CH499505A - Verfahren zur Herstellung von halogenierten Steroiden - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von halogenierten Steroiden Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer halogenierter Steroide der Formel EMI1.1 bzw. EMI1.2 worin R1 Fluor, Chlor oder Brom oder Alkyl, R9 Wasserstoff oder Fluor; R3 eine Alkanoyloxygruppe; R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe; R5 eine Alkanoylgruppe; R6 Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Äthinylgruppe; R7 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Y eine Methylen- oder Carbonylgruppe darstellen, wobei die Alkyl und Alkanoyl- bzw. Alkanoyloxygruppen bis zu 8 C-Atomen enthalten, oder entsprechender 1 ,2-Dehydroderivate. Der Ausdruck niedere Alkylgruppe bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Äthyl, tert. Butyl oder n-Octyl. Eine niedere Alkanoylgruppe ist beispielsweise eine Acetyl-, Butyryl- oder Capronylgruppe. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, die eine Hydroxygruppe in 17a- bzw. 17ss-Stellung anstelle einer Alkanoyloxygruppe enthält, mit einem entsprechenden Veresterungsmittel behandelt. Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können z. B. wie folgt hergestellt werden (vgl. auch die belgische Patentschrift Nr. 694 288): Zu einer auf -80 gekühlten Lösung von 87,0 g 6-Chlor-17a-hydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion in einem Gemisch von 870 ml über Calciumhydrid getrocknetem Dimethylformamid und 435 ml Äther gibt man 356 ml einer 0,95m-Lösung von Chlor in Propionsäure. Man lässt zuerst 14 Stunden bei 00, hierauf 6 Stunden bei 250 stehen. Das Reaktionsgemisch wird in 3 Liter Wasser gegossen, hierauf dreimal mit ither-Methylen- chlorid (2,5:1) extrahiert. Man wäscht die organischen Phasen zweimal mit 1,5 Liter 5 %Der Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 2 Liter Kochsalzlösung. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl löst man in Benzol/Hexan (2:1) und chromatographiert an 1100 g synthetischem Magnesia-Silicagel ( Florisil ). Man eluiert nacheinander mit 2 Liter Benzol/Hexan (Rückstand 0 mg), 1 Liter Benzol (Rückstand 18 mg), 1 Liter Benzol mit 2% Athylacetat (32 mg), 1 Liter Benzol mit 5 % Athylacetat (5,92 g, nicht kristallin), 500 ml Benzol mit 10 % Äthylacetat (19,0 g), 1,5 Liter Benzol mit 20% Äthylacetat (54,1 g) und 1 Liter Benzol mit 40 % Äthylacetat (16 g) ergeben Fraktionen, die nach Verreiben mit Äther kristallisieren. Die vereinigten Feststoffe werden dreimal aus Methylenchloridliither umkristallisiert, und liefern 4,6-Dichlor-17a-hydroxy-pregna-4,6-dien- 3,20-dion vom Schmelzpunkt 159,5-161 . Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bei einer durch minimale Nebenwirkungen charakterisierten Wirkungsselektivität in hohem Grade endokrin, z. B. progestativ wirksam. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, in halbfester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Beispiel 1 Zu einer Suspension von 1,0 g 4,6-Dichlor-17ahydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion in 15 ml Capronsäure gibt man unter Rühren 4,0 ml Trifluoressigsäureanhydrid und rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Man giesst nun das Reaktionsgemisch in 100 ml einer kalten 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und extrahiert das entstandene Gemisch dreimal mit Ather-Methylen- chlorid (2,5:1). Die organischen Schichten werden zweimal mit 0,5n Natronlauge und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird in Benzol/Hexan (2:1) gelöst und an 15 g synthetischem Magnesia-Silicagel ( Florisil ) chromatographiert. Man eluiert mit Benzol, 30 % Äthylacetat in Benzol und schliesslich mit Äthylacetat. Die Eluate werden eingedampft, der Rückstand mit Äther verrieben. Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Äther gibt 4,6-Dichlor-l 7cr-hydroxy-pregna-4,6-dien- 3,20-dion-capronat vom Schmelzpunkt 118,5-1200; [a]r, + 115,560 (C = 0,98 in CHC13). Beispiel 2 Man gibt zu einer Suspension von 27,0 g 4,6-Di chlor-17a-hydroxy-pregna-4,6-dien-3 ,20dion in 1350 ml Eisessig und 270 ml Essigsäureanhydrid 27,0 g p-Toluolsulfonsäure, rührt das Gemisch, bis sich der Feststoff völlig gelöst hat, und lässt 6 Stunden bei Zimrnertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird in 7 Liter Wasser gegeben, der Niederschlag wird nach 30 Minuten filtriert und gut mit Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird in ungefähr 1 Liter Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 200 ml konzentriert. Die heisse Lösung wird unter gleichzeitigem Zusatz von 150 ml Äthylacetat weiter konzentriert, wobei das 4,6- Dichlor - 17a - acetoxy - pregna-4,6-dien- 3,20-dion ausfällt. Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel 241,5-243 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer halogenierter Steroide der Formel EMI2.1 bzw. EMI2.2worin R1 Fluor, Chlor oder Brom oder Alkyl; R2 Wasserstoff oder Fluor; R3 eine Alkanoyloxygruppe; R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe; R5 eine Alkanoylgruppe; R6 Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Äthinylgruppe; R7 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Y eine Methylen- oder Carbonylgruppe darstellen, wobei die Alkyl- und Alkanoyl- bzw. Alkanoyloxygruppen bis zu 8 C-Atomen enthalten, oder entsprechender 1, 2-Dehydroderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, die eine Hydroxygruppe in 17a- bzw. 17ss-Stellung anstelle einer Alkanoyloxygruppe enthält, mit einem entsprechenden Veresterungsmittel behandelt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor- 1 7o-hydroxy-pregna-4, 6- dien-3,20 als Ausgangsstoff verwendet.F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft
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