maleinsäure das Dimaleat gefällt, das man aus abs. Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene
1 -(2Acetoxy-äthyl)-4-[3 -(1 0-methyl- 10,1 1-dihydro - 5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden) - propyl] - piperazin-dimaleat schmilzt bei 168-1700.

Beispiel 2
Analog Beispiel la) erhält man aus rohem 5-(3 Brom-propyliden)-10-methyl-10, l l-dihydro-SH-dibenzo- [a,d]cyclohepten und l-Methyl-piperazin das 4-[3-(10 Methyl-10,1 1-dihydro - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 yliden)-propyl]-l-methyl-piperazindimaleat, Smp. 178 bis 1790.

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben ist, lassen sich ferner herstellen: A) 5 -(3 -Dimethylamino-2-methyl-propyliden)- 10- methyl-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten,
Kp. 135-1400/0,01 Torr, dessen Oxalat bei 117 bis
1200 schmilzt; B) 5-(3-Dimethylamino-propyliden)-1 0-methyl- 10,11 -diliydro-5H-dibenzo [a,djcyclohepten, dessen Oxalat bei 1611650 schmilzt; C) 5-(3-Dimethylarninowpropyliden)-10-äthyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten,
Kp. 155-1600/0,01 Torr, (Oxalat, Smp. 126-1280);

; D) 5-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyliden)- 10- äthyl-10, -dihydroj H-dibenzoa,d]cyclohepten,
Kp. 150-1550/0,01 Torr, (Oxalat, Smp. 175-177 ), und das E) 5-(3 -Methylamino-propyliden)- 1 0-methyl- 10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, dessen Oxalat bei 177-180 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher A eine l-Propanyl-3-ylidengruppe, die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist, R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R8 eine niedere Alkylgruppe, oder NR2(R3) unter Einschluss einer Iminogruppe, einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen l-Piperazinylrest und X1 sowie X2 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, wobei, wenn X1 und X2 zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, R2 und RQ nur dann die oben angegebene Bedeutung haben,

sofern A eine methylsubstituierte 1-Propanyl-3-ylidengruppe ist bzw. wobei, wenn X1 und X2 zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, NR2(R3) nur einen 4-Alkanoyl-oxyl- alkyl-l-piperazinylrest bedeuten kann, sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel II, EMI4.2 in welcher R1, A, X1 und X9 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Amin der Formel III EMI4.3 in welcher R2 und R3 oder NR2(R3) die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt,

und sofern in einer so erhaltenen Verbindung die Gruppe NR2(R3) als 4-Hydroxyalkyl-1-piperazinylgriippe vorliegt, eine solche Verbindung zur entsprechenden 4-Alkanoyloxyalkyl-1- piperazinylgruppe enthaltenden Verbindung acyliert und gegebenenfalls erhaltene Basen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Additionssalze überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel II ein Halogenid oder einen Sulfonsäureester verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel überschüssiges Amin der Formel III verwendet.