CH505080A

CH505080A - Verfahren zur Herstellung neuer Pregnene

Info

Publication number: CH505080A
Application number: CH59171A
Authority: CH
Inventors: Andor Dr Fuerst; Peter Dr Mueller; Marcel Dr Mueller; Dieter Dr Kaegi
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1968-04-22
Filing date: 1968-04-22
Publication date: 1971-03-31
Also published as: BE731777A; IE33060L; CH503712A; CH510002A; US3676467A; DK125464C; DE1920145A1; SE352352B; NL6906172A; CH503720A; AT298698B; CH503714A; DK125464B; CA955245A; FR2007492A1; AT303981B; IL31973A0; CH504424A; IE33060B1; AT287937B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Pregnene
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel
EMI1.1
oder deren A ;- bzw. au t;-Dehydroderivate, worin R2 Wasserstoff oder Halogen; RB Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl; R17 eine Hy droxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe; R21 Wasserstoff,
Halogen oder eine Gruppe R17cL darstellen, mit der
Massgabe, dass jedoch mindestens einer der beiden
Reste R17 und R21 eine Acyloxygruppe ist; und beide
Reste R jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20 C-Atomen, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure oder Benzoesäure.

Eine Alkoxygruppe enthält vorzugsweise bis zu 10 C-Atome und kann aliphatischer, cycloaliphatischer oder araliphatischer Natur sein. Beispiele für solche Gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und Isomere, wie tert.-Butoxy; Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Benzyloxy.

Eine niedere Alkylgruppe enthält vorzugsweise 1-5 C-Atome, wie Methyl Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isomere davon. Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel
EMI1.2
sowie deren A1-, und und 6-Dehydroderivate.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel
EMI2.1
worin R61 Wasserstoff oder Halogen und R17a Acyloxy dar stellen, sowie deren #1-# - und A1,0-Dehydrodenvate.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel I bzw. deren A1-, 66- oder #1,6-De- private ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel I oder ein #1-, oder A1,6-Dehydroderivat davon in dem mindestens ein Rest R21 oder R17&alpha; eine Hydroxygruppe darstellt, acyliert.

Die Acylierung freier Hydroxygruppen in l7a- oder 21-Stellung von Steroiden der Formel I bzw. deren A1-, oder der #1-6 Dehydroderivaten kann in an sich bekann- ter Weise durch Behandlung mit einern Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid, z.B. Acetylchlorid, in Gegen- wart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. die beigische Patentschrift Nr. 731777).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen hormonale, z.B. progestative Wirksamkeit und beeinflussen den Gonadotropin-Haushalt. Sie können als Heilmittel, z.B. zur Behandlung von Menstruations-Anomalien und zur Fertilitätskontrolle Verwendung finden.

Die Verfahrensprodukte können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, in halbfester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-. Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel I
4.05 g 17&alpha;-Hydroxy-15ss,16ss-methylen-pregn-4-en- -3.20-dion und 0,40 g p-Toluolsulfonsäure werden in 160 ml Benzol gelöst. Aus dem Reaktionsgemisch werden 25 ml Benzol abdestilliert. Dann gibt man innert 12 Stunden eine Mischung von 40 ml Isopropenylacetät und 80 ml Benzol zu, während gleichzeitig 120 ml Benzol über eine Vigreux -Kolonne abdestilliert werden. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit Benzol versetzt, mit kalter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt in Benzol-Äther (95: 5) gelöst und durch 90 g Silicagel filtriert.

Das Eluat liefert 4,8 g reines 3,17&alpha;-Diacetoxy-15ss,16ss- -methylen-pregna-3,5-dien-20-on, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 159-162 schmilzt. 25 15100. [&alpha;]D20 = - 118 (c = 0,1 in Dioxan).

Beispiel 2
Eine Lösung von 0,58 g 21 -Acetoxy-17a-hydroxy- 15B, 16ss-methylen-pregn-4-en-3,20-dion und 0,55 g p-Toluol sulfonsäure in 15 ml Essigsäure und 4 ml Acetanhydrid wurde 21/4 Stunden bei Raumtempeiatur gehalten. Zur Aufarbeitung wurde auf Eiswasser gegossen und mit Me thylenchlond extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wurde vorerst reines 3,17&alpha;,21 -Triacetoxy - 15ss,16ss - methylen- pregna-3,5-dien -20-on eluiert; Smp. 197-2000 (aus Aceton-Hexan); [i,j05r - 1550, 'a3t = 19550.

Die nachfolgenden Eluate (Methylenchlorid-Aceton 97 : 3) lieferten 17,21 -Diacetoxy- 15,16 methylen- -pregn-4-en-3,20-dion, Smp. 203-2050 (aus Aceton Hexan): [oci22 = - 100; s: = 16700.

Beispiel 3
150 mg 17,21 -Dihydroxy-15ss,16ss-methylen-pregn-4- -en-3,20-dion wurden 3 Stunden mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene gebracht und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält reines 21-Acetoxy-17&alpha;-hydroxy-15ss,16ss- -methylen-pregn-4-en-3,20-dion; Smp. 237-2390; [i > 25 = + 127 : 1270; i = 17000.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der Formel EMI2.2 oder von deren #1-, #a, bzw. #1,6-Dehydroderivaten, worin R2 Wasserstoff oder Halogen; R+; Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl; R17α eine Hy droxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe;

R21 Wasser stoff, Halogen oder eine Gruppe R17a darstellen, mit der Massgabe, dass jedoch mindestens einer der bei den Reste R17 und R21 eine Acyloxygruppe ist; und beide Reste R jeweils Wasserstoff oder Methyl be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel I oder ein A #6- oder A16-Dehydroderivat davon, in dem mindestens ein Rest R21 oder R17a eine Hydroxygruppe darstellt, acyliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der wenigstens einer der Reste R17a und R21 Hydroxy ist, acetyliert.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 17α-Hydroxy-15ss,16ss-methylen-pregn-4-en- -3,20-dion acetyliert wird.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 21-Acetoxy-17α-hydroxy-15ss,16ss-methylen- -pregn-4-en-3,20-dion acetyliert wird.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass 175!,21 -Dihydroxy- 15,16;p 6f3-methylen-pregn- -4-en-3,20-dion acetyliert wird.