Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2ss1-a]isoindolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5 Hydroxy-S-phenyl-2,3-dihydro-SH-imidazof2,1 -a]- isoindolen der Formel I, worin R, R1 und Rt jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch a) zwei einander benachbarte Substituenten von R, Rl und R2 nicht gleichzeitig Trifluormethyl bedeuten dürfen und b) falls R oder R für Trifluormethyl stehen, R1 Wasser stoff, Chlor oder Fluor bedeuten muss, R Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, R4 und R5 jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch,
falls einer der Substituenten R4 oder R5 Trifluormethyl bedeutet, der andere der Substituenten R4 oder R5 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen muss oder R4 und R5 zusammen die -O-CH2-O-Gruppe bedeuten, Rs für Wasserstoff oder Fluor steht, wobei jeweils höchstens zwei der Substituenten R3, R4, R5 und RG und jeweils höchstens drei der Substituenten R, R1 Re, R3, R4, R5 und R6 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen dürfen, und ihrer Säureadditionssalze.
Durch die Formel I werden die erfindungsgemässen Verbindungen in ihrer covalenten Form beschrieben. Die Verbindungen können jedoch auch in ionischer Form, wie dies durch die Formel Ia wiedergegeben wird, auftreten. Ebenso können die Verbindungen der Formel I in tautomeren Formen auftreten, die zueinander im Gleichgewicht stehen und durch die Formel Ib und Ic wiedergegeben sind. Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der Formeln Ia- Ic genauso wie die Verbindungen der Formel I. Sämtliche Verbindungen werden der Einfachheit halber als Verbindungen der Formel I bezeichnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 9b-Phenyl- 1,2,3 ,9b-tetrahydro-5H- 4midazo[2,l-ajisoindol-5-one der Formel II in einem geradkettigen oder cyclischen Äther und in einer inerten Gasatmosphäre bei Temperaturen von höchstens 450C mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, die erhaltenen Umsetzungsprodukte der Einwirkung von Luft oder Sauerstoff aussetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird nachfolgend beschrieben:
Verbindungen der Formel II werden in einem geradkettigen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, gelöst und die erhaltene ätherische Lösung in einer inerten Gasatmosphäre, vorzugsweise einer Stickstoffatmosphäre. bei Temperaturen zwischen 15 und 350C mit Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird vorzugsweise bei Raumtemperatur (20 - 25 C:) während 6 Stunden bis 8 Tagen gerührt und anschliessend zur Entfernung nicht umgesetzten Lithiumaluminiumhydrids mit wässriger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser und/oder Äthylacetat behandelt. Das in der ätherischen Lösung verbleibende Umsetzungsprodukt wird nachfolgend während 2 bis 10 Tagen mit Sauerstoff oder Luft in Berührung gebracht.
Das nach Entfernung des zur Reduktion von Verbindungen der Formel II benötigten Lithiumaluminiumhydrids erhaltene, das Umsetzungsprodukt enthaltende Reaktionsgemisch soll zur Entfernung der darin befindlichen Zersetzungsprodukte nach der Einwirkung von Sauerstoff oder Luft, zweckmässigerweise jedoch bereits vorher, filtriert werden. Falls erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen der Formel I eine so niedrige Löslichkeit aufweisen, dass gewisse Mengen bereits vor der Filtration auskristallisieren, ist es zur Vermeidung von Verunreinigungen und Verlusten günstiger, die Zersetzungsprodukte bereits vor der Einwirkung von Luft oder Sauerstoff durch Filtration zu entfernen.
Bei der Behandlung von Verbindungen der Formel II mit Lithiumaluminiumhydrid ist die Reaktionstemperatur insofern kritisch, als bei Überschreitung der oberen Temperaturgrenze (45oC), d.h. bereits bei 500C und mehr, die intermediär erwünschten Umsetzungsprodukte der Formel III nicht mehr erhalten werden. Die Verbindungen der Formel III können auch in ihrer tautomeren Form auftreten, die durch die Formel IIIa wiedergegeben ist. Der Einfachheit halber werden die Verbin dungen der Formeln III und IIIa unter der Formel III zusammengefasst. Die anschliessende Bildung von Verbindungen der Formel I aus den obigen Umsetzungsprodukten mit Hilfe von Luft oder Sauerstoff kann dadurch beschleunigt werden, dass man durch eine Lösung der Umsetzungsprodukte in einem niederen Alkohol, z.B.
