AT228194B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aryl-2-aminoalkylmercaptoäthansäureamiden, sowie ihren Säureadditionssalzen, quärtaren Salzen und S-Oxyden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aryl-2-aminoalkylmercaptoäthansäureamiden, sowie ihren Säureadditionssalzen, quärtaren Salzen und S-OxydenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aryl-2-aminoalkylmercaptoäthansäureamiden, sowie ihren Säureadditionssalzen, quartären Salzen und S-Oxyden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Amiden der allgemeinen Formel
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in welcher R. und R2 Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto
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Am bedeutet in der Formel I vorzugsweise eine niedere Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder eine N'-Alkyl-piperazinogruppe.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der Säureadditionssalze, der quartären Salze sowie der S-Oxyde der neuen Amide der Formel I.
Die neuen Amide der Formel I und ihre Säure- und quartären Salze und Sulfoxyde haben eine starke spasmolytische Wirkung, wirken sedativ und analgetisch und können je nach Konstitution als Transquilizer oder Psychoenergizer verwendet werden. Sie besitzen auch eine beträchtliche entzündungshemmende Wirkung.
Die neuen Amide von 2-Aryl-2-aminoalkylmercapto-äthansäuren werden in folgender Weise hergestellt :
Man setzt eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel Z-R3-Am (III)
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Im ersteren Falle ist die Verwendung eines Kondensationsmittels nicht notwendig, da man die beiden Reaktanten II und III einfach in einem Lösungsmittel, z. B. einem niederen Nitril wie Acetonitril, zusammen erhitzen kann, wobei unter Abspaltung von Halogenwasserstoff direkt das halogenwasserstoffsaure Salz des Verfahrensendstoffes entsteht. Ausser niederen Nitrilen kann man auch halogenierte Benzole, z. B. Chlorbenzol, m-oder o-Dichlorbenzol verwenden ; die Kondensation muss dann allerdings durch längeres Erhitzen zu Ende geführt werden.
Im zweiten Falle arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, wobei man auch mit Hilfe des alkalischen Kondensationsmittels ein Mercaptid des zur Umsetzung gelangenden 2-Mercapto-2-aryl-äthansäureamids der Formel II vorbilden kann. Als alkalische Kondensationsmittel lassen sich verwenden : Alkalialkoholate, Alkalioxyde, Alkalicarbonate, Alkylihydroxyde oder auch Alkaliamide, sowie die entsprechenden Hydride.
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: 2-Brom-oderpholinopropanthiol.
An Stelle eines im Phenyl unsubstituierten Phenyläthansäureamids kann man auch die Amide der folgenden, in a-Stellung durch Y substituierten Phenyläthansäuren verwenden : p-Chlor-oder p-Bromphenyläthansäure, p-Methoxy-oder p-Äthoxyphenyläthansäure, 2, 4-Dimethoxy- oder 2, 4-Diäthoxyphenyläthansäure, 3-Methoxy-oder 3-Äthoxyphenyläthansäure, 3, 4-Dimethoxy- oder 3, 4- Diäthoxyphenyläthansäure, 3, 4-Methylendioxyphenyläthansäure, 3, 4-Dimethyl- oder 3, 4-Diäthylphenyläthansäure und andere ähnlich gebaute Phenyläthansäuren.
In Abänderung des geschilderten Verfahrens kann man auch einen 2-Phenyl-2-halogen-äthansäure- alkylester (II : X'=-COOAlkyl, Y = Halogen) mit einem Aminoalkanthiol (III : Z= SH) umsetzen oder vice versa einen 2-Phenyl-2-mercaptoäthansäurealkylester (II : X'=-COOAlkyl, Y = SH) mit einem Aminoalkylhalogenid (III : Z = Halogen) zur Reaktion bringen und den gebildeten 2-Phenyl-2aminoalkylmercapto-äthansäure-alkylester mit Ammoniak oder einem aliphatischen, bzw. araliphatischen Amin amidieren.
Die Amidierung erfolgt gegebenenfalls unter Druck und bei erhöhter Temperatur. Unter aliphatischen bzw. araliphatischen Aminen sollen vorzugsweise monosubstituierte Amine mit gesättigter oder ungesättigter Kette verstanden sein (z. B. Äthylamin, Butylamin, Allylamin, Crotylamin, Benzylamin, p-Methoxybenzylamin, 3, 4, 5-Trimethoxybenzylamin) ; die entsprechende Umsetzung mit disubstituierten Aminen ergibt keine oder sehr schlechte Ergebnisse.
