CH499516A - Verfahren zur Herstellung von Dicarboximiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Dicarboximiden

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CH499516A
CH499516A CH28567A CH28567A CH499516A CH 499516 A CH499516 A CH 499516A CH 28567 A CH28567 A CH 28567A CH 28567 A CH28567 A CH 28567A CH 499516 A CH499516 A CH 499516A
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Description


  
 



  Verfahren zur   Herstellung    von   Dicarboximiden   
Verfahren zur Herstellung von neuen   A4-cis-    Cyclohexen-1,2-dicarboximiden .



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von   A4-cis-Cyclohexen-1,2-dicarboximi-    den der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin A für -0- oder die Gruppe -CH2- steht, wobei diese substituiert sein kann, und B für Wasserstoff oder die Gruppe
EMI1.2     
 steht und   Rt    und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gegebenenfalls nitro-, aminooder eine halogensubstituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe bedeuten. Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man N-Carbamoyl-maleinimid mit Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3     
 worin A und B die oben angegebene Bedeutung haben, in einer Diels-Alder-Reaktion umsetzt.



   Die Definition der allgemeinen Formel I umfasst auch alle Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I.



   Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise Verbindungen der Formel II, in welchen A eine Methylengruppe bedeutet, welche mit aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen substituiert sein kann, insbesondere mit Phenyl- oder Pyridylgruppen.



   Vorteilhafte Ausgangsstoffe sind auch Verbindungen der Formel III
EMI1.4     
 in welchen R1 und R2 die obige Bedeutung haben.



  Diese aromatischen und heteroaromatischen Gruppen können Halogen-, Nitro- oder Aminogruppen als Substituenten aufweisen.



   Die Verbindungen der Formel I besitzen spezifische Toxizitätseigenschaften, so dass sie neben ihrer Anwendbarkeit als Zwischenprodukte (z. B. bei der Herstellung von dem aus Science 144   [1964]    412, bekannten   5-[a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-benzyl]       7-[a-(2'-pyridyl)-benzyliden]    -5 -norbornen-2,3-dicarboximid) auch selbst als wertvolle Endprodukte verwendet werden können. Repräsentanten dieser Verbindungen besitzen spezifische, hohe Toxizitätswerte und können somit zum Abtöten gewisser schädlicher Mammalien, wie Ratten, verwendet werden.



   Die akute Toxizität des N-Carbamoyl-5- [a-hydroxy-a -(2'-pyridyl)-benzyl] -7-[a (2'-pyridyl)-benzyliden] -5-norbornen2,3-dicarboximids beträgt an weissen Ratten DL50 = 6-7 mg/kg und   DLloo    = 12-15 mg/kg. Ein wesentlicher Vorteil des Produktes besteht darin, dass es nicht kumuliert; der DL50-Wert  beträgt auch dann etwa 6 mg/kg, wenn den Tieren vorher das Produkt bereits mehrmals verabreicht wurde.



  Deswegen kann gegen das Produkt keine Toleranz entstehen.



   Das Produkt hat sich gegen Haustiere (Schwein, Kaninchen, Geflügel) als praktisch harmlos erwiesen.



  In diesen Versuchen war das Produkt nicht einmal in einer Dosis von 1000 mg/kg toxisch.



   Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Diels-Alder-Reaktion in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln durchgeführt, zweckmässig in Kohlenwasserstoffverbindungen, die gerad   kettig    oder aromatisch sein können, bzw. in deren halogenierten Derivaten, oder in Äther bzw. Ketonen.



  So kann man z. B. vorteilhaft Benzol, Chloroform, Dioxan oder Methyläthylketon verwenden.



   Die Reaktion wird vorteilhaft ohne Erwärmen (evtl. unter Kühlen) bei   0-30  C,    zweckmässig bei   10-20  C,    durchgeführt. Bei Verbindungen, welche eine Pyridylgruppe enthalten, ist es nicht zu empfehlen, höhere Temperaturen zu verwenden, da die Carbamoylgruppe zum Teil abgespalten werden kann.



   Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.



   Beispiel 1
7,38 g eines geometrischen Isomergemisches von   2-[a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-benzyl]- 6 -phenyl-6-(2'-pyridyl)-fulven    werden mit 2,52 g N-Carbamoyl-maleinimid und 50 ml Chloroform versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird danach bei 200 C in Vakuum abdestilliert.



  Der Destillationsrückstand ist das geometrische Isomergemisch des   N-Carbamoyl-5-[a-hydroxy-a-(2'-pyridyl)- benzyl]-7-(a-2'-pyridylbenzyliden)-5-norbornen-    2,3-dicarboximids, welches 16,1   0/0    Chloroform enthält. (Analyse:   CO/o    = 63,36;   HO/o    = 4,20;   NO/o    = 8,21;   Cd 0/0    = 14,35 bzw.



  ohne Chloroformverunreinigungen:   C  /o    = 73,50;   H  /o    = 5,01;   N  /o    = 9,81. Ber.:   C  /o    = 73,63;   HO/o    = 4,72;   NO/o    = 10,10). Molekulargewicht: 554,58.