Methanol oder Äthanol, Luft-oder Sauerstoff leitet. Hierbei können bereits nach 4 Stunden Anteile von Verbindungen der Formel I festgestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I werden aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind entweder bereits bekannt (beispielsweise aus der ausgelegten holl.
Patentanmeldung Nr. 6 501 647 vom 12. 8. 1965) oder können aus bekannten Ausgangsprodukten nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung einiger nicht bekannter Ausgangsverbindungen ist in den Beispielen beschrieben. Weitere Ausgangsverbindungen können unter Verwendung der darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur gut kristallisierende oder amorphe Basen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können. Als organische Säuren haben sich Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, als anorganische Säuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure als geeignet erwiesen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere in einer appetitzügelnden sowie einer ZNSstimulierenden Wirkung äussern. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können deshalb als Appetitzügler und psychische Kräftigungsmittel verwendet werden. Zum Erzielen des gewünschten therapeutischen Erfolges sollen täglich 1 - 15 mg einer Verbindung der Formel I, gegebenenfalls in mehreren Teilmengen von 0,25 - 8 mg, 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.
Jede der oben erwähnten pharmazodynamisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden: 1-3X7o Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10% Stärke, 2-10% Talk, 0,25 - 1% Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100% Füllsubstanz, z.B. Lactose.
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Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R, R5, R4, R und R, jeweils für Wasserstoff und einer oder beide der Substituenten R1 und R2 für Chlor stehen.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen, bzw.
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Beispiel 1
5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-a]isoindol
In einem mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 500 ml Diäthyläther, 2,5 g (0,07 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 15 g (0,06 Mol) 9b-Phenyl -1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on gegeben. Das Gemisch wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur (20 - 250C) gerührt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 5 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung und 7,5 ml Wasser versetzt und danach während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Danach wird filtriert u. die festen Bestandteile zweimal mit je 75 ml Äthylacetat gewaschen.
Das Filtrat wird mit den Äthylacetatwaschlösungen vereinigt, das erhaltene Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus Diäthyl äther/Pentan (2:1) umkristallisiert, wobei 5-Hydroxy-5 -phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1 -a]isoindol vom Smp.
197 - 1990C erhalten wird.
(C1sHl4N20):
Ber.: C 76,3 H 6,3 N 11,1 G 6,3
Gef.: C 76,3 H 6,1 N 11,3 0 6,1 IR.-Spektrum: KBr-Presslinge Banden bei 3,28; 3,38;
3,48; 3,62; 6,03; 6,16; 6,72; 6,78 und 7.86 .
UV.-Spektrum:
95% Äthanol Sinax (E)
269 (4,100)
275 (4,200)
95% Äthanol + HC1 am3x (E)
253 (14,093).
Massenspektrum: Beigeordneter peak bei 250. Weitere signifikante peaks bei 232, 221, 204, 178, 173, 165,
155, 151, 140, 116, 102, 89 und 77.
Beispiel 2
5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo[2, 1 -a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 1000 ml trockenes Tetrahydrofuran und 10 g (0,263 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 30 g (0,105 Mol) 9b-(p-Chlorphenyl)-1,2,3,9b-tetra- hydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on in 150ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 100 mol Äthylacetat, 20ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung und 30ml Wasser versetzt und anschliessend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Nachfolgend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther (2:1) umkristallisiert, danach in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung auf einer Silicagel-Säule (250 g) chromatographiert.
Nach Entwicklung mit Chloroform werden folgende Eluate erhalten: Fraktion Eluierungsmittel Rf (Silicagel-Platte:
90 CHCl5:10 CH3CH)
1 Chloroform 0,90
2 0,45
3 0,45
4 0,30; 0,45
Die Fraktionen 2 und 3 werden vereinigt und aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazoi2,1 -a]isoindol schmilzt bei 202- 2030C.
(C16H14ClNt,O): Ber.: C 67,0 H 5,3 Cl 12,4 N 9,8 0 5,6
Gef.: C 67,5 H 5,4 Cl 12,4 N 9,8 0 5,8 IR.-Spektrum: KBr-Presslinge Banden bei 3,31; 3,39; 3,48; 3,62; 3,82; 6,06; 6,17; 6,72; 9,15; 9,38 qu.
UV.-Spektrum: (95% Äthanol) Amax (E)
223 (21,420)
269 ( 4,930) 275(4,930).
Massenspektrum: Beigeordneter peak M bei 284. Das
Verhältnis M:M+ 1 :H+2 ist wie 100,0:35,7:
34,3. Weitere signifikante peaks bei 268, 256, 238,
231, 220, 190, 177, 176, 165, 155, 149, 139, 137, 130,
123, 111, 102,83 und 81.
Die Herstellung von 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3 dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isondol # hydrochlorid ist im Beispiel 11 beschrieben.
Beispiel 3
5-(p-Fluorphenyl) -S4iydroxy-2 ,3-dihydro-5H - -imidazo[2, 1 -ajisoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 1000 mol Diäthyläther, 2,4 g (0,063 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 15 g (0,06 Mol) 9b -(p-Fluorphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isondol-5-on gegeben. Das Gemisch wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur (20 - 250C) gerührt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 4,8 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7.2 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Danach wird filtriert und die festen Bestandteile zweimal mit je 75 ml Äthylacetat gewaschen.
Das Filtrat wird mit den Äthylacetatwaschlösungen vereinigt, das erhaltene Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther (2:1) erhält man 5-(p-Fluorphenyl) -5-hydroxy-2,3 -dihydro-5H -imidazo,l-ajisoindol vom Smp. 198 - 1990C.
Hydrochlorid
Die freie Base wird in Tetrahydrofuran gelöst und durch die erhaltene Lösung Chlorwasserstoffgas durchgeleitet. Das hierbei erhaltene 5-(p-Fluorphenyl)-5-hydro xy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isondol # hydrochlorid schmilzt bei 279 - 2800C.
Beispiel 4
5-(p-Methoxyphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-alisoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 1000 ml Diäthyläther, 2,3 g (0,061 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 15 g (0,054 Mol) 9b-(p -Methoxyphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro -5H - imidazo[2,1-a]- iso1.ndol-5-on gegeben. Das Gemisch wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur (20 - 25 C) gerührt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 4,6 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung und 6,9 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Danach wird filtriert und die festen Bestandteile zweimal mit je 75 ml Äthylacetat gewaschen.
Das Filtrat wird mit den Äthylacetatwaschlösungen vereinigt, das erhaltene Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man 5-(p-Methoxyphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isondol vom Smp. 188 - 1900C.
Beispiel 5
5-(3',4'-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazof2,1-a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (0,068 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (0,063 Mol) 9b-(3',4'-Dichlorphenyl) -1,2,3,9b . tetrahydro - SH - imidazo'[2,1-aisoindol-5-on in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und anschliessend mit 5,2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7,8 ml Wasser versetzt.
Nachfolgend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und durch die Lösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur Luft durchgeleitet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol Tetrahydrofuran (1:1) umkristallisiert. Das so erhaltene 5- (3',4' - Dichlorphenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imid azot2, l-ajisoindol schmilzt bei 200 - 201 0C.
Beispiel 6
5-(m-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-a]isondol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,9 g (0,076 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (0,07 Mol) 9b-(m-Chlorphenyl)-1 ,2,3,9b- -tetrahydro - 5H- imidazo [2,1-aj isoindol-5-on in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 5,8 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 8,7 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft: Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (360 g) chromatographiert, wobei die Säule mit Chloroform/Methanol (99: 1) entwickelt wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 5-(m-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihy dro-5H-imidazo'[2,1-alisoindol vom Smp. 208 - 2100C.
Beispiel 7
5-(p-Trifluormethylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro -SH-imidazo[2,1 -a]isoind ol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (0,068 Mol) Li thiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (0,063 Mol) 9b-(p-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isondol-5-on in
200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur
300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während
6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 5,2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxid lösung und 7,8 ml Wasser versetzt und nachfolgend wäh rend 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschlies send wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasser freiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliesslich im Rotationsverdampfer im Vakuum einge dampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus
Benzol/Diäthyläther (2:1) erhält man 5-(p-Trifluormetylphenyl)-5-hydroxy-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]iso indol vom Smp. 210 - 2120C.