Wünscht man die gebildeten Amide der Formel I in Form ihrer Säureadditionssalze zu gewinnen, so kommen folgende Säuren zur Salzbildung in Frage : anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure ; oder organische Säuren wie Essigsäure, Glykolsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Dioxymaleinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure und andere mehr.
Die Citrate kristallisieren in der Regel sehr gut aus Aceton/Äther oder Acetonitril/Äther.
Die neuen Amide der Formel I können in einem beliebigen Abschnitt der Umwandlung in quartäre Salze übergeführt werden. Zur Quaternisierung lassen sich verwenden : niedere Alkylhalogenide wie z. B.
Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Äthyljodid, Allylbromid oder Allyljodid, Crotylbromid ; oder aber niedere Schwefelsäureester wie z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat ; oder aber niedere Alkyl-
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oder auch Ester von araliphatischen Alkoholen wie z. B. Benzylchlorid, Benzylbromid oder Phenäthylbromid.
Die Herstellung der quartären Salze kann aber auch direkt erfolgen, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, in der die Aminogruppe in quartärer Form vorliegt, umsetzt.
Die Umwandlung der Amide der Formel I in ihre S-Oxyde erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd in einem Eisessig/Essigsäureanhydridgemisch in der Kälte.
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Beispiel 1 : 66, 5 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäurechlorid werden in 50 cm3 Petroläther in einem Rührkolben vorgelegt. Zu dieser Lösung tropft man unter starkem Rühren und äusserer Eiskühlung 100 cm3 Ammoniumhydroxydlösung, die mit 300 cm3 Wasser verdünnt war. Man rührt noch 1 h bei 20 C weiter und saugt dann das ausgefallene Produkt ab. Das getrocknete Rohamid wird aus heissem Benzol umkristallisiert. Man erhält so 47, 5 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäureamid (Fp. 116-118 C).
25 g des so erhaltenen Amids werden in 180 cm3 Acetonitril gelöst und in diese Lösung 19 g Dimethylaminoäthanthiol in 40 cm3 Acetonitril eingetropft. Nach Abklingen der leichten Reaktion erhitzt man das Ganze 5 h zum Sieden. Nach dem Erkalten gibt man 300 cm'1, 5n-Essigsäure zu und verdampft zur Trockne.
Den Rückstand versetzt man mit Wasser und schüttelt die wässerige Lösung mit Äther aus.
Die wässerige Phase wird mit gesättigter wässeriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 31, 6 g 2-Phenyl-2- (2' -dimethyl- aminoäthylmercapto)-äthansäureamid. Dieses schmilzt bei 116-117 C. Es löst sich wenig in Wasser und Petroläther, leicht in den üblichen organischen Lösungsmitteln und in verdünnten Säuren.
In, gleicher Weise kann die Diäthylaminoäthylmercaptoverbindung hergestellt werden. Sie kann aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert werden und schmilzt bei 103-104 C. Sie löst sich praktisch nicht in Wasser und Petroläther, gut in verdünnten Säuren und in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln.
Beispiel 2 : In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 35 g 2-Phenyl-2-chlor- äthansäure-benzylamid (Fp. 94-95 C) und 14, 2 g Dimethylaminoäthanthiol in 270 cm3 Acetonitril durch 5stündiges Rückflusskochen 21 g 2-Phenyl-2-(2'-dimethylaminoäthylmercapto)-äthansäure-benzylamid, das bei 64-65 C schmilzt. Das Citrat des basischen Amids schmilzt, aus Acetonitril/Äthanol umkristallisiert, bei 104-106 C.
In gleicher Weise erhält man in 91% iger Ausbeute die Diäthylaminoäthylmercaptoverbindung, welche bei 73-73, 5 C schmilzt.
Beispiel 3 : Erhitzt man 29 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäure-äthylamid (Fp. 99-1000 C) mit 15, 5 g Dimethylaminoäthanthiol in 230 cm3 Acetonitril und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf, so erhält
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dieses Amids kann in Acetonitril mit Hilfe von Citronensäure hergestellt werden und schmilzt bei 87 bis 89 C.
Beispiel 4 : Setzt man 25 g 2-Chlor-2-phenyl-äthansäure-pyrrolidid mit 14, 2 g Dimethylamin- äthanthiol in 230 cm3 Acetonitril in der Hitze um, so erhält man nach dem Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, 17 g 2-Phenyl-2-(2'-dimethylaminoäthylmercapto)-äthansäure-pyrrolidid. Dieses kann aus Petroläther umkristallisiert werden und schmilzt, so gereinigt, bei 45 C. Das Citrat dieses Amids schmilzt bei 105-107 C.
