CH498835A - Verfahren zur Herstellung von 1-Phenacyl-2,3-dimethyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin und dessen Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

  
 



   Verfahren zur Herstellung von   i-Phenacyl-2,3- diinethyl-    -3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin und dessen Säureadditionssalzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von l-Phenacyl-2,3-dimethyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin und dessen Säureadditionssalzen.



   Die vorgenannte Verbindung lässt sich durch die folgende Formel wiedergeben:
EMI1.1     

Die Verbindung der Formel   list    ein wertvolles Medi    kamen    als   Analgetikum,    weil es eine analgetische Wirkung bei niedrigem Toxizitätswert, verglichen mit Mor phin, besitzt. Das Resultat von Vergleichstesten an Mäu sen findet sich in der nachstehenden Tabelle.



   TABELLE analgetischer Toxizität
Wert    *EDjo **LD-o       (mg/kg)    (mg/kg)    1 -Phenacyl-2,3-dimethyl-3-      -(3-hydroxyphenyl)-piperidin-    1,51 800 -hydrochlorid Morphin 2,1 407  * Berechnet aufgrund der Schmerzreaktionszeit von Gruppen von 10 Mäusen auf einer warmen Platte von   550C.   



  ** Berechnet aufgrund der Sterblichkeit von Gruppen von 5
Mäusen innerhalb von 24 Stunden nach subkutaner Verab reichung.



   Die Verbindung der Formel I wird erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man 2,3-Dimethyl-3-(3-alkoxyphenyl)-piperidin der Formel:
EMI1.2     
 worin R1 eine Alkylgruppe bedeutet, hydrolysiert, wobei die entsprechende 3-Hydroxyphenylverbindung anfällt, worauf man diese letztere Verbindung in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem Phenacylhalogenid umsetzt. Die
Hydrolyse der Verbindung der Formel II mit einer Alk oxygruppe kann in an sich üblicher Weise geschehen. So kann man beispielsweise die Verbindung der Formel II mit einer Mineralsäure, z.B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, erhitzen, wobei das entsprechende Säureadditionssalz der 3-Hydroxyphenylpiperidinverbindung durch Aufspaltung der ätherischen Bindung in der 3-Stellung des Phenylrestes der Verbindung II erzeugt wird.

  Andere Methoden für die Hydrolyse der ätherischen Bindung, wie z.B. die Behandlung mit Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid oder Alkalimetall, z.B.



  Natrium oder Kalium in Pyridin, kann man ebenfalls für diesen Zweck verwenden.



     2,3-Dimethyl-3-(3 -hydroxyphenyl)-piperidin    oder sein Säureadditionssalz, erhalten nach der obigen Methode, wird mit einem Phenylacylhalogenid, wie z.B. Phenylacylbromid, Phenylacylchlorid, in Gegenwart eines Säurekzeptors zur Umsetzung gebracht, wobei die Verbindung der Formel   l    anfällt. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt. Als Säureakzeptor kommen anorganische Alkaliverbindungen, wie z.B. Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallhydroxyde, oder organische Basen, wie z.B. Pyridin, in Frage. Aceton, Benzol, Toluol, Dimethylformamid usw. eignen sich als Reaktionslösungsmittel.



   Das auf diese Weise als freie Base erhaltene Produkt kann in ein Säureadditionssalz übergeführt werden, indem man es mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure,   Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure usw., behandelt.



   Beispiel
Eine Mischung von 5 g 3-(3-Methoxyphenyl)-2,3- dimethylpiperidin-hydrochlorid und 25 cm3 48%ige Bromwasserstoffsäure wird während 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Hierauf kondensiert man das Gemisch unter vermindertem Druck. Der anfallende Rückstand wird zu Wasser hinzugegeben und das Gemisch mit konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Die erzielte Lösung wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird getrocknet und zwecks Entfernung des Äthers eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in Aceton gelöst und die Lösung durch Einführung von gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert. Nach dem Stehenlassen der Lösung werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 4,23 g 3-(3 -Hydroxyphenyl)-2,3-dimethylpiperidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 221 bis 2230C.



   Eine wässrige Lösung von 4,7 g des Chlorhydrates wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft, wobei 3,6 g der freien Base der entsprechenden Piperidinverbindung erhalten werden. 3,6 g dieser freien Base werden in 50 cm3 Benzol gelöst und die Lösung mit 4 g gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Dann werden tropfenweise 3,6 g Phenacylbromid, gelöst in 10   cm5    Benzol, unter Rühren bei Zimmertemperatur in die Lösung zugegeben und das Gemisch wird während weiteren 40 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die so erhaltene Mutterlauge wird mit 20 cm 10%iger wässriger Salzsäure geschüttelt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus einem Lösungsmittelsystem von Methanol-Äther umkristallisiert. 

  Auf diese Weise erhält man Prismen von   l-Phenacyl-3-(3-hydroxyphenyl)    - 2,3-dimethyl - piperidin -hydrochlorid. Ausbeute: 3,5 g, Schmelzpunkt 223 bis 2270C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 1-Phenacyl-2,3-dimethyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin oder von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3 -Dimethyl-3-(3-alkoxyphenyl)-piperidin hydrolysiert, auf diese Weise die entsprechende 3-Hydroxyphenylverbin dung oder deren Säureadditionssalz erhält, und hierauf diese letzteren Verbindungen in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem Phenacylhalogenid umsetzt.

   UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentansprud, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Base anschliessend mit einer Säure behandelt, um das entsprechende Säureadditionssalz herzustellen.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkoxygruppe in 3-Stellung der Phenylgruppe des als Ausgangsmaterial venvendeten Piperidinderivates eine Methoxygruppe ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mittels einer Mineralsäure erfolgt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureakzeptor eine anorganische Alkaliverbindung verwendet.