Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazacyclopentenen-(2)
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 623 305 ist es bereits bekannt, 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkene (2) durch Erhitzen von Arylisothiuroniumsalzen mit Alkylendiaminen ohne Anwendung eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100 bis 2000 C, vorzugsweise 140 bis 1800 C darzustellen. Dieses Verfahren erbringt relativ gute Ausbeuten und ermöglichte erstmals die Synthese der als Heilmittel besonders wertvollen in 2und 6-Stellung des Phenylringes disubstituierten Phenylamino 1,3-diazacyclopentene-(2), besonders des wertvollen blutdrucksenkenden Wirkstoffs 2-(2,6-Dichlorphe nyl)-amino- 1 ,3-diazacyclopenten-(2).
Bei diesem Verfahren ist es notwendig, zunächst das jeweilige Arylisothiuroniumsalz -- ausgehend von einem entsprechend substituierten Anilin - darzustellen. Die mehrfach substituierten Aniline sind jedoch zum grossen Teil nur auf Umwegen zugänglich, da es infolge der Anwesenheit der empfindlichen primären Aminogruppe im Molekül meist nicht möglich ist, ohne vorherigen Schutz dieser Gruppe weitere Substituenten, insbesondere Halogenatome, in das Molekül einzuführen.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung über eine stickstoffhaltige Brücke phenylsubstituierten 1,3 -Diazacyclo- pentenen-(2) der Formel I
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in der X ein Halogenatom und R1 eine niedere Alkylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten.
Es wurde gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel I in einfacher Weise dadurch herstellen lassen, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin R1, die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt oder ein Wasserstoffatom bedeutet, halogeniert.
Diese Substituenteneinführung kann unter Bedingungen erfolgen, wie sie für die Halogenierung von Phenolen gebräuchlich sind. Sie gelingt besonders glatt durch Einwirkung von Verbindungen bzw. Verbindungsgemischen, die in situ aktives Halogen entwickeln, wie etwa das Gemisch aus einer konzentrierten wässrigen Halogenwasserstoffsäure und einem Oxydationsmittel, wie 30%igem wässrigem Wasserstoffperoxid. Der Eintritt des neuen Substituenten erfolgt dabei in der Regel an derselben Stelle, an der er bei einem entsprechend substituierten Phenol ebenfalls erfolgt.
Halogenierungen an in 2-Stellung über eine stickstoffhaltige Brücke arylsubstituierten 1,2-Diazacycloalkenen -(2) sind bisher in der Literatur nicht bekannt geworden.
Es ist daher durchaus überraschend, dass Verbindungen der Formel I auf diesem Wege in guten Ausbeuten darstellbar sind, zumal unter den energischen Bedingungen einer Halogenierung eine Aufspaltung des 1,3-Diazacyclopenten-(2)-rings zu befürchten war. Überdies gelingt es nach dem erfindungsgemässen Verfahren, auch solche Verbindungen in guter Ausbeute zu erhalten, die nach dem bekannten Isothiuroniumsalz-Verfahren nur sehr schlecht zugänglich sind, wie beispielsweise das 2-(2 -Chlor-4-cyanophenyl)-amino- 1 ,3-diazacyclopenten- (2).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel I 2-(2-Chlor-4-cyanophenyl)-amino-1,3- -diazacyclopenten-(2) a) Herstellung des Ausgangsmaterials 2-(4-Cyanophe nyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) nach dem Iso thiuroniumsalz-Verfahren.
11,8 g (0,1 Mol) 4-Aminobenzonitril werden zusammen mit 15,2 g (0,2 Mol) Ammoniumrhodanid in einer Mischung aus 13 ml konzentrierter Salzsäure und 70 ml Wasser 8 Stunden lang im siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, der rohe Thioharnstoff in verdünnter Sodalösung suspendiert und mit Petroläther 10 Minuten ausgerührt. Nach dem Absaugen erhält manl6,5 g (= 93% d.Th.) N-(4-Cyanophenyl)-thioharnstoff. Dieser wird mit 8,3 ml Methyljodid (150%) in 70ml absolutem Methanol 11/ Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.
Das nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum als Rückstand verbleibende N - (4 - Cyanophenyl)-isothiuroniumhydrojodid (Ausbeute quantitativ) wird mit 5,9 ml Äthylendiamin in 80 ml absolutem Methanol 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die sich hierbei abscheidende kristalline Substanz wird abgesaugt und das Filtrat, welches das 2-(4-Cyano phenyl)-amino- 1 ,3-diazacyclopenten-(2) gelöst enthält, nach vorheriger Zugabe von Wasser mit 5 n Natronlauge alkalisiert. Es scheidet sich sofort die 1,3-Diazacyclopenten-(2)-Base kristallin ab; sie wird abgesaugt, mit Wasser und Petroläther (400 C) gewaschen und getrocknet. Aus beste: 6,5 g (= 39,4% d.Th.) vom Fp. 244 bis 2450C.
b) Halogenierungsstufe
Zu einer Lösung von 3 g (0,013 Mol) 2-(4-Cyanophenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp. 244 bis 2450 C in 20 ml konzentrierter Salzsäure werden bei 55 bis 600 C 1,7 g 30%iges Wasserstoffperoxid unter Rühren und Kühlung zugetropft. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf ca. 50 ml mit Wasser verdünnt und mit 5 n Natronlauge alkalisiert. Die sich abscheidende Rohbase wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt über die Darstellung des Hydrochlorids. Hierzu wird die Base in Methanol unter gleichzeitiger Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion gelöst, die Lösung über Aktivkohle gereinigt und das 2-(2-Chlor-4-cyanophenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2)-hydrochlorid durch portionsweise Zugabe von absolutem Äther fraktioniert kristallisiert.
Es fällt in der zweiten Kristallfraktion in elementaranalytisch reiner Form vom Fp. 247 bis 2500 C an.
Ausbeute: 1,0 g.
Beispiel 2 2-(2,4-Dichlorphenyl)-amino 1,3-diazacyclopenten-(2)
Zu einer Lösung von 5,25 g (0,027 Mol) 2-(4-Chlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) in 40 ml konzentrierter Salzsäure lässt man bei einer Temperatur von 450 C 3,4 g 30'Xciges Wasserperoxid unter Rühren langsam zutropfen. Hierbei steigt die Temperatur auf 600 C an. Man rührt · Stunde zwischen 50 und 600 nach und lässt die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Vom Ungelösten wird sodann abgesaugt und das Filtrat mit 5 n Natronlauge alkalisiert.
Hierbei scheidet sich 2-(2,4-Dichlorphenyl)-amino-1,3-di- azacyclopenten-(2) in reiner Form ab. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,8 g (= 77,8% d.Th.) vom Fp. 136 bis 1380 C.
Das aus der ätherischen Lösung der Base mit ätherischer Salzsäure ausgefällte Hydrochlorid zeigt einen Fp. von 210 bis 2120 C.
Beispiel 3 2-(4-Brom-2-chlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2)
6,4 g (0,027 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2), gelöst in 40 ml konzentrierter Salzsäure, werden bei 55 bis 600 C langsam mit 3,4 g 30%igem Wasserstoffperoxid (110%) unter Rühren versetzt. Nach dem Stehen der entstandenen gelben Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und abfiltriert. Das Filtrat wird hierauf so lange mit Natronlauge versetzt, bis gerade ein-pH von 7 bestehen bleibt. Die sich hierbei abscheidende gelbe Substanz wird abgesaugt und das Filtrat nunmehr mit 5 n Natronlauge alkalisiert. 2-(4-Brom -2-chlorphenyl)-amino- 1 ,3-diazacyclopenten-(2) fällt aus dem Filtrat in reiner weisser Form in einer Ausbeute von 5,1 g (=69% d.Th.) vom Fp. 1460 C an.
Das Hydrochlorid besitzt einen Fp. vom 201 bis 2030 C.
Beispiel 4
2-(2-Chlor-4-methylphenyl)-amino-1,3 -diazacyclopenten-(2)
Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0057 Mol) 2-(4-Methylphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) in 8,5 ml konzentrierter Salzsäure werden unter Rühren 0,7 ml 30%iges Wasserstoffperoxid derart zugetropft, dass eine Temperatur von 55 bis 600 C bestehen bleibt. Man rührt · Stunde bei derselben Temperatur nach und verdünnt nach dem Erkalten mit Wasser (1:1). Nach Reinigen über Aktivkohle wird das gelbe Filtrat mit 2 n Natronlauge alkalisiert und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Die Fällung enthält reines 2-(2-Chlor-4-methyl phenyl)-amino- 1 ,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp. 150 bis 1510 C.