Beispiel 5 : Erhitzt man 33, 6 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäure-äthylamid mit 26, 8 g Diäthylamino- äthanthiol in 240 cm Acetonitril zum Sieden, so erhält man 45 g 2-Phenyl-2- (2'-diäthylaminoäthyl- mercapto)-äthansäure-äthylamid. Das Citrat dieses Amids wird aus Acetonitril/Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 94-95 C.
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350 cm3 bei 0 C mit Ammoniak gesättigtem Methanol 6 h im Schüttelautoklaven auf 100-105 C erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionslösung auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingedampft und dann mit 500 cm3 Wasser versetzt. Nach Kühlen und Impfen tritt Kristallisation ein. Der Kristallkuchen wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther
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Das so erhaltene Amid stimmt in allen seinen Eigenschaften mit dem gemäss Beispiel 1 gewonnenen Amid überein (vgl. letzter Abschnitt Beispiel 1).
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dampft man die entstandene Lösung auf dem Wasserbad und behandelt den öligen Rückstand mit verdünnter Essigsäure und Äther. Die wässerige saure Schicht wird abgetrennt und mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen verdampft und der Rückstand im Feinvakuum fraktioniert. Man erhält 12 g
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C/0, 0117, 6 des so gewonnenen Citrats werden mit Hilfe von Natronlauge in das freie Amid überführt (10, 1 g) ; dieses wird in 120 cm3 Aceton gelöst, mit 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3, 5 eingestellt, und dann werden dazu unter Eiskühlung 3, 7 g 30% iges Wasserstoffsuperoxyd getropft. Nach 3 Tagen Stehen bei 200 C verdampft man zur Trockne und behandelt den Rückstand mit konzentrierter NaCOs-Lösung. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit 6, 3 g Citronensäure versetzt und aufgekocht. Das beim Abkühlen sich ölig ausscheidende Dihydrogencitrat des Sulfbxyds wird aus Isopropanol/Äther umgefällt ; es schmilzt, so gereinigt, bei 80-83 C.
Beispiel 8 : 40 g 2-Phenyl-2-mercapto-äthansäure-äthylamid werden mit 30 g Diäthylaminoäthylchlorid in 300 cm3 Acetonitril 4 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten gibt man 400 cm3 2n-Essig-
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säure zu und verdampft zur Trockne. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und schüttelt die wässerige Lösung mit Essigsäure aus. Die wässerige Phase wird mit gesättigter kalter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in heissem Aceton gelöst und mit einer heissen Acetonlösung von 30 g Citronensäure versetzt. Nach dem Aufkochen wird filtriert und das Filtrat langsam gekühlt.
Man erhält so 42 g Dihydrogencitrat des 2-Phenyl-2- (2'-diäthylaminoäthylmercapto) -äthan- säure-äthylamids, das bei 94-95 C schmilzt.
Beispiel 9 : 39, 6 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäurechlorid werden in 120 cm3 Dioxan gelöst, und diese Lösung wird unter kräftigem Rühren und Kühlen in eine Lösung von 14, 9 g Pyrrolidin und 27, 2 g Äthyldiisopropylamin in 85 cm3 Dioxan getropft. Nach 2 h wird das Dioxan im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das in fester Form ausgeschiedene Amid 3mal mit je 250 cm3 Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen des Lösungsmittels und Verdampfen desselben wird aus Benzol/Petrol- äther umkristallisiert. Man erhält 34 g leicht gelblich gefärbtes 2-Phenyl-2-chlor-äthansäure-pyrrolidid, das bei 86-87 C schmilzt.
Durch Umsetzen von 12, 5 g des oben genannten Pyrrolidids mit 8, 2 g Di- äthylamino-äthanthiol in 120 cm3 Acetonitril und Aufarbeiten wie in den vorhergehenden Beispielen be-
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Pyrrolidid siedet bei 184-187 C/0, 008 mm. Aus der freien Base kann mit Hilfe von Citronensäure in Acetonlösung das Dihydrogencitrat, das bei 82 C schmilzt, hergestellt werden.
Beispiel 10 : Werden 20 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäure-pyrrolidid mit 12, 9 g Pyrrolidinoäthanthiol in 185 cm3 Acetonitril umgesetzt, so erhält man nach der üblichen Aufarbeitung 23 g 2-Phenyl-2- (2'-
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C.Beispiel 11 : Durch Umsetzen von 13, 5 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäure-pyrrolidid mit 9, 8 g Morpholinoäthanthiol in 130 cm3 Acetonitril und übliche Aufarbeitung gewinnt man 12 g 2-Phenyl-2- (2'-mor- pholinoäthylmercapto)-äthansäure-pyrrolidid. Die freie Base schmilzt, aus Benzol/Petroläther umkristallisiert, bei 92-93 C. Das Hydrochlorid wird in ätherischer Lösung hergestellt. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 153-1550 C.
