Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazacyclopentenen-(2)
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 623 305 ist es bereits bekannt, 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkene (2) durch Erhitzen von Arylisothiuroniumsalzen mit Alkylendiaminen ohne Anwendung eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100 bis 2000 C, vorzugsweise 140 bis 1800 C darzustellen. Dieses Verfahren erbringt relativ gute Ausbeuten und ermöglichte erstmals die Synthese der als Heilmittel besonders wertvollen in 2und 6-Stellung des Phenylringes disubstituierten Phenylamino 1,3-diazacyclopentene-(2), besonders des wertvollen blutdrucksenkenden Wirkstoffs 2-(2,6-Dichlorphe nyl)-amino- 1 ,3-diazacyclopenten-(2).
Bei diesem Verfahren ist es notwendig, zunächst das jeweilige Arylisothiuroniumsalz -- ausgehend von einem entsprechend substituierten Anilin - darzustellen. Die mehrfach substituierten Aniline sind jedoch zum grossen Teil nur auf Umwegen zugänglich, da es infolge der Anwesenheit der empfindlichen primären Aminogruppe im Molekül meist nicht möglich ist, ohne vorherigen Schutz dieser Gruppe weitere Substituenten, insbesondere Halogenatome, in das Molekül einzuführen.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung über eine stickstoffhaltige Brücke phenylsubstituierten 1,3 -Diazacyclo- pentenen-(2) der Formel I
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in der X ein Halogenatom und R1 eine niedere Alkylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten.
Es wurde gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel I in einfacher Weise dadurch herstellen lassen, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin R1, die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt oder ein Wasserstoffatom bedeutet, halogeniert.
Diese Substituenteneinführung kann unter Bedingungen erfolgen, wie sie für die Halogenierung von Phenolen gebräuchlich sind. Sie gelingt besonders glatt durch Einwirkung von Verbindungen bzw. Verbindungsgemischen, die in situ aktives Halogen entwickeln, wie etwa das Gemisch aus einer konzentrierten wässrigen Halogenwasserstoffsäure und einem Oxydationsmittel, wie 30%igem wässrigem Wasserstoffperoxid. Der Eintritt des neuen Substituenten erfolgt dabei in der Regel an derselben Stelle, an der er bei einem entsprechend substituierten Phenol ebenfalls erfolgt.
Halogenierungen an in 2-Stellung über eine stickstoffhaltige Brücke arylsubstituierten 1,2-Diazacycloalkenen -(2) sind bisher in der Literatur nicht bekannt geworden.
Es ist daher durchaus überraschend, dass Verbindungen der Formel I auf diesem Wege in guten Ausbeuten darstellbar sind, zumal unter den energischen Bedingungen einer Halogenierung eine Aufspaltung des 1,3-Diazacyclopenten-(2)-rings zu befürchten war. Überdies gelingt es nach dem erfindungsgemässen Verfahren, auch solche Verbindungen in guter Ausbeute zu erhalten, die nach dem bekannten Isothiuroniumsalz-Verfahren nur sehr schlecht zugänglich sind, wie beispielsweise das 2-(2 -Chlor-4-cyanophenyl)-amino- 1 ,3-diazacyclopenten- (2).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel I 2-(2-Chlor-4-cyanophenyl)-amino-1,3- -diazacyclopenten-(2) a) Herstellung des Ausgangsmaterials 2-(4-Cyanophe nyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) nach dem Iso thiuroniumsalz-Verfahren.
11,8 g (0,1 Mol) 4-Aminobenzonitril werden zusammen mit 15,2 g (0,2 Mol) Ammoniumrhodanid in einer Mischung aus 13 ml konzentrierter Salzsäure und 70 ml Wasser 8 Stunden lang im siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, der rohe Thioharnstoff in verdünnter Sodalösung suspendiert und mit Petroläther 10 Minuten ausgerührt. Nach dem Absaugen erhält manl6,5 g (= 93% d.Th.) N-(4-Cyanophenyl)-thioharnstoff. Dieser wird mit 8,3 ml Methyljodid (150%) in 70ml absolutem Methanol 11/ Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.