Beispiel 8
5-(p-Tolyl)-5-hydroxy-2 ihydro-SH- -im iIaw [2,1 -ajisoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rück flusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,4 g (0,063 Mol) Li thiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer
Lösung von 15 g (0,057 Mol) 9b-(p-Tolyl)-1,2,3,9b-tetra hydro-5H-imidazo'[2.l-a]isoindol-5-on in 120 ml trocke nem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet wer den muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht über steigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 4,8 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7,2 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6
Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliess lich im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydro furan/Diäthyläther (1: 2) erhält man das 5-(p-Tolyl)-5 hydroxy-2,3-dihydro-SH-imidazo[2,1-a]isoindol vom Smp.
203 - 2060C.
Beispiel 9
5-(p-Äthylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H- -imidazo[2, 1 -a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rück flusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 500 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (0,068 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 17,2 g 9b-(p-Äthylphenyl)-1,2,3,9b-tetrahy- dro-5H-imidazo[2,1-a]isondol-5-on in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 5,2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7,8 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliesslich im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Methanol/Diäthyläther (1:1: 2) erhält man 5-(p- -Äthylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H - imidazot2, 1 -a]- isoindol vom Smp. 177 - 1790C.
Beispiel 10
6-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 100 ml trockenes Tetrahydrofuran und 1 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 6,8 g 9-Chlor-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 2 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung und 3 mol Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliesslich im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des
Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther (1: 2) erhält man 6-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H -imidazolt2,l-alisoindol vom Smp. 224 - 2260C.
Beispiel 11 Salzsaures Salz von 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3- -d ihydro-5H-imidazoL2, 1 -ajisoüdol
5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo- [2,1-a]isondol wird in Tetrahydrofuran/Methanol (1:2) gelöst und die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Das hierbei ausgefallene salzsaure Salz von 5-(p -Chlorphenyl)-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindol vom Smp. 175 - 1770C wird abfiltriert.
Beispiel 12
Bei Ersatz des im Beispiel 5 verwendeten 9b-(3,4-Di chlorphenyl) - l ,2,3,9b - tetrahydro-5H-imidazo'[2, 1 -alisoin- dol-5-on durch die nachfolgend beschriebenen Tetrahy dro - SH- imidazo [2,1-ajisoindol-5-one (Ausgangsverbin dungen) gelangt man unter Benützung des im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens zu den nachfolgend beschriebenen 5-Hydroxy-2,3-dihydro-SH-imidazo[2,1-a]isoindo- len (Endverbindungen).
Ausgangsverbindungen Endverbindungen a) 9b-(3'-Trifluormethyl- phenyl)-1,2,3,9b-tetra hydro-SH-imidazo- [2,1-a]isondol-5-on;
Smp. 135-137 C 5-(3'-Trifluormethylphe nyl)-5-hydroxy-2,3-dihy- dro-SH-imidazo[2,1 -a]isoindol; Smp. 209-212 C b) 9b-(3'-Fluorphenyl)- -1,2,3,9b-tetrahydro- -5H-imidazo[2,1-a]-iso indol-Son;
Smp. 144-145 C 5-(3'-Fluorphenyl)-5-hy droxy-2,3-dihydro-SH- -imidazo[2,1 -a]isoindol; Smp. 200-203 C c) 9b-3',5'-Dichlorphe nyl)-1,2,3,9b)-tetrahy- dro-SH-imidazo[2,1-a]- isoindol-5-on;
Smp. 204-207 C 5-(3',5'-Dichlorphenyl)-5 -hydroxy-2,3-dihydro-5Himidazo[2,1]isoindol;
; Smp. 207-209 C d) 9b-Phenyl-7,8-dichlor- -1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imidazo[2,1-a]iso indol-5-on;
Smp. 185-187 C 7,8-Dichlor-5-phenyl-5 -hydroxy-2,3 -dihydro-SH -imidazo[2,1-a]isoindol; Smp. 195-198 C e) 9b-(4'-Chlorphenyl)-7,
