CH499486A

CH499486A - Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-9,10-dihydroanthracenverbindungen

Info

Publication number: CH499486A
Application number: CH160667A
Authority: CH
Inventors: Norman Craig Paul; Leon Zirkle Charles
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1966-02-14
Filing date: 1967-02-03
Publication date: 1970-11-30
Also published as: IT1033005B; DE1618850C3; FR6180M; DK134514C; DK134514B; DE1618850A1; GB1160217A; ES336734A1; NL153853B; IL27389A; SE309037B; GB1160218A; BE694036A; DE1618850B2; NL6702224A

Description

Verfahren zur Herstellung von l0-Aminoalkyl-9, iO-dihydroanthracenverbindwngen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1 0-Aminoalkyl-9, 1 O-dihydroanthracenverbindungen der Formel I
EMI1.1
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Y ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine niedere Alkylgruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkylthio-, Cyan- oder N,N-Dimethylsulfamylgruppe, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen und Z eine Amino-, niedere Monoalkylamino-, niedere Dialkylamino-, Morpholino-, Thiamorpholino-, N-Pyrrolidino-, N-Piperidino-, N'-Niederalkyl-N-piperazino- oder N'-(co-Acetoxy-niederalkyl)-N- piperazinogruppe bedeuten, oder deren Salzen.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 10 Bromalkylanthracen der Formel
EMI1.2
in der R, Y und A die vorstehende Bedeutung haben, mit Ammoniak, einem niederen Monoalkylamin, niederen Dialkylamin, Morpholin, Thiamorpholin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Niederalkylpiperazin oder N-(co- Acetoxyniederalkyl)-piperazin kondensiert, die erhaltene 1 0-Aminoalkylanthracenverbindung zur entsprechenden 9,1 0-Dihydroverbindung reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.

Erfindungsgemäss bevorzugt hergestellte Verbindungen haben die Formel II
EMI1.3
in der R und Rj Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und Z eine Monomethylamino-, Dimethylamino-, N-Piperidino-, N'-Methyl-N-piperazino-, N'-(c,- Hydroxyäthyl) - N - piperazino-, N' - (s9 - Hydroxyäthoxy äthyl)-N-piperazino- oder N'-(a > -Acetoxyäthyl) -N-piper- azinogruppe darstellt.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind 10- (3-Dimethylaminopropyl)-2-trifluormethyl-
9,10-dihydroanthracen und
9-Methyl- 1 0-(3 -dimethylaminopropyl)-2-trifluor methyl-9, 1 0-dihydroanthracen.

Für den Rest Y wird als Halogenatom das Chloratom bevorzugt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind Arzneimittel, sie wirken auf das Zentralnervensystem und eignen sich als Tranquilizer. Verbindungen der Formeln I und II, in denen der Rest R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, haben ausserdem Wirkung als Mittel gegen Depressionen.

Der Ausdruck niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe , der allein oder in Kombination mit anderen Ausdrücken verwendet wird, bezeichnet Gruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2, C-Atomen.

Zur Herstellung der Salze werden anorganische oder organische Säuren verwendet. Die berechnete Menge der Säure wird in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Athanol, mit der Base zur Umsetzung gebracht. Das Salz wird durch Einengen und Abkühlen der Lösung isoliert, oder ein Überschuss der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, wird zur Base gegeben, wobei das gewünschte Salz unmittelbar ausfällt.

Beispiele für organische Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Glukonsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäuren sowie 8-Chlortheophyllin und 8-Bromtheophyllin. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Salze können auch durch doppelte Umsetzung erhalten werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist nachstehend anhand des Reaktionsschemas und unter Verwendung von Dimethylamin zur Einführung der basischen Seitenkette erläutert.
EMI2.1

In diesen Formeln haben R, Y und A die vorstehende Bedeutung.

Die verfahrensgemäss eingesetzten 10-Bromalkyl- anthracenverbindungen können auf verschiedenem Wege hergestellt werden, je nach der Art des Substituenten in der 9-Stellung. Wenn die 9-Stellung unsubstituiert ist (R = H), so werden die 10-Bromalkylanthracenverbindungen vorzugsweise auf folgendem Wege hergestellt:
EMI2.2

In diesen Formeln haben Y und A die in Formel I angegebene Bedeutung und X ist ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom.

Nach diesem Verfahren wird das substituierte Anthron mit einem Methoxyalkylmagnesiumhalogenid zum 10 - Methoxyalkyl -1 0-hydroxy-9, 1 0-dihydroanthracen umgesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Dimethyläther, Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0 C bis Raumtemperatur während etwa 3 bis 24 Stunden durchgeführt. Nach Abtrennung des Lösungsmittels und Behandlung des Rückstandes mit Wasser und bzw.

oder einer wässrigen Ammoniumsalzlösung scheidet sich das 10-Methoxyalkylderivat ab. Diese Verbindung wird mit 48 %iger Bromwasserstoffsäure behandelt. Hierbei erfolgt gleichzeitige Wasserabspaltung der 10-Hydroxy- gruppe und Spaltung des Methyläthers unter Bildung der 1 0-Bromalkylanthracenverbindung.

Die für das vorstehend geschilderte Verfahren verwendeten, in 9-Stellung nicht substituierten Anthrone sind entweder bekannt oder werden auf einem Weg hergestellt, wie er nachstehend zur Herstellung von 2-Trifluormethyl- 1 O-anthron erläutert ist. Phenylmagnesiumbromid wird mit 2-Brom-4-trifluormethylbenzonitril zum 2-Brom-4-trifluormethylbenzophenon umgesetzt.

Diese Verbindung wird z. B. mit Phosphor und Jodwasserstoff zum 2-Brom-4-trifluonnethyldiphenylmethan reduziert. Diese Verbindung wird zunächst mit Magnesium in die Grignard-Verbindung umgewandelt, die dann durch Umsetzung mit Kohlendioxyd in die 2-Benzyl-5-trifluormethylbenzoesäure überführt wird.

Die Cyclisation durch Behandlung mit Säure, z. B.

konzentrierter Schwefelsäure, liefert das 2-Trifluormethyl- 1 0-anthron.

Wenn die 9-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist und insbesondere wenn der Rest Y eine Trifluormethylgruppe bedeutet, werden die 10 Bromalkylanthracene nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
EMI3.1

Nach diesem Verfahren wird das substituierte 2-(a Methyl-benzyl)-benzonitril mit einem Methoxyalkylmagnesiumhalogenid kondensiert. Man erhält das entsprechende Methoxyalkyliminderivat, das mit 48Siger Bromwasserstoffsäure unter gleichzeitigem Ringschluss und Spaltung der Methyläthergruppe in das 10-Bromalkylanthracen überführt wird.

Die für das vorstehend geschilderte Verfahren eingesetzten Benzonitrilverbindungen sind entweder bekannt oder werden zweckmässig nach dem an Hand der Herstellung von 2-(a-Methylbenzyl) -5 -trifluormethylbenzonitril geschilderten Verfahren hergestellt. 2-Brom4-trifluormethylbenzophenon wird mit einem Trialkylsulfoxoniumhalogenid, wie Trimethylsulfoxoniumj odid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, und gewöhnlich in Gegenwart einer starken Base, z. B. einem Alkalimetallhydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder einem Alkalialkoholat, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat, behandelt. Man erhält das 1-Phenyl-1-(2-brom-4-tri- fluormethylphenyl)-äthylenoxyd.

Diese Verbindung wird mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten unpolaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, zum a - Phenyl-a-(2-brom-4-trifluormethylphenyl)-äthanol reduziert. Diese Verbindung wird dann mit Phosphor und Jodwasserstoff zum 2-(a-Methylbenzyl)-5 -trifluormethylbrombenzol reduziert, das dann mit Kupfer(I)-cyanid in das entsprechende Benzonitril überführt wird. Man kann das Benzonitril auch zur Benzoesäure verseifen und z. B. mit Schwefelsäure zum 9-Methyl-2-trifluor methyl-10-anthron cyclisieren. Diese Verbindung kann als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden.