Das nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum als Rückstand verbleibende N - (4 - Cyanophenyl)-isothiuroniumhydrojodid (Ausbeute quantitativ) wird mit 5,9 ml Äthylendiamin in 80 ml absolutem Methanol 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die sich hierbei abscheidende kristalline Substanz wird abgesaugt und das Filtrat, welches das 2-(4-Cyano phenyl)-amino- 1 ,3-diazacyclopenten-(2) gelöst enthält, nach vorheriger Zugabe von Wasser mit 5 n Natronlauge alkalisiert. Es scheidet sich sofort die 1,3-Diazacyclopenten-(2)-Base kristallin ab; sie wird abgesaugt, mit Wasser und Petroläther (400 C) gewaschen und getrocknet. Aus beste: 6,5 g (= 39,4% d.Th.) vom Fp. 244 bis 2450C.
b) Halogenierungsstufe
Zu einer Lösung von 3 g (0,013 Mol) 2-(4-Cyanophenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp. 244 bis 2450 C in 20 ml konzentrierter Salzsäure werden bei 55 bis 600 C 1,7 g 30%iges Wasserstoffperoxid unter Rühren und Kühlung zugetropft. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf ca. 50 ml mit Wasser verdünnt und mit 5 n Natronlauge alkalisiert. Die sich abscheidende Rohbase wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt über die Darstellung des Hydrochlorids. Hierzu wird die Base in Methanol unter gleichzeitiger Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion gelöst, die Lösung über Aktivkohle gereinigt und das 2-(2-Chlor-4-cyanophenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2)-hydrochlorid durch portionsweise Zugabe von absolutem Äther fraktioniert kristallisiert.
Es fällt in der zweiten Kristallfraktion in elementaranalytisch reiner Form vom Fp. 247 bis 2500 C an.
Ausbeute: 1,0 g.
Beispiel 2 2-(2,4-Dichlorphenyl)-amino 1,3-diazacyclopenten-(2)
Zu einer Lösung von 5,25 g (0,027 Mol) 2-(4-Chlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) in 40 ml konzentrierter Salzsäure lässt man bei einer Temperatur von 450 C 3,4 g 30'Xciges Wasserperoxid unter Rühren langsam zutropfen. Hierbei steigt die Temperatur auf 600 C an. Man rührt · Stunde zwischen 50 und 600 nach und lässt die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Vom Ungelösten wird sodann abgesaugt und das Filtrat mit 5 n Natronlauge alkalisiert.
Hierbei scheidet sich 2-(2,4-Dichlorphenyl)-amino-1,3-di- azacyclopenten-(2) in reiner Form ab. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,8 g (= 77,8% d.Th.) vom Fp. 136 bis 1380 C.
Das aus der ätherischen Lösung der Base mit ätherischer Salzsäure ausgefällte Hydrochlorid zeigt einen Fp. von 210 bis 2120 C.
Beispiel 3 2-(4-Brom-2-chlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2)
6,4 g (0,027 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2), gelöst in 40 ml konzentrierter Salzsäure, werden bei 55 bis 600 C langsam mit 3,4 g 30%igem Wasserstoffperoxid (110%) unter Rühren versetzt. Nach dem Stehen der entstandenen gelben Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und abfiltriert. Das Filtrat wird hierauf so lange mit Natronlauge versetzt, bis gerade ein-pH von 7 bestehen bleibt. Die sich hierbei abscheidende gelbe Substanz wird abgesaugt und das Filtrat nunmehr mit 5 n Natronlauge alkalisiert. 2-(4-Brom -2-chlorphenyl)-amino- 1 ,3-diazacyclopenten-(2) fällt aus dem Filtrat in reiner weisser Form in einer Ausbeute von 5,1 g (=69% d.Th.) vom Fp. 1460 C an.
Das Hydrochlorid besitzt einen Fp. vom 201 bis 2030 C.
Beispiel 4
2-(2-Chlor-4-methylphenyl)-amino-1,3 -diazacyclopenten-(2)
Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0057 Mol) 2-(4-Methylphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) in 8,5 ml konzentrierter Salzsäure werden unter Rühren 0,7 ml 30%iges Wasserstoffperoxid derart zugetropft, dass eine Temperatur von 55 bis 600 C bestehen bleibt. Man rührt · Stunde bei derselben Temperatur nach und verdünnt nach dem Erkalten mit Wasser (1:1). Nach Reinigen über Aktivkohle wird das gelbe Filtrat mit 2 n Natronlauge alkalisiert und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Die Fällung enthält reines 2-(2-Chlor-4-methyl phenyl)-amino- 1 ,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp. 150 bis 1510 C.