8-dichlor-1,2,3,9b-tetra hydro-SH-imidazo[2,1 a]isoindol-5-on;
Smp. 218-219 C 7,8-Dichlor-5-hydroxy-5 -(4'-chlorphenyl)-2,3-di hydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindol;
Smp. 185-190 C f) 9b-Phenyl-7,8-methy lendioxy-1,2,3-9b-tetra hydro-SH-imidazo- [2,1-a]isoindol-5-on; 7,8-Methylendioxy-5-hy- droxy-5-phenyl-2,3-dihy- dro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol; g) 7,8-Dimethyl-9b-phe nyl-1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imidazo[2,1-a]iso indol-5-on:
7,8-Dimethyl-5-phenyl-5hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazot2,1 -a]isoindol; h) 7-Chlor-9b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-SH -imidazo[2,1 -a]isoin- dol-5-on; 8-Chlor-5-phenyl-5-hy droxy-2,3-dihydro-SH- -imidazo[2,1 -a]isoindol; Smp. 210 - 215 C i) 8-Fluor-9b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-5H -imidazo[2,1 -a]isoin dol-5-on; 7-Chlor-5-phenyl-5-hy droxy-2,3-dihydro-SH- -imidazo[2,1-a]isoindol; Smp. 197 - 202 C j) 8-Fluor-8b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-5H -imidazo[2,1-a]isoin dol-5-on;
7-Fluor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5Himidazo[2,1-a]isoindol; Smp. 206-208 C k) 6-Fluor-9b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-5H -imidazo[2,1-a]isoin dol-5-on; 9-Fluor-5-phenyl-5-hy- droxy-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-a]isoindol; 1) 8-Trifluormethyl-9- -chlor-9b-phenyl- 1,2,-
3-9b-tetrahydro-SH- -imidazo[2,1 -a]isoin- dol-5-on; 7-Trifluormethyl-6-chlor -5-phenyl-5-hydroxy-2,3- -dihydro-5H-imidazo[2,1 a]isoinslol;
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung verschiedener Ausgangsprodukte.
Beispiel 13
9b-(3'-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H -imidazoC2,1-alisoindoI-5-orr a) 2-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Tropf- trichter, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr, werden 500 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 13,4 g (0,55 Mol) Magnesiumspäne gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff ausgespült. Danach wird tropfenweise eine Lösung von 112,5 g (0,5 Mol) 3-Brom-trifluormethylbenzol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Einsetzen der Reaktion wird die Zugabe so eingestellt, dass nur ein schwacher Rückfluss stattfindet.
Nachdem alles Magnesium reagiert hat, wird die erhaltene Gri- gnard-Lösung in Stickstoffatmosphäre in einen Tropftrichter übergeführt, der auf einem Kolben aufgesetzt ist, der überdies mit einem Rückflusskühler, einem Rührer und einem Gaseinleitungsrohr versehen ist. In diesem Kolben befinden sich 81,5g (0,55 Mol) Phthalsäureanhydrid, gelöst in 100 ml wasserfreiem Toluol. Dieser Lösung wird die Grignard-Lösung tropfenweise unter Rühren während einer Stunde zugesetzt. Danach wird während 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad werden 300 ml 2 N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch während einer Stunde gerührt.
Anschliessend wird eine 1 N wässrige Natriumbicarbonat Lösung zugesetzt, die wässrige Phase abgetrennt und das verbleibende Gemisch mit einer 2 N Salzsäure angesäuert.
Die saure Phase wird zweimal mit jeweils 250ml Dichlormethan extrahiert, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Benzol/ Hexan umkristallisiert, wobei man die reine 2-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure vom Smp. 164- 166 C erhält.
b) 9b-(3'-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H -imidazo[2,1-a]isoindol-5-on
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabscheider (nach Dean-Stark) und Rückflusskühler, werden 10 g 2-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure, 4 g Äthylendiamin, 150ml Toluol und 0,5g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren so lange zum Sieden erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Anschliessend wird das Lö sungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei erhält man das 9b-(3 -Trifluormethylphenyl)- 1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imid- azo[2,1-a]isoindol-5-on.
Unter Benützung dieses, in den Stufen a) und b) beschriebenen, Verfahrens gelangt man unter Verwendung nachfolgend angegebener Benzolderivate zur Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid zu nachfolgend angegebenen Umsetzungsprodukten: Benzolderivate Umsetzungsprodukte a) 3-Brom-fluor-benzol 9b-(3'-Fluorphenyl)-1,2,3,9b -tetrahydro-5H-imidazo[2,1 a]isoindol-5-on b) 3,5-Dichlor-brom -benzol 9b-(3' ,5'-Dichlorphenyl) - 1,2,- 3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindol-5-on
Beispiel 14 7,8-Dichlor-9b- phenyl -1 ,2,3,9b -tetrallydtro-5H- -imidazo[2,1 -a]isoindol-5-on a) 2-Methyl-4,5-dichlorbenzophenon
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und einem Gaszuleitungsrohr,
werden 91,5 g (0,69 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid und 250 ml 3,4-Dichlortoluol gegeben. Hierzu wird eine gerührte Lösung von 74 g (0,53 Mol) Benzoylchlorid in 250 ml 3,4-Dichlortolnol tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird langsam bis zur Entwicklung gasförmigen Chlorwasserstoffs erwärmt. Nach
Beendigung der Chlorwasserstoffgasabscheidung wird das
Gemisch sorgsam in 500 ml konz. Salzsäure, worin sich noch ca. 750 g Eis befinden, geschüttelt. Die sich hierbei gebildete organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige
Phase wird mit Benzol gewaschen. Die organischen Pha sen werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wässriger
Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesium sulfat getrocknet. Anschliessend wird abfiltriert.
Nach
Destillation der Lösung im Vakuum erhält man das 2
Methyl-4,5-dichlorbenzophenon als Fraktion bei 175 bis
1800C/0,75 mm Hg.
b) 2-Benzoyl-4,5-dichlorbenzoesäure
Ein Gemisch von 1500 ml Wasser, 18,5 g (0,075 Mol)
2-Methyl-4,5-dichlorbenzophenon, 2 g Natriumhydroxid und 51 g Kaliumpermanganat wird so lange unter Rück fluss zum Sieden erhitzt, bis die ursprüngliche Färbung verschwindet. Danach wird warm filtriert und die im
Filtrat befindlichen Salze mit 200 ml Aceton extrahiert.
Der Extrakt wird im Vakuum vom Aceton befreit und der verbleibende Rückstand aus Benzol/Pentan umkri stallisiert. Hierbei wird die reine 2-Benzoyl-4,5-dichlor benzoesäure vom Smp. 206 - 2080C erhalten.
c) 7,8-Dichlor-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-SH- imidazol2,1-a]isoindol-5-on
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabschei der (nach Dean-Stark) und einem Rückflusskühler, wer den 10 g 2-Benzoyl-4,5-dichlorbenzoesäure, 4 g Äthylen diamin, 150 ml Toluol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure ge geben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter
Rühren so lange zum Sieden erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopro panol umkristallisiert. Hierbei erhält man das 7,8-Dichlor
9b-phenyl- 1 ,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2, 1 -alisoindol- -5-on.
Unter Benützung dieses, in den Stufen a), b) und c) beschriebenen, Verfahrens gelangt man unter Verwen dung nachfolgend beschriebener Ausgangsverbindungen zu nachfolgend beschriebenen Umsetzungsprodukten: 24 usgangsverbindungen Umsetzungsprod z{kte a) 3,4-Dichlortoluol, p-Chlorbenzoyl chlorid b) 3 ,4-Methylendioxy- toluol,
Benzoylchlorid c) 3,4-Dimethyltoluol,
Benzoylchlorid 7,8-Dichlor-9b-(4'-chlorphe nyl)- l,2,3,9b-tetrahydro-5H- -imidazo[2,1-a]isoindol-5-on 7,8 -Methylendioxy-9b-phenyl- - 1,2,3,9b-tetrahydro-SH-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on 7,8-Dimethyl-9b-phenyl- 1,2, 3,9b-tetrahydro-5H-inaidazo- [2,
1-a]isoindol-5-on
Beispiel 15
7-Chlor-9b -phenyl- 1,2,3,9b -tetralzydro-5H-imidazo- t2,1-a]isotndol-5 0P? a) 2-Jod-5-chlortoluol
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler, werden 41,4 g (0,6 Mol) Natriumnitrit und 480 ml Schwefelsäure eingetragen. Der Kolbeninhalt wird anschliessend während ca. 30 Minuten auf 700C erwärmt, danach in einem Eisbad auf eine Innentemperatur von weniger als 300C abgekühlt und mit einer Lösung von 85 g (0,6 Mol) 2-Methyl-4-chloranilin in 250ml Essigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat bei Raumtemperatur einer Lösung von 100 g (0,6 Mol) Kaliumjodid in 250 ml Wasser zugefügt. Diese Mischung wird bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung gerührt und anschliessend mit Natriumbisulfit bis zur Entfernung des freien Jods versetzt.
