CH500165A - Verfahren zur Herstellung eines Alkenderivats - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung eines Alkenderivats    Ule      P;rfindung    betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten mit günstigen therapeutischen Eigenschaften.



   In der britischen Patentschrift Nr. 1 064 629 werden cis- und trans-Isomere der Alkenderivate der Formel
EMI1.1     
 und deren Säureadditionssalze, mit Ausnahme von   ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-1,2      - diphenylbut - 1 -    encitrat mit Schmelzpunkt 140 bis 1420 C und 1-(p-ss-Di   methylaminoäthoxyphenyl)- 1 2-diphenylbut- 1 -    en mit Schmelzpunkt 126 bis 128        C, beschrieben und beansprucht, wobei die   RlR2N(CH2)nO-Gruppe    in der moder p-Stellung zur   -CR3 = CR4R5-Gruppe    getragen wird, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, R2 ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen, oder die   -NR1R2-    Gruppe ein stickstoffhaltiges heterocyclisches Radikal darstellt,

   n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, R3 und R4, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Arylradikale darstellen, die gegebenenfalls einen oder mehrere aus Halogenatomen und Alkylund   Alkoxyradikalen    gewählte Substituenten tragen, und R5 ein Alkylradikal darstellt. Dort werden aber keine Isomere von   1-(p-ss-Äthylaminoäthoxyphenyl)-1,2-di-      phenylprop-1 -en    oder   1-(p-ss-Athylaminoäthoxyphenyl)-      1 ,2-diphenylbut-1 -en    spezifisch geoffenbart.



   Es wurde nun gefunden, dass die cis- und trans-Isomere dieser Verbindungen dieselbe Art von therapeutischen Eigenschaften aufweisen wie die in der vorerwähnten Patentschrift beschriebenen Verbindungen.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden somit die Alkenderivate der Formel
EMI1.2     
 in Form ihrer cis- oder trans-Isomeren oder eines Gemisches derselben, oder deren Säureadditionssalze geschaffen, wobei R1 das Athylradikal und   R3    und R4 Phenylradikale darstellen und R5 das Methyl- oder   Äthyl-    radikal erhalten, indem man eine schützende Gruppe (P) in einer Verbindung der Formel
EMI1.3     
 worin R1, R3, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben und P ein Alkoxycarbonyl- oder Arylsulfonylradikal darstellt, unter Abspaltung durch Wasserstoff ersetzt. Darauf kann man das so erhaltene Isomerengemisch gegebenenfalls trennen.



   Im Sinne der Erfindung haben die Ausdrücke  cis Isomer  und  trans-Isomer  dieselben Bedeutungen, wie die in der britischen Patentschrift Nr. 1 064 629 angegebenen Bedeutungen, das heisst die Phenylgruppen R3 und R4 sind bei den cis-Isomeren in der cis-Beziehung zueinander über die olefinische Bindung, und bei den trans-Isomeren sind diese Phenylgruppen R3 und R4 in der trans-Beziehung zueinander über die olefinische Bindung.



   Als Beispiele für bestimmte Alkenderivate nach der Erfindung kann man   1-(p-ss-itthylaminoäthoxyphenyl)-      1 ,2-trans-diphenylprop- 1 -en    und   1 -(p-ss-Äthylamino-      äthoxyphenyl)-1,2-trans-diphenylbut-1-en    und die Säureadditionssalze davon erwähnen.



   Als geeignete Säureadditionssalze der Alkenderivate kann man z. B. die Salze mit Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Wein-, Oxal- oder Zitronensäure erwähnen.



   Bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann der Ausgangsstoff natürlich selbst ein im wesentlichen reines cis- oder trans-Isomer sein, so dass das Produkt auch aus einem im wesentlichen reinen cis- bzw. trans-Isomer bestehen kann und keine weitere Trennung in diesem Fall notwendig sein wird.  



   Stellt P ein   Alkoxyrarbonyfradikal    dar, so kann dieses z. B. ein Alkoxycarbonylradikal mit höchstens 5 C-Atomen, z. B. das   Äthoxyzarbonylradikal,    sein, und stellt P ein Arylsulfonylradikal dar, so kann dieses z. B.



  ein Phenylsulfonylradikal, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylradikalen mit höchstens 3 C-Atomen substituiert ist, beispielsweise das p-Toluolsulfonylradikal, sein.



   Stellt P ein Alkoxycarbonylradikal dar, so kann es durch Wasserstoff ersetzt werden, indem die betreffende Verbindung einer alkalischen Hydrolyse, z. B. einer Hydrolyse mittels eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, unterworfen wird.



  Die Hydrolyse kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. n-Butanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt bzw. zum Abschluss gebracht werden.