Process for the preparation of 1,3-diazacyclopentene- (2) substituted in the 2-position
From Belgian patent specification No. 623 305 it is already known to prepare 2-arylamino-1,3-diazacycloalkenes (2) by heating arylisothiuronium salts with alkylenediamines to temperatures between 100 and 2000 ° C., preferably 140 to 1800 ° C., without using a solvent. This process produces relatively good yields and made it possible for the first time to synthesize phenylamino 1,3-diazacyclopentene- (2), which are particularly valuable as medicinal products and which are disubstituted in the 2 and 6-positions of the phenyl ring, especially the valuable antihypertensive agent 2- (2,6-dichlorophenyl) -amino- 1, 3-diazacyclopentene- (2).
In this process it is necessary to first prepare the respective arylisothiuronium salt - starting from an appropriately substituted aniline. The polysubstituted anilines, however, are for the most part only accessible indirectly, as the presence of the sensitive primary amino group in the molecule means that it is usually not possible to introduce further substituents, in particular halogen atoms, into the molecule without prior protection of this group.
The present invention relates to a process for the preparation of 1,3-diazacyclopentene- (2) of the formula I which is phenyl-substituted in the 2-position via a nitrogen-containing bridge
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in which X is a halogen atom and R1 is a lower alkyl group, a nitrile group, a trifluoromethyl group or a halogen atom.
It has been found that the compounds of the formula I can be prepared in a simple manner by adding a compound of the formula II
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in which R1 has the same meaning as R1 or is a hydrogen atom, halogenated.
This introduction of substituents can take place under conditions such as are customary for the halogenation of phenols. It succeeds particularly smoothly through the action of compounds or compound mixtures which develop active halogen in situ, such as the mixture of a concentrated aqueous hydrohalic acid and an oxidizing agent such as 30% aqueous hydrogen peroxide. The entry of the new substituent usually takes place at the same point at which it also occurs in the case of an appropriately substituted phenol.
Halogenations of 1,2-diazacycloalkenes - (2) which are aryl-substituted in the 2-position via a nitrogen-containing bridge have not yet become known in the literature.
It is therefore quite surprising that compounds of the formula I can be prepared in good yields in this way, especially since splitting of the 1,3-diazacyclopentene (2) ring was to be feared under the strict conditions of halogenation. In addition, the process according to the invention also enables compounds to be obtained in good yield which are only very poorly accessible by the known isothiuronium salt process, such as, for example, 2- (2-chloro-4-cyanophenyl) amino-1,3 -diazacyclopentene- (2).
The following examples illustrate the invention without restricting it:
Example I 2- (2-chloro-4-cyanophenyl) -amino-1,3- -diazacyclopentene- (2) a) Preparation of the starting material 2- (4-cyanophenyl) -amino-1,3-diazacyclopentene- (2 ) by the isothiuronium salt process.
11.8 g (0.1 mol) of 4-aminobenzonitrile are heated together with 15.2 g (0.2 mol) of ammonium rhodanide in a mixture of 13 ml of concentrated hydrochloric acid and 70 ml of water in a boiling water bath for 8 hours. After cooling, it is filtered off with suction, the crude thiourea is suspended in dilute soda solution and stirred with petroleum ether for 10 minutes. After suctioning off, 6.5 g (= 93% of theory) of N- (4-cyanophenyl) thiourea are obtained. This is refluxed with 8.3 ml of methyl iodide (150%) in 70 ml of absolute methanol for 11 / hours.