Das ölige Gemisch wird danach mit Benzol extrahiert.
Die Benzollösung wird mit 250 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einer Destillation im Vakuum unterworfen, wobei das 2-Jod-5-chlortoluol vom Sdp. 88 - 900C/0,35 mm Hg erhalten wird.
b) 2-Methyl-4-chlorbenzhydrol
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Gaseinleitungsrohr, werden 3 g (0,11 Mol) Magnesiumspäne und 200 ml wasserfreien Diäthyläther gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff ausgespült. Danach wird eine Lösung von 25,3 g (0,1 Mol) 2-Jod-5-chlortoluol in 50 ml wasserfreiem Diäthyl äther mit einer Geschwindigkeit eintropfen gelassen, dass ein schwacher Rückfluss stattfindet. Die erhaltene Gri gnard-Lösung -wird im Eisbad abgekühlt und mit 10,6 g (0,1 Mol) Benzaldehyd gelöst in Diäthyläther versetzt.
Anschliessend wird während 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 25 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und danach mit 25g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Die Salze werden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Pentan erhält man das 2-Methyl-4 -chlorbenzhydrol.
c) 2-Benzoyl-5-chlorbenzoesäure
Ein Gemisch von 1500 ml Wasser, 18,5 g (0,075 Mol) 2-Methyl-4chlorbenzhydrol, 2 g Natriumhydroxid und 51 g Kaliumpermanganat wird in einem mit einem Rührer und Rückflusskühler versehenen Kolben so lange zum Sieden erhitzt, bis die ursprüngliche Färbung verschwun den ist. Die warme Lösung wird abfiltriert und aus dem
Filtrat die Salze mit 200 ml Aceton extrahiert. Aus dem
Extrakt wird das Aceton im Vakuum entfernt und der hierbei zurückbleibende Rückstand aus Benzol/Pentan umkristallisiert. Die so erhaltene 2-Benzoyl-5-chlorbenzoesäure schmilzt bei 173 - 1750C.
d) 7-Chlor-9b-phenyl- 1 ,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo- [2,1 -ajisoindol-5-on
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabscheider (nach Dean-Stark) und einem Rückflusskühler, wer den 10 g 2-Benzoyl-5-chlorbenzoesäure, 4 g Äthylendi amin, 150 ml Toluol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gege ben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rüh ren so lange am Rückfluss erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Danach wird das Lösungsmittel im Va kuum entfernt u. der verbleibende Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei wird das 7-Chlor-9b-phenyl-l ,2,-3,9b-tetrahydro-SH-imidazot2,1 - agisoindol -5 - on vom Smp. 193 - 1940C erhalten.
Unter Benützung des in den Stufen a) bis d) des vorliegenden Beispiels beschriebenen Verfahrens gelangt man unter Verwendung nachfolgend beschriebener Ausgangsverbindungen zu nachfolgend beschriebenen Umsetzungsprodukten: X sgangsverbind'iigen Umsetzungsproditkte a) 2-Methyl-5-chlor anilin, Benzaldehyd b) 2-Methyl-5-fluorani lin, Benzaldehyd c) 2-Methyl-3-fluor anilin, Benzaldehyd 8-Chlor-9b-phenyi- 1 ,2,3,9b- -tetrahydro-SH-imidazo[2,1- a]isoindol-5-on Smp. 173 - 1740 C 8-Fluor-9b-phenyl- 1,2,3,9b -tetrahydro-5H-imidazo[2, 1 - a]isoindol-5-on Smp.
152-1530C 6-Fluor-9b-phenyl- 1 ,2,3,9b- -tetrahydro-5H-imidazo[2 1 a]isoindol-5-on
Beispiel 16
8-Trifluormethyl-9-chlor-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on a.) 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzoesäure
In einen mit einem Rührer, einem Rückflusskühler.
einem Tropftrichter und einem Thermometer versehenen, Kolben werden 75 ml einer 15%igen Lösung von Butyl Lithium in Hexan (0,1 Mol Butyl-Lithium) gegeben. Der Kolbeninhalt wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf - 500C abgekühlt und anschliessend mit einer Lösung von 21,4g (0,1 Mol) 2,4-Dichlor-trifluormethylbenzol in 250 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Nach ca. einstündigem Rühren bei -50 C wird der Kolbeninhalt in ein Gemisch, bestehend aus 150 g pulverisiertem Kohlensäureschnee und 200ml Diäthyläther, eingetragen. Danach lässt man die erhaltene Lösung stehen bis sie die Temperatur des Raumes (20 - 250C) aufgenommen hat.