Die vorstehend beschriebenen beiden allgemeinen Verfahren zur Herstellung der 10-Bromalkylanthracenverbindungen können untereinander ausgetauscht werden. Zum Beispiel erhält man aus 2-Brom-4-trifluormethyldiphenylmethan mit Kupfer(l)-cyanid das 2 Benzyl-5-trifluormethylbenzonitril, das dann mit einem Methoxyalkylmagnesiumhalogenid umgesetzt das Imin ergibt, welches in ähnlicher Reaktion wie vorstehend beschrieben die entsprechenden 10-Bromalkylanthracen- verbindungen liefert.

Einige der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können als cis- oder trans-Isomere sowie als Isomerengemisch vorliegen. Diese Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. aus einer Mischung von Aceton und Äther oder Äthanol und Äther, getrennt. Bestimmte Verbindungen können auch als optische Isomere vorliegen. Das erfindungsgemässe Verfahren schliesst die Herstellung sämtlicher Isomeren, der getrennten d- oder Isomeren sowie der dl-Gemische, der getrennten cis- oder trans-Isomeren sowie der Gemische dieser Isomeren ein.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
Ein Gemisch aus 12,7 g Magnesium und 56,7 g 3-Methoxypropylchlorid in 300 ml Äther wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Gemisch auf etwa 100C abgekühlt und mit einer Suspension von 34,3 g 2-Chlor-10-anthron in 250 ml Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehengelassen. Danach wird der grösste Teil des Athers abdestilliert und der Rückstand mit möglichst konzentrierter wässriger Ammoniumsulfatlösung und Eis zersetzt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt eingedampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Der Benzolextrakt wird mit Alkali extrahiert und dann eingedampft.

Es hinterbleibt 2-Chlor- 1 0-hydroxy- 1 O-(3 -meth- oxypropyl)-9, 1 O-dihydroanthracen.

Eine Lösung von 28,7 g der erhaltenen Verbindung in 110 ml 48Siger Bromwasserstoffsäure und 225 ml Eisessig wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser verdünnt und stark alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und der getrocknete Ätherextrakt an Aluminiumoxyd chromatographiert. Man erhält 2-Chlor-10-(3-brompropyl)-anthracen vom Smp. 77 bis 780 C.

In eine Lösung von 10,0 g der vorgenannten Verbindung in 30 ml Benzol werden bei Raumtemperatur etwa 12 g Dimethylamin eingeleitet. Das erhaltene Gemisch wird in einer Druckflasche auf dem Dampfbad 4 Stunden erhitzt, danach abgekühlt und stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wird filtriert.

Die getrocknete Ätherlösung wird eingedampft. Es hinterbleibt das 2-Chlor- 1 0-(3 -dimethylaminopropyl)-an- thracen. Das Hydrochlorid schmilzt bei 234 bis 2350 C.

Ein Gemisch aus 2,0 g der vorgenannten freien Base und 2,0 g rotem Phosphor in 10 ml 57 Siger Jodwasserstoffsäure wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, filtriert, das Filtrat wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Man erhält das 2-Chlor-10 (3- dimethylaminopropyl) - 9,10 - dihydroanthracen. Das Hydrochlorid schmilzt bei 201 bis 2030 C.

Beispiel 2
Ein Gemisch aus 18,2 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 2-Chlor- 1 0-(3 -brompropyl) -anthracens und 11,0 g N-Methylpiperazin in 50 ml Toluol wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Man erhält das 2 - Chlor -10 - [3- (N'- methyl- N-piperazino) -propyl]-anthracen. Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 2600 C.

Ein Gemisch aus 2,0 g der vorgenannten freien Base und 2,0 g rotem Phosphor in 10 ml 57 %iger Jodwasserstoffsäure wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, filtriert und alkalisch gemacht. Man erhält das 2-Chlor-1 0 -[3 -(N'-methyl-N-piperazino)- propyl]-9, 1 0-dihydro-anthracen.

Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 2330 C.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung einer äquivalenten Menge Dibutylamin an Stelle von N-Methylpiperazin das 2 - Chlor 10- (3 -dibutylamino- propyl)-9, 10-dihydroanthracen.