The N - (4 - cyanophenyl) -isothiuronium hydroiodide (quantitative yield), which remains as a residue after the solvent has been removed in vacuo, is refluxed with 5.9 ml of ethylenediamine in 80 ml of absolute methanol for 16 hours. The crystalline substance which separates out is filtered off with suction and the filtrate, which contains the 2- (4-cyano phenyl) amino-1,3-diazacyclopentene- (2) in solution, is made alkaline with 5N sodium hydroxide solution after adding water. The 1,3-diazacyclopentene (2) base separates out immediately in crystalline form; it is filtered off with suction, washed with water and petroleum ether (400 ° C.) and dried. From the best: 6.5 g (= 39.4% of theory) with a melting point of 244 to 2450C.
b) halogenation stage
To a solution of 3 g (0.013 mol) of 2- (4-cyanophenyl) -amino-1,3-diazacyclopentene- (2) of melting point 244 to 2450 ° C. in 20 ml of concentrated hydrochloric acid are added at 55 to 600 ° C. 1.7 g of 30% strength hydrogen peroxide were added dropwise with stirring and cooling. After standing overnight at room temperature, the reaction mixture is diluted to approx. 50 ml with water and made alkaline with 5N sodium hydroxide solution. The crude base which separates out is filtered off with suction, washed with water and dried. Further purification takes place via the representation of the hydrochloride. For this purpose, the base is dissolved in methanol with the simultaneous addition of ethereal hydrochloric acid until the Congo acid reaction occurs, the solution is purified over activated carbon and the 2- (2-chloro-4-cyanophenyl) amino-1,3-diazacyclopentene (2) hydrochloride crystallized fractionally by adding absolute ether in portions.
It is obtained in the second crystal fraction in elemental-analytically pure form with a melting point of 247 to 2500 ° C.
Yield: 1.0 g.
Example 2 2- (2,4-dichlorophenyl) -amino 1,3-diazacyclopentene- (2)
To a solution of 5.25 g (0.027 mol) of 2- (4-chlorophenyl) -amino-1,3-diazacyclopenten- (2) in 40 ml of concentrated hydrochloric acid, 3.4 g of 30 'are added at a temperature of 450 ° C. Slowly add dropwise water peroxide while stirring. The temperature rises to 600 ° C. during this process. The mixture is stirred for between 50 and 600 hours and the reaction mixture is left to stand overnight at room temperature. The undissolved material is then filtered off with suction and the filtrate is made alkaline with 5N sodium hydroxide solution.
Here, 2- (2,4-dichlorophenyl) -amino-1,3-diazacyclopenten- (2) separates out in pure form. It is filtered off with suction, washed with water and dried. Yield: 4.8 g (= 77.8% of theory) of melting point 136 to 1380 C.
The hydrochloride precipitated from the ethereal solution of the base with ethereal hydrochloric acid has a melting point of 210 to 2120 C.
Example 3 2- (4-Bromo-2-chlorophenyl) -amino-1,3-diazacyclopentene- (2)
6.4 g (0.027 mol) of 2- (4-bromophenyl) -amino-1,3-diazacyclopentene- (2), dissolved in 40 ml of concentrated hydrochloric acid, are slowly mixed with 3.4 g of 30% strength at 55 to 600 ° C. Hydrogen peroxide (110%) was added with stirring. After the resulting yellow reaction solution has stood overnight at room temperature, it is diluted with the same volume of water and filtered off. Sodium hydroxide solution is then added to the filtrate until a pH of 7 remains. The yellow substance which separates out is suctioned off and the filtrate is now made alkaline with 5N sodium hydroxide solution. 2- (4-Bromo -2-chlorophenyl) -amino- 1, 3-diazacyclopenten- (2) precipitates from the filtrate in pure white form in a yield of 5.1 g (= 69% of theory) of melting point 1460 C.
The hydrochloride has a melting point from 201 to 2030 C.
Example 4
2- (2-chloro-4-methylphenyl) -amino-1,3-diazacyclopentene- (2)
0.7 ml of 30% strength are added to a solution of 1.0 g (0.0057 mol) of 2- (4-methylphenyl) -amino-1,3-diazacyclopentene- (2) in 8.5 ml of concentrated hydrochloric acid, with stirring Hydrogen peroxide is added dropwise in such a way that a temperature of 55 to 600 C remains. The mixture is stirred for an additional hour at the same temperature and, after cooling, diluted with water (1: 1). After cleaning over activated charcoal, the yellow filtrate is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and the precipitate which has separated out is filtered off. The precipitate contains pure 2- (2-chloro-4-methylphenyl) -amino-1, 3-diazacyclopenten- (2) with a melting point of 150 to 1510 C.