   Das Produkt wird alkalisiert und angesäuert, wonach eine Kohlendioxydbestimmung durchgeführt wird. (Siehe Magy.   Kem.    Fo.   [1961]    Seiten 67, 501, 533). Kohlendioxyd (ohne Chloroform) = 7,75   O/o    (ber.: 7,93).



   Beispiel 2
60 ml Chloroform und 30 ml Dioxan werden zu 8,28 g   2-[a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-benzyl]       6-phenyl-6-(2'-pyridyl)-fulven    gegeben, und das Gemisch wird bis zur Auflösung bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden 2,8 g N-Carbamoyl-maleinimid zugegeben, worauf es bei Raumtemperatur 48 Stunden lang umgerührt und filtriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum bei Raumtemperatur auf 30 g Gesamtgewicht eingeengt und dem Rest 100 ml Tetrachlorkohlenstoff zugegeben. Die ausgeschiedene feste Substanz wird filtriert, bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet und in 40 ml 850/oigem Alkohol unter Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen scheidet sich ein geometrisches Isomer des N-Carbamoyl-5-[a-hydroxy-a-(2'-pyridyl)benzyl] -7-(a-2'-pyridyl-benzyliden)5-norbornen-2,3-dicarboximid-monohydrats (2,1 g) aus.

  Fp.:   142-144  C    (Zers.). Molekulargewicht: 572,59.



   Analyse:   C04H28N4O3.   



  Berechnet: C 71,31   O/o    H 4,93   O/o    N 9,78   O/o      Gefunden:    C 71,43   O/o    H   5,31 0/0    N 9,73   O/o   
Beispiel 3
Dem geometrischen Isomergemisch von 1,25 g   2-[a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-benzyl]-    6-phenyl-6-(2'-pyridyl)-fulven werden 0,42 g N-Carbamoyl-maleinimid und 15 ml Methyläthylketon zugefügt, worauf das Reaktionsgemisch auf dem Wasserbad unter Rückfluss 4 Stunden lang gekocht wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und dem Rückstand 30 ml Wasser und 1 ml 400/o-iges   Natriumhydroxyd    zugefügt. Die Lösung wird mit Aktivkohle gereinigt, gefiltert und dem Filtrat bis zum Erreichen des pH-Wertes von 7 Salzsäure zugetröpfelt.

  Aus der Lösung scheidet in Form eines weissen pulverartigen Produktes ein geometrisches Isomer von 5- [a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)benzyl] -7-   [a-(2'-pyridyl)-benzyliden]    5-norbornen-2,3-dicarboximid-hemihydrat aus. Fp.:   120-140     C.



   Beispiel 4
Dem geometrischen Isomergemisch von 1,23 g   2- [a-Hydroxy-c-(2'-pyridyl)-benzyl] -    6-phenyl-6-(2'-pyridyl)-fulven werden 0,42 g N-Carbamoyl-maleinimid und   20ml    Benzol zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang auf einem heissen Wasserbad unter Rückfluss gekocht wird. Die Lösung wird danach bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei 0,55 g des   5-[a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-benzyl]       7-.[a-(2'-pyridyl)-benzylidenj-    5-norbornen-2,3-dicarboximids in Form eines weissen kristallinen Produktes ausscheiden. Fp.: (nach Umkrsitallisieren aus Butanol) 1901920 C.

 

   Beispiel 5
Dem geometrischen Isomergemisch von 1,23 g   2-[a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-benzyl]    6-phenyl-6-(2'-pyridyl)-fulven werden 0,42 g N-Carbamoyl-maleinimid und 10 ml absolutes Dioxan zugefügt, worauf das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht wird. Das Lösungsmittel wird in Vakuum abgetrieben und der Rest in 10 ml Benzol unter Erwärmen aufgelöst. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur kristallisieren 0,9 g   5-[a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-    benzyl]   -7- [a-(2'-pyridyl) -benzyliden] -    5-norbornen-2,3-dicarboximid aus der Lösung. Fp.:   182-185     C.



   Beispiel 6
Dem geometrischen Isomergemisch von 1,23 g   2-[a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-benzyl]    6-phenyl-6-(2'-pyridyl)-fulven werden 0,42 g N-Carbamoyl-maleinimid und 20 ml   Chloroform zugefügt, worauf das Reaktionsgemisch am Wasserbad unter Rückfluss 5 Stunden lang gekocht wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum destilliert und dem Rest 20 ml Wasser und 2 ml konz. Salzsäure zugefügt. Das feste Produkt geht in Lösung. Die Lösung wird mit Tierkohle geklärt, filtriert, und dem Filtrat wird eine   10 /o-ige    Natriumhydroxydlösung bis zum Erreichen des pH-Wertes 7 zugetropft. Es scheidet ein weisses, pulverartiges Produkt aus, welches filtriert, gewaschen und getrocknet wird.

  Man erhält 1,5 g des geometrischen Isomergemisches von   5- [a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-benzyl]       -7-[a-(2'-pyridyl)-benzyliden]       5-norbornen-2,3-dicarboximid-hemihydrats.   



