CH500213A - Substd quinolines antihypertonics and - sedatives - Google Patents

Substd quinolines antihypertonics and - sedatives

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CH500213A
CH500213A CH1026470A CH1026470A CH500213A CH 500213 A CH500213 A CH 500213A CH 1026470 A CH1026470 A CH 1026470A CH 1026470 A CH1026470 A CH 1026470A CH 500213 A CH500213 A CH 500213A
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hexahydro
acid
unsubstituted
pyrazino
amidic
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CH1026470A
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German (de)
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Alberto Dr Rossi
Ernst Dr Sury
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Ciba Geigy Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients

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Abstract

Novel 3-unsubstd.-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino- 1,2-a -quinolines of formula (I), esp. formula (II) possess antihypertonic, and sedative props. and are intermediates for other drugs. They are prepd. by the LiAlH4 redn. of the corresp. 1,2-dioxo cpds. (where Ph = o-phenylene substd. with one or more alkyl, alk(enyl)oxy, Hal, OH or CF3; R1 = alkyl, alkoxy, HO or hal; r11 and R3 = H or alkyl; n, p, 3. Specif. 8-MeO-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino 1,2-a-quinoline is claimed.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   Pyrazino[1,2-a]-chinoline   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung unsubstituierten 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro -lH-pyrazino[1,2-a]chinolinen, die am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweisen und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, und ihrer Salze.



   Als Substituenten an den Kohlenstoffatomen des aromatischen Ringes kommen z. B. Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen und vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen, Halogenatome und Trifluormethylgruppen in Betracht.



   Als Substituenten der Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe seien insbesondere Alkylreste, wie niedere Alkylreste genannt.



   Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.



   Niedere Alkoxygruppen sind beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Methylendioxygruppen.



   Niedere Alkenyloxygruppen sind vorzugsweise Allyloxy- oder Methallyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht.



   Als Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen kommen z. B. solche in Betracht, in denen sich der Acylrest von einer niederen Fettsäure, z. B. einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, einer Phenylniederalkansäure, wie z. B. einer Phenylessigsäure, z. B. der Phenylessigsäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Phenylessigsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure wie einer Benzoesäure, z. B. der Benzoesäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Benzoesäure, oder einer verätherten Oxyameisensäure, wie der Benzyloxyameisensäure oder einer Niederalkoxyameisensäure, wie der   tert.Butyloxy-    oder Äthoxyameisensäure ableitet.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer zentralhemmenden Wirkung insbesondere eine antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Antihypertonika oder Sedativa Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin Ph für einen ein-, zwei- oder mehrfach durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkenyloxyreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten o-Phenylenrest steht, R2 und   Rs    niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten und n und p ganze Zahlen kleiner als 3 sind und insbesondere die Verbindungen der Formel
EMI1.2     
  worin R1 einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, vor allem das 8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro -lH-pyrazino[1,2-a]chinolin, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an renal hypertonen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 1 bis 10 mg/kg eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung besitzt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden, in 3-Stellung unsubstituierten   2,3,4,4a,5,6-Hexahydro- lH-pyrazino[l ,2-a]chino-    lin, das am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweist und in dem mindestens eines der durch Nachbarschaft zu einem Stickstoffatom zur Bildung einer amidischen Oxogruppe befähigten Kohlenstoffatome eine amidische Oxogruppe trägt und in dem nicht oxygenierte Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, oder in einem Salz davon, die amidische(n) Oxogruppe(n) reduziert.



   Die Reduktion kann beispielsweise durch Einwirkung eines zur Amidreduktion geeigneten, Hydridionen abgebenden Mittels, wie eines entsprechenