Verfahren zur Herstellung von 1-Phenoxy-2-aminoalkanen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen und ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit appetithemmender Wirkung.
Diese Verbindungen entsprechen der Formel I
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R die Nitrilogruppe und R4 Wasserstoff oder R3 und R4 zusammen eine 3,4-Methylendioxygruppe bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin M Wasserstoff oder ein Kation, vorzugsweise ein Alkalimetallion, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III ZCH--R1, III worin Z die Gruppe
EMI1.3
wobei X dem Rest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise einem Halogenatom wie Chlor oder Brom entspricht, oder die Gruppe
EMI1.4
worin R2 vorzugsweise Wasserstoff ist, bedeutet, umsetzt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III können nach Methoden dargestellt werden, wie sie beispielsweise im britischen Patent Nr. 765 849 oder in Houben-Weyl 4. Auflage (1958) Bd. XI/2, S. 228-230 beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches C-Atom mit Bindung an die Aminogruppe und kommen daher in optisch aktiven Formen und als Racemate vor. Die Racemate können auf üblichem Wege, z. B. mittels D-3-Bromcampher-8-sulfonsäure oder Dibenzoyl-D-Weinsäure, in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden. Ein weiterer Weg zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der Formel I ist (falls möglich) die Verwendung optisch aktiven Ausgangsmaterials.
Die erfindungsgemäss erhältlichen l-Phenoxy-2-aminoalkane der Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure und Methansulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine starke appetitzügelnde Wirkung. Im Gegensatz zu den ähnlich aufgebauten Verbindungen des britischen Patents Nr. 1 348 geht diese Wirkung mit einem fast völligen Fehlen zentralerregender Eigenschaften einher, was für die Verwendung als Appetitzügler wertvoll ist.
Als besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen herausgestellt, bei denen R4 Wasserstoff und R3 eine Nitrilgruppe ist, insbesondere das 1-(4'-Nitrilophenoxy)- 2-äthylaminopropan und das 1-(4'-Nitrilophenoxy)-2-iso- propylaminopropan bzw. die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Als Einzeldosis für orale Anwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen bzw. von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze werden 1-250, vorzugsweise 10-100 mg, vorgeschlagen, wobei man auch eine Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen, z. B. Tranquilizern vom Benzodiazepin-, Phenothiazin- oder Carbamattyp, Laxativa oder Sedativa, vornehmen kann. Auch mehrere Substanzen der Formel I können ohne Bedenken miteinander kombiniert werden. Die Verarbeitung zu den üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen erfolgt auf bekannte Weise unter Heranziehung der üblichen galenischen Hilfsstoffe.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
1-(3',4'-Methylendioxyphenoxy)-2-aminopropan- HC1
Zu einer Lösung von 57,8 g (0,42 Mol) 3,4-Me thylendioxyphenol in 200 ml siedendem Chloroform wurden 8,3 g (0,14 Mol) 2-Methyläthylenimin (in 50 ml Chloroform gelöst) tropfenweise während einer halbstündigen Periode zugegeben, während die Lösung mechanisch gerührt wurde. Anschliessend wurde noch 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann das Chloroform abgezogen und der Rückstand einer fraktionierten Destillation unterworfen. Die Hauptfraktion wurde gesammelt und mit 5 der HC1 behandelt. Anschliessend wurde ausgeäthert.
Die Ätherlösung wurde mit 5 zeiger NaOH alkalisch gemacht und die freie Base nochmals mit Äther extrahiert.
Anschliessend wurde der Äther abdestilliert, der verbleibende ölige Rückstand mit ätherischer Salzsäure versetzt, das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Fp: 1970 C.
Analog diesem Beispiel können folgende Verbindungen hergestellt werden:
F. des
R1 R2 R3 Rç Hydrochlorids C H CII 3"WO-CH2- 0- 150-152 H C2H5 3,4-O-CH2- 0- 174 H C7 3,O-CH 0- 126-128 H iC3H7 3,4-O-CH2- 0- 149-150 H CH3 4-CN H 134-137 H C7 4-CN H 137-139 H iC3Hz FCN H 180-182 H CH5 2-CN H 182-183 H iCH7 2-CN H 188-190 H C7 2-CN H 152-153 H iC1H7 3-CN H 20:
:206
H CH3 3-CN H 191-192 H CH3 2-CN H 173-175
F. des R1 R2 R3 R4 Hydrochlorids oC H C2H5 3-CN H 178-179 H C1H7 3-CN H 155-156 H C0H1 VCN H 145
Process for the preparation of 1-phenoxy-2-aminoalkanes
The present invention relates to a process for the preparation of new compounds and their physiologically acceptable acid addition salts with an appetite-suppressing effect.
These compounds correspond to formula I.
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where R1 is hydrogen or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, R2 is hydrogen or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, R is the nitrile group and R4 is hydrogen or R3 and R4 together are a 3,4-methylenedioxy group.
The compounds of the formula I are obtained by adding a compound of the formula II
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in which M is hydrogen or a cation, preferably an alkali metal ion, with a compound of the formula III ZCH - R1, III in which Z is the group
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where X corresponds to the radical of a reactive ester, for example a halogen atom such as chlorine or bromine, or the group
EMI1.4
where R2 is preferably hydrogen, is reacted.
The starting materials of the formula III can be prepared by methods such as those described, for example, in British Patent No. 765 849 or in Houben-Weyl 4th Edition (1958) Vol. XI / 2, pp. 228-230.
The compounds of the formula I have an asymmetric carbon atom bonded to the amino group and therefore occur in optically active forms and as racemates. The racemates can in the usual way, for. B. by means of D-3-bromocamphor-8-sulfonic acid or dibenzoyl-D-tartaric acid, are split into their optical antipodes. Another way of preparing optically active compounds of the formula I is (if possible) to use optically active starting material.
The l-phenoxy-2-aminoalkanes of the formula I obtainable according to the invention can be converted into their physiologically tolerable acid addition salts in the customary manner. Suitable acids are e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, maleic acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, succinic acid and methanesulfonic acid.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts have valuable therapeutic properties. In particular, they have a strong appetite suppressant effect. In contrast to the similarly structured compounds of British Patent No. 1,348, this effect is accompanied by an almost complete lack of central arousing properties, which is valuable for use as an appetite suppressant.
Those compounds in which R4 is hydrogen and R3 is a nitrile group, in particular 1- (4'-nitrilophenoxy) -2-ethylaminopropane and 1- (4'-nitrilophenoxy) -2-isopropylaminopropane or respectively, have proven to be particularly valuable the physiologically acceptable acid addition salts of these compounds.
As a single dose for oral use of the substances obtainable according to the invention or of their physiologically tolerable acid addition salts, 1-250, preferably 10-100 mg are proposed, whereby a combination with other pharmacologically active substances, e.g. B. tranquilizers of the benzodiazepine, phenothiazine or carbamate type, laxatives or sedatives, can make. Several substances of the formula I can also be combined with one another without hesitation. Processing to the customary pharmaceutical application forms is carried out in a known manner using the customary pharmaceutical auxiliaries.
The following example serves to illustrate the invention.
example
1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenoxy) -2-aminopropane HCl
To a solution of 57.8 g (0.42 mol) of 3,4-methylenedioxyphenol in 200 ml of boiling chloroform, 8.3 g (0.14 mol) of 2-methylethyleneimine (dissolved in 50 ml of chloroform) were added dropwise over half an hour Period added while the solution was mechanically stirred. The mixture was then refluxed for a further 3 hours, then the chloroform was stripped off and the residue was subjected to fractional distillation. The main fraction was collected and treated with 5 of the HC1. Then it was etherified.
The ether solution was made alkaline with 5 pointer NaOH and the free base was extracted again with ether.
The ether was then distilled off, the remaining oily residue was treated with ethereal hydrochloric acid, the precipitated hydrochloride was filtered off with suction and recrystallized from methanol / ether. Fp: 1970 C.
The following connections can be established analogously to this example:
F. des
R1 R2 R3 Rç hydrochloride CH CII 3 "WO-CH2- 0-150-152 H C2H5 3,4-O-CH2-0-174 H C7 3, O-CH 0-126-128 H iC3H7 3,4-O -CH2- 0- 149-150 H CH3 4-CN H 134-137 H C7 4-CN H 137-139 H iC3Hz FCN H 180-182 H CH5 2-CN H 182-183 H iCH7 2-CN H 188- 190 H C7 2-CN H 152-153 H iC1H7 3-CN H 20:
: 206
H CH3 3-CN H 191-192 H CH3 2-CN H 173-175
F. des R1 R2 R3 R4 hydrochloride oC H C2H5 3-CN H 178-179 H C1H7 3-CN H 155-156 H C0H1 VCN H 145