Beispiel 3
Eine Lösung von 20 g 2-Brom-4-trifluormethylbenzonitril in 300 ml Äther wird mit 29 ml einer 3molaren Lösung von Phenylmagnesiumbromid in 100 ml Ather versetzt und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand mit überschüssiger verdünnter Salzsäure behandelt. Man erhält das Imin, das auf dem Dampfbad eine Stunde erhitzt wird. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Nach fraktionierter Destillation erhält man das 2-Brom-4-trifluormethylbenzophenon vom Smp. 52 bis 530 C.

Ein Gemisch aus 12,5 g des erhaltenen Benzophenons und 12,5 g rotem Phosphor in 25 ml 57 %iger Jodwasserstoffsäure wird 24 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, filtriert und der feste Rückstand wird mit Ather und Wasser ausgewaschen. Die Atherlösung wird getrocknet und danach eingedampft. Man erhält das 2-Brom-4trifluormethyldiphenylmethan vom Siedepunkt 97 bis 1000 C/0,2 Torr.

Aus 5,0 g der vorgenannten Diphenylmethanverbindung und 0,4 g Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran wird die Grignard-Verbindung hergestellt. Diese Verbindung wird in 200 ml Äther eingegossen, der mit Kohlendioxyd bei 800 C gesättigt wurde. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert, der Extrakt mit verdünnter Säure neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird in Ather aufgenommen, der iitherextrakt mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Benzyl-5-trifluormethylbenzoes äure vom Smp. 148 bis 1500 C.

Eine Lösung von 19,9 g der vorgenannten Säure in 58 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, danach in 700 ml Wasser eingegossen und filtriert. Man erhält das 2-Trifluormethyl-10-anthron vom Smp. 148 bis 1500 C.

Ein Gemisch aus 8,65 g 3-Methoxypropylchlorid und 1,9 g Magnesium in 100 ml Äther wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene Grignard-Verbindung wird bei 100 C mit einer Suspension von 6,0 g 2-Trifluormethyl-10-anthron in Äther versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 100 C wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in wässrige Ammoniumchloridlösung eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, die Benzollösung mit einer Base extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-Trifluormethyl- 1 O-hydroxy- 10-(3 0-(3-methoxy propyl)-9, 1 0-dihydro anthracen.

2,0 g dieser Verbindung in 7,5 ml 48 Siger Bromwasserstoffsäure und 14 ml Eisessig werden 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und die Ätherlösung chromatographiert. Man erhält das 2-Trifluormethyl-10-(3-brompropyl)-anthracen vom Smp. 87 bis 880 C.

15,0 g der erhaltenen Anthracenverbindung und 18 g Dimethylamin in 45 ml Benzol werden 6 Stunden in einer Druckflasche auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser behandelt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Ätherextrakt eingedampft. Man erhält das 2-Trifluormethyl- 1 0-(3 -di- methylaminopropyl)-anthracen vom Siedepunkt 155 bis 1600 C/0,35 Torr.

Ein Gemisch aus 3,8 g der vorgenannten Anthracenverbindung, 0,6 g Kupferchromit und 15 ml Dekahydronaphthalin wird unter einem Wasserstoffdruck von 281 atm 3 Stunden auf 2000 C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man das gewünschte 2-Trifluormethyl 10-(3-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydroanthracen. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194,5 bis 1960 C.

Beispiel 4
Ein Gemisch aus 0,72 g Natriumhydrid (56Sige Suspension in Mineralöl) und 3,7 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 25 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 5,0 g gemäss Beispiel 3 hergestelltem 2-Brom-4-trifluormethylbenzophenon in 8 ml Dimethylsulfoxyd versetzt.

Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 90 Minuten auf 50 bis 550 C erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird eingedampft. Man erhält das 1 -Phenyl- 1 -(2-brom-4-trifluormethylphenyl)-äthylen- oxyd vom Smp. 77 bis 780 C.

12,7 g dieses Oxyds in 55 ml Ather werden zu einer Lösung von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 55 ml Äther gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht Danach wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Wasser versetzt und filtriert. Man erhält das a-Phenyl-a-(2-brom-4-trifluormethylphenyl)- äthanol. 12,5 g dieser Verbindung werden mit 12,5 g rotem Phosphor und 25 ml 57 Siger Jodwasserstoffsäure 24 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht.

Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert. Man erhält das 2-(o-Methylbenzyl)-5 -trifluormethylbrombenzol .

Ein Gemisch aus 2,4 g der erhaltenen Brombenzolverbindung, 0,7 g Kupfer(I)-cyanid und 1,5 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 3,1 g Eisen(III)-chlorid in 4,5 ml Wasser und 0,8 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen, das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Man erhält das 2-(a-Methylbenzyl)-5trifluormethylbenzonitril.

Aus 6,2 g 3-Methoxypropylchlorid und 1,4 g Magnesium in 75 ml Tetrahydrofuran wird eine Grignard Lösung hergestellt, die mit 5,0 g des vorgenannten Nitrils in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschliessend mit wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Äther extrahiert. Der getrocknete Ätherextrakt wird eingedampft. Man erhält 29 g der Methoxypropyliminverbindung, die 6 Stunden in 100 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure und 200 ml Essigsäure unter Rückfluss gekocht wird. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Äther extrahiert, und der getrocknete Ätherextrakt chromatographiert. Man erhält das 2-Tri fluormethyl-9-methyl- 10-(3 -brompropyl)-anthracen.

Ein Gemisch aus 12,0 g dieser Anthracenverbindung und 18 g Dimethylamin in 60 ml wasserfreiem Benzol wird in einer Druckflasche 5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, und der getrocknete Ätherextrakt eingedampft. Man erhält das 2-Trifluormethyl-9-methyl 10-(3-dimethylaminopropyl)-anthracen vom Siedepunkt 165 bis 1700C/0,1 Torr. Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 2630 C.

2,0 g des vorgenannten Anthracens werden mit 0,34 g Kupferchromit in 4 ml Dekahydronaphthalin bei 2000 C und 281 atm Wasserstoffdruck 3 Stunden hydriert. Man erhält das 2-Trifluormethyl-9-methyl-10 (3 -dimethylaminopropyl) - 9, 10 -dihydroanthracen. Das Hydrochlorid schmilzt bei 179 bis 1810 C.

Beispiel 5
Ein Gemisch aus 12,0 g gemäss Beispiel 3 hergestelltes 2-Trifluormethyl- 10-(3 -brompropyl)-anthracen und 4,9 g N-Methylpiperazin in 40 ml Benzol wird in einer Druckflasche 12 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und alkalisch gemacht. Nach dem Abtrennen des Benzols hinterbleibt 2-Trifluormethyl- 1 0-[3 -(N'- methyl-N-piperazino)-propyl]-anthracen vom Siedepunkt 185 bis 1890 C/O,1 Torr. Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 2800 C.

4,6 g der freien Base der vorgenannten Anthracenverbindung in 10 ml Dekahydronaphthalin werden in Gegenwart von 0,74 g Kupferchromit bei 2000 C und unter einem Wasserstoffdruck von 281 atm hydriert.

Man erhält das 2-Trifluormethyl-1 0-[3-(N'-methyl-N- piperazino)-propyl]-9, 1 0-dihydroanthracen. Das Hydrochlorid schmilzt bei 2630 C.

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Pyrrolidin oder Piperidin in der vorgenannten Reaktionsfolge anstelle von N-Methylpiperazin erhält man das 2-Trifluormethyl-1 O-[3-(N-pyrrolidino)-propyl]-
9,10-dihydroanthracen bzw. das 2-Trifluormethyl-1 O-[3-(N-piperidino) -propyl]-
9,1 0-dihydroanthracen.

Beispiel 6
Nach der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 1 wird die Grignard-Verbindung aus 12,7 g Magnesium und 64,0 g 3-Methoxy-2-methylpropylchlorid in 300 ml Äther mit 31,2 g 2-Methyl-10anthron in 250 ml Ather behandelt. Man erhält das 2-Methyl- 1 0-hydroxy- 1 0-(3 -methoxy-2-methyl propyl)-9, 1 0-dihydroanthracen.