Beispiel 12 : Durch Umsetzen von 15 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäure-pyrrolidid mit 10, 7 g Piperidino- äthanthiol in 140 cm3 Acetonitril gewinnt man 22 g 2-Phenyl-2-(2'-piperidinoäthylmercapto)-äthansäurepyrrolidid. Die Base bildet ein dickflüssiges, leicht gelblich gefärbtes Öl. Sie wird vorzugsweise in Form des bei 171-173 C schmelzenden Hydrochlorids isoliert.
Beispiel 13 : Eine Lösung von 48, 6 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäurechlorid in 145 cm3 Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren und Kühlen in eine Lösung von 22, 4 g Morpholin und 33, 2 g Äthyldiisopropylamin in 100 cm3 Methylenchlorid getropft. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 53 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäure-morpholid, das bei 87-88 0 C schmilzt.
Erhitzt man 15 g des so gewonnenen Äthansäure-morpholids mit 7, 25 g Dimethylaminoäthanthiol in 130 cm3 Acetonitril und arbeitet in der üblichen Weise auf, so erhält man 14 g des bei 57-59 C schmelzenden 2-Phenyl-2-(2'-dimethylaminoäthylmercapto)-äthansäure-morpholids. Das Hydrochlorid der Base wird in einer Mischung von Tetrahydrofuran/Äther hergestellt. Es schmilzt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, bei 128-1290 C.
Beispiel 14 : Durch Umsetzen von 15 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäure-morpholid mit 9, 2 g Diäthyl- aminoäthanthiol in 140 cm3 Acetonitril erhält man 21 g des bei 58-59 C schmelzenden 2-Phenyl-2-
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hergestellt. Es schmilzt bei 122-123 C.
Beispiel 15 : 15 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäure-morpholid werden mit 9 g Pyrrolidinoäthanthiol in 140 cm 3 Acetonitril umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man 17 g des bei 83
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Beispiel 16 : Setzt man 15 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäure-morpholid mit 10, 2 g 2-Morpholinoäthan- thiol in 140 cm3 Acetonitril in üblicher Weise um, so erhält man 17 g des aus Petroläther umkristallisierbaren, bei 57-59 C schmelzenden 2-Phenyl-2-(2'-morpholinoäthylmercapto)-äthansäure-morpholids.
Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 128 C.
Beispiel 17 : 20 g 2-Phenyl-2-chlor-äthansäure-morpholid werden mit 13, 3 g 2-Piperidino-äthanthiol in 185 cm3 Acetonitril 2 h zum Sieden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung gewinnt man das 2-Phenyl- 2-(2'-piperidinoäthylmercapto)-äthansäure-morpholid in Form von farblosen Kristallen, die bei 64-65 C schmelzen. Die Base kann aus Benzol/Petroläther umkristallisiert werden. Das Hydrochlorid der Base wird mit Hilfe von ätherischer Salzsäure hergestellt. Es schmilzt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, bei 147-148 C.
Lässt man 2 g der Base mit 1 g Methyljodid in 200 cm3 Äthylacetat stehen, so erhält man nach einigen Tagen das kristalline N-Methojodid. Dieses lässt sich aus absolutem Äthanol umkristallisieren und schmilzt, so gereinigt, bei 199-200 C unter Zersetzung.
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18 :werden ; es schmilzt bei 185-1860 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aryl-aminoalkylmercapto-äthansäureamiden der allgemeinen Formel
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in welcher Ri und C2 Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder zusammen Methylendioxy bedeuten, wobei die Alkylreste in Ri und R2 zusammen nicht mehr als
EMI5.3
EMI5.4
EMI5.5
sowie ihren Säureadditionssalzen, quartären Salzen und S-Oxyden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI5.6
mit einer Verbindung der Formel
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EMI5.8
EMI5.9
führt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Halogen-2-aryläthansäureamid der Formel EMI5.10 mit einem Aminoalkanthiol der Formel HS-R3-Am (III a) bzw. einem quartären Salz davon umsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem niederen Nitril, vorzugsweise Acetonitril, vornimmt. <Desc/Clms Page number 6>4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid einer 2-Phenyl-2-mercapto- äthansäure der Formel EMI6.1 bzw. ein Mercaptid davon mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel Hal-Rs-Am (III b) bzw. einem quartären Salz davon umsetzt.
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