   Stellt P ein Arylsulfonylradikal dar, so kann es durch Wasserstoff ersetzt werden, indem die betreffende Verbindung mit einer konzentrierten Lösung von Bromwasserstoff in einer niedrigen aliphatischen Säure in Gegenwart von einer Verbindung, die mit Brom rasch   realçtionsfähig    ist, z. B. mit einer   30 %gen    Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure in Gegenwart von Phenol behandelt wird. Das Ersetzen durch Wasserstoff kann zweckmässig bei Umgebungstemperatur erfolgen.



   Die Trennung der Isomermischung kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch eine fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, durchgeführt werden.



   Die Verbindungen der Formel:
EMI2.1     
 die als Ausgangs stoffe für das erfindungsgemässe Verfahren dienen, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
 mit einer Verbindung der Formel P-X erzeugt werden, wobei   Rt,    R3, R4,   R5    und P die oben angegebenen Bedeutungen haben, X ein Halogenatom darstellt und R2 ein   Äthyl-    oder Methylradikal darstellt.



   Die Verfahrensprodukte können als Komponenten in pharmazeutischen, z. B. veterinären Massen Verwendung finden, die mindestens eins der cis- und trans-Isomere der Alkenderivate in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.



   In den Ausführungsbeispielen sind die Teile Ge   wichtsteile.   



   Beispiel 1
Es werden 27 Teile   1-p-(2-N-Äthoxycarbonyl-N-      äthyiaminoäthoxy) -phenyl- 1 ,2,-diphenylprop 1 -en    zu einer Lösung von 27 Teilen Kaliumhydroxyd in 300 Teilen   n-Butanoi    zugesetzt, und die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Dann wird die Mischung abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer 2n Salzsäurelösung trituriert, und die entstehende Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert.



  Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, und der   Rückstand    wird mit Äthylacetat verrührt. Der entstehende Feststoff wird abgefiltert und aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhält man   1-(p-ss-Äthylaminoäthoxy-      phenyl)-1,2-trans-diphenylprop-1-en-hydrochlorid,    Smp.



     206-2080    C.



   Das als Ausgangsstoff verwendete   1-p-(2-N-Äthoxy-      carbonyl-N-äthylaminoäthoxy)      -phenyl- 1,    ,2-diphenylprop    1 en    wird wie folgt dargestellt:
Eine Mischung aus 28 Teilen   l-p-(ssDiäthylamino      äthoxy)-phenyl-1,2-diphenyl-prop-1-en,    24 Teilen Äthylchlorformiat und 300 Teilen Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Benzol wird abgedampft, und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die   äthe    rische Lösung wird mit einer 2n Salzsäurelösung geschüttelt, und die Phasen werden voneinander getrennt.

 

  Die ätherische Phase wird getrocknet und eingedampft.



  Somit erhält man   1 -p-(2-N-Äthoxycarbonyl-N-äthyl       aminoäthoxy) -phenyl-1 ,2-diphenyl-prop- 1 -en    als   öl.   



   Beispiel 2
Das Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass das   l-p-(ss-Diäthylamlnoäthoxy)-phenyl-1 , 2-diphenyl      prop-1-en    durch   1-p-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-1,2-      kans-diphenyl-but-1-en    ersetzt wird. Somit erhält man    1 -(ss-Äthylaminoäthoxyphenyl) 1 2-trans-diphenyl-but-   
1-en-hydrochlorid, Smp.   218-2200    C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten der Formel EMI2.3 in Form der cis- oder trans-Isomere, oder deren Gemische, worin R1 das Athylradikal und R3 und R4 Phenylradikale darstellen und R5 das Methyl- oder Äthylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die schützende Gruppe in einer Verbindung der Formel EMI2.4 worin P ein Alkoxycarbonyl oder Arylsulfonylradikal darstellt, unter Abspaltung durch Wasserstoff ersetzt.

   UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(p-fl-Äthylaminoäthoxyphenyl)-1 2- trans-diphenylprop- 1 -en oder 1-(p-ss-Äthylaminoäthoxy- phenyl)-l ,2-trans-diphenyl-but- l-en oder deren Säureadditionssalze herstellt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte in ihre Säureadditionssalze überführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in salzsaure, schwefelsaure, phosphorsaure, essigsaure, weinsaure, oxalsaure oder zitronensaure Salze überführt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass P das Äthoxycarbonykadikal darstellt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die schützende Gruppe P mittels alkalischer Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt wird.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass P das p-Toluolsulfonylradikal darstellt.

   7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die schützende Gruppe P mittels einer konzentrierten Bromwasserstofflösung in einer niedrigeren aliphatischen Säure in Gegenwart von einer Verbindung, die mit Brom rasch reaktionsfähig ist, durch Wasserstoff ersetzt wird.

   8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in das cis- und das trans-Isomere auftrennt.

   9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Auftrennung durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie durchgeführt wird.