Das Lösungsmittel wird nachfolgend im Vakuum verdampft und der dabei erhaltene Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert, worauf man reine 2,6-Dichlor-3-trifluormethyl-benzoesäure erhält.
b) 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzophenon
In einen mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Tropftrichter versehenen Kolben werden 250ml wasserfreies Benzol und 25g wasserfreies Alu miniumchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren während ca. einer 1/2 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenz- oylchlorid (erhalten durch Umsetzung von 25,8 g 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzoesäure mit 150 ml Thionylchlorid) in 200ml Benzol versetzt. Danach wird unter Rühren allmählich zum Sieden erhitzt. Es tritt hierbei eine Chlorwasserstoffgasentwicklung auf, nach deren Beendigung auf Raumtemperatur (20- 250C) abgekühlt wird.
Der Ikolbeninhalt wird anschliessend in ein Gemisch, bestehend aus 250g Eis und 100 mol konz. Salzsäure, eingetragen. Die organische Phase wird mit Wasser und danach mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Abfiltrieren und Destillation des Filtrates erhält man das 2,6-Dichlor-3 -trifluormethylbenzophenon.
c) 2-Benzoyl-3-chlor-4-trifluormethylbenzoesäure
In einen mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Thermometer versehen Kolben werden 5,9 g (0,09 Mol) Kaliumcyanid, 0,5 g Kupferchlorid, 15,9 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzophenon und 100 ml wasserfreies Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf 750C erwärmt und bei dieser Temperatur während 24 Stunden gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur (20 - 250C) wird das Gemisch in 750 ml Eiswasser geschüttet. Die organische Phase wird mit 200 ml Benzol extrahiert, danach über Magnesiumsulfat getrocknet u. vom Lösungsmittel befreit.
Das als Rückstand erhaltene 2 - Chlor-3 -trifluormethyl- o-cyanobenzophenon wird zusammen mit 250 ml einer 2 N wässrigen I(alium hydroxidlösung während 24 Stunden zum Sieden erhitzt.
Danach wird die erhaltene Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert, der gebildete Niederschlag abfiltriert, und man erhält die 2-Benzoyl-3-chlor-4-trifluormethylbenzoesäure.
d) 8-Trifluormethyl-9-chlor-9b-phenyl- 1,2,3,9b-tetra hydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on
In einen, mit einem Waserabscheider (nach Dean Stark) und einem Rückflusskühler versehenen, Kolben werden 10 g 2-Benzoyl-3-chlor-4-trifluormethylbenzoesäure, 4g Äthylendiamin, 150ml Toluol und 0,5g p Toluolsulfonsäure gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei sich das gebildete Wasser abscheidet. Nach Beendigung der Wasserabscheidung wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, und man erhält das 8-Trifluormethyl-9-chlor-9b -phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5 -on.
Beispiel 17
5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, der mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückfluss- kühler und einem Gaszuleitungsrohr versehen ist, werden 1000 ml trockenes Tetrahydrofuran und 10 g (0,263 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 30 g (0,105 Mol) 9b-(p-Chlorphenyl) -l,2,3,9b - tetrahydro - 5H - imidazo'[2,1-ajisoindol-5-on in
150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während weiterer 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 100 ml Äthylacetat, 20 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung, 30 ml Wasser und festem wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat während 6 Tagen bei Raumtemperatur mit Luft in Berührung gebracht.
Anschliessend wird das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetra hydrofuran / Diäthyläther (2:1) umkristallisiert. Danach wird das Umkristallisat in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung auf einer Silicagel-Säule (250 g) chromatographiert. Nach Entwicklung mit Chloroform werden folgende Eluate erhalten: Fraktion Eluierungsmittel Rf (Silicagel-Platte:
90 CHCl3:10 CH3CH)
1 Chloroform 0,90
2 0,45
3 0,45
4 0,30; 0,45
Die Fraktionen 2 und 3 werden vereinigt und aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 5 -(p-Chlorphenyl) - 5 - hydroxy - 2,3- dihydro-5H- -imidazo[2,1-a]isoindol schmilzt bei 202- 2030C.