Diese Verbindung wird mit 48 Siger Bromwasserstoffsäure dehydratisiert und verseift und die entstandene Bromverbindung mit Dimethylamin kondensiert. Man erhält das 2 - Methyl - 10 - (3- dimethylamino -2-methylpropyl)-anthracen, das mit rotem Phosphor und 57 %iger Jodwasserstoffsäure zum 2-Methyl- l0-(3-dimethylamino- 2-methylpropyl)-9,10-dihydroanthracen reduziert wird.

Beispiel 7
Gemäss Beispiel 3 werden 15,0 g 2-Trifluormethyl 10-(3-brompropyl)-anthracen mit überschüssigem wässrigem Ammoniak, Methylamin oder Butylamin behandelt. Nach der Reduktion der erhaltenen Produkte erhält man das 2-Trifluormethyl- 10- (3 -aminopropyl)
9,10-dihydroanthracen, 2-Trifluormethyl- 10-(3 -methylaminopropyl) 9,1 O-dihydroanthracen bzw.

2-Trifluormethyl- 1 -butylaminopropyl)-
9,1 O-dihydroanthracen.

Beispiel 8
Ein Gemisch aus 12,0 g gemäss Beispiel 3 hergestelltes 2-Trifluormethyl- 1 0-(3 -brompropyl)-anthracen und 8,4 g N-(ss-Acetoxyäthyl)-piperazin in 75 ml Toluol wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Aufarbeiten erhält man das 2-Trifluormethyl-10-[3-(N' ss-acetoxyäthyl-N-piperazino)-propyl]-anthracen, das in Gegenwart von Kupferchromit mit Wasserstoff hydriert wird. Man erhält das 2-Trifluormethyl- 1 0-[3 -(N'-ss-acet- oxyäthyl-N-piperazino)-propyl]-9, 1 0-dihydroanthracen.

Die Verseifung der Acetoxyäthylverbindung liefert das 2-Trifluormethyl- 1 0-[3 -(N'-ss-hydroxyäthyl-N-piper- azino)-propyl]-9,10-dihydroanthracen.

Die Alkylierung der erhaltenen Hydroxyäthylverbindung mit Äthylenbromhydrin in Gegenwart von Kaliumcarbonat liefert das 2-Trifluormethyl- 1 0-[3 -(N'-oj-hydroxyäthoxy- äthyl-N-piperazino)-propyl]-
9, 10-dihydroanthracen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-9,10dihydroanthracenverbindungen der Formel EMI6.1 in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Y ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine niedere Alkylgruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkylthio-, Cyan- oder N,N-Dimethylsulfamylgruppe, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen und Z eine Amino-, niedere Monoalkylamino-, niedere Dialkylamino-, Morpholino-, Thiamorpholino-, N-Pyrrolidino-, N-Piperidino-, N'-Niederalkyl-N-piperazino- oder N'-(Lu-Acetoxy-niederalkyl)-N- piperazinogruppe bedeuten, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 10-Bromalkylanthracen der Formel EMI6.2 mit Ammoniak, einem niederen Monoalkylamin, niederen Dialkylamin, Morpholin, Thiamorpholin, Pyrrolidin, Piperidin,

N-Niederalkylpiperazin oder N-(o- Acetoxyniederalkyl)-piperazin kondensiert und die erhaltene 10-Aminoalkylanthracenverbindung zur 9,10 Dihydroverbindung reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Reduktion, falls Y nicht die Trifluormethylgruppe ist, mit Phosphor und Jodwasserstoff durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Reduktion, falls Y die Trifluormethylgruppe ist, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kupferchromitkatalys ators durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene N'-(c,-Acetoxyniederalkyl)-N-piperazinoalkyl- 9,1 0-dihydroanthracen mit einem Alkalihydroxyd zum entsprechenden N'-(cls Hydroxyniederalkyl)-N-piperazino- alkyl-9, 1 0-dihydroanthracen verseift.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene N'-(ct)-Hydroxy- alkyl) - N - piperazinoalkyl -9,10 - dihydroanthracen mit einem Alkylenoxyd oder Alkylenhalogenhydrin zum entsprechenden N' - (w - Hydroxyalkoxyniederalkyl) -N piperazinoalkyl-9,10-dihydroanthracen umsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Amin mit einer organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Salz überführt.