CH500186A - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinverbindungen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen der Formel
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EMI1.1     
 worin R1 einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, R2 einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen Cycloalkyloder Cycloalkenylrest und R3, R4, R5 und   R3    Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, sowie der entsprechenden Säureadditionssalze.



   Niedere Alkylgruppen im Sinne der vorstehenden Definitionen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Niedere Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylgruppen enthalten vorzugsweise 5 oder 6 C Atome, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Als Halogensubstituenten kommen die vier Halogene (Fluor, Chlor, Brom und Jod) in Betracht.



   Beispiele für substituierte Phenylreste sind Tolyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Chlorphenyl und Bromphenyl.



   Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R1 und   R3    je einen Phenylrest und R3, R4 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder Äthyl und R5 und   R3    Wasserstoff bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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 mit Schwefelwasserstoff oder mit einem Thiophosphorsäureester behandelt.



   Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalz übergeführt werden.



   Als Thiophosphorsäureester kann z.B. ein Dithiophosphorsäure-O,O-dialkylester verwendet werden.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können, soweit sie nicht bekannt sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden (vgl. auch die belgische Patentschrift Nr. 737 070).



   Die erfindungsgemäss enthältlichen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wirken blutzuckersenkend.



   Die Verbindungen der Formel I können demgemäss als Antidiabetika verwendet werden, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche die Wirkstoffe oder ihre Salze in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Die Verbindungen der Formel I können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung antidiabetisch wirksamer Mittel Verwendung finden, wie in der belgischen Patent  schrift Nr.   711 260    beschrieben, z.B. durch Erwärmen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel.



   Beispiel
1,3 g   1- Cyano-2-imino-3,3-diphenyl-5-methyl-pyrroli-    din werden in 30 ml absolutem Äther suspendiert und unter Rühren bei   0     mit einer Lösung von 0,89 g Dithio   phosphorsäure-O,O-diäthylester    in   5 mol    Äther tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei   0     gerührt, danach mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei eine klare Lösung entsteht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in 70 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen und in der Kälte mit 2 n NaOH alkalisch gemacht. Man erhält 0,92 g 1-Thiocarbamoyl-2   -imino -3,3-    diphenyl-5-methyl-pyrrolidin, Schmelzpunkt 1300 (aus Äthanol).

 

   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 16 g 2-Amino-3,3-diphenyl-5-me   thyl-Al-pyrrolin    in   130ml    Chloroform wird mit einer Lösung von 10 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser und darauf unter starkem Rühren bei 10 - 150 im Verlauf von 31/2 Stunden mit einer Lösung von 10g Bromcyan in 60 ml Chloroform versetzt. Nach weiteren 4 Stunden wird die Chloroformphase abgetrennt und mehrmals mit halbkonzentrierter Salzsäure ausgeschüttelt.



  Die salzsauren Extrakte werden unter Kühlung mit Kaliumcarbonatlösung alkalisiert, wobei 5,2 g   1 -Cyano-2-    -imino-3,3-diphenyl-5-methyl-pyrrolidin vom Schmelzpunkt 1450 erhalten werden. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinverbindungen der Formel EMI2.1 worin R1 einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, R2 einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen Cycloalkyloder niederen Cycloalkenylrest und R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste, bedeuten, bzw. deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 mit Schwefelwasserstoff oder mit einem Thiophosphorsäureester behandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel II verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R3 und R4 Wasserstoff oder Niederalkyl und R5 und R6 Wasserstoff bedeuten.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel II verwendet, in denen R1 und R2 Phenyl, R3, R5 und R6 Wasserstoff und R4 Methyl bedeuten.