  Fp.:   120-140     C. Molekulargewicht: 1041,12.



   Analyse: Berechnet: C 76,13   O/o    H   5,0i3      O/o    N 8,07   O/o    Gefunden: C   75,99 ovo    H   5,02 ovo    N   7,76  /o   
Beispiel 7
Zu 3,05 g 6,6-Diphenylfulven werden 1,90 g N-Carbamoyl-maleinimid, 25 ml Dioxan und 10 ml Äther zugefügt, worauf das Reaktionsgemisch unter Rückfluss auf 400 C gehalten wird. Es scheidet ein kristallines Produkt aus. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt filtriert. Man erhält 3,00 g eines Produktes, welches das oxo-Isomer des N-Carbamoyl-7-(diphenyl-methylen)5-norbornen-2,3-dicarboximids darstellt. Fp.:   180-182     C (Zers.). Das Produkt ist aus Methyläthylketon kristallisierbar.



   Zu1,0g N-Carbamoyl-7-(diphenylmethylen)5-norbornen-2,3-dicarboximid werden 15 ml einer 50/o-igen Natriumhydroxydlösung und 15 ml Alkohol zugefügt, worauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bis zur Lösung (etwa eine halbe Stunde) geschüttelt wird. Die Lösung wird hierauf mit Salzsäure angesäuert. Hierauf scheiden 0,8 g 7-(Diphenylmethylen)-5-norbornen2,3-dicarboximid kristallin aus. Fp.:   205-207     C. Das Produkt ist aus warmem Alkohol kristallisierbar.



   Beispiel 8
41,40 g eines geometrischen Isomergemisches von 2-   [a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-benzyl]    6-phenyl-6-(2'-pyridyl)-fulven werden in einem mit Rührer und Rücktropfkühler versehenen 500 ml-Dreihalskolben mit 200 ml Chloroform vermischt, und das Gemisch wird bis zum Auflösen des Ausgangsmaterials gerührt. Nach Zusetzen von 14,1 g N-Carbamoyl-maleinimid wird das Gemisch bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Dem Filtrat wird unter Umrühren 1 Liter Benzin zugetröpfelt. Es scheidet ein halbfestes Produkt aus; die Mutterlauge wird dekantiert und das ausgefallene Produkt in 250 ml   Äthanol    gelöst.



  Nach Auflösen werden 30 ml Wasser zugegeben. Nach einigem Stehen scheiden aus der Lösung 14,0 g kristallines   N-Carbamoyl-5-[a-hydroxy-(a-2'-pyridyl)- benzyl]-7-[a-(2'-pyridyl)-benzylidenl-    5-norbornen-2,3-dicarboximid-monohydrat aus. Fp.:   135-137  C    (Zers.).



   Die Mutterlauge wird dreimal mit je 200 ml einer n-Chlorwasserstofflösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Aktivkohle geklärt, filtriert, wonach der pH-Wert des Filtrats mit einer 100/o-igen Natriumhydroxydlösung auf 7 eingestellt wird. Aus der Lösung scheiden 11,60 g   5-[a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-benzyl]-      7-[a-(2'-pyridyl)-benzyliden]    5-norbornen-2,3-dicarboximid-hemihydrat in Form einer schwachgelben pulverigen Substanz aus.

 

   Die wässerige alkoholische Mutterlauge wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Auflösen des Rückstandes in 300 ml n-Salzsäure wird die Lösung mit Aktivkohle geklärt, filtriert, worauf der pH-Wert des Filtrates mit einer 100/o-igen Natriumhydroxydlösung auf 7 eingestellt wird. Aus der Lösung scheiden 21,30 g 5- [a-Hydroxy-a-(2'-pyridyl)-benzyl]    7-[a-(2'-pyridyl)-benzyliden]    -5norbornen-2,3-dicarboximid-hemihydrat in Form einer schwachgelben pulverigen Substanz aus.



  Fp.:   120-1400    C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von a4-cis-Cyclohe- xen-1,2-dicarboximiden der allgemeinen Formel EMI3.1 worin A für -0- oder die Methylengruppe steht, wobei letztere substituiert sein kann, und B für Wasserstoff oder die Gruppe EMI3.2 steht und Rt und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Carbamoyl-maleinimid mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.3 worin A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einer Diels-Alder-Reaktion umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II als Ausgangsstoffe verwendet, in welchen A eine Methylengruppe bedeutet, welche mit aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen substituiert ist.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II als Ausgangsstoffe verwendet, in welchen B eine hydroxyl-substituierte Methylgruppe bedeutet, die auch mit Phenyl- oder Fyridyl-Gruppen substituiert sein kann.
    3. Verfahren nach Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Ausgangsstoff der Formel II die Phenyl- bzw. Pyridyl-Gruppen Halogen, Nitro- oder Aminogruppen als Substituenten aufweisen.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI4.1 verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Diels-Alder-Reaktion in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, zweckmässig in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem Äther oder Keton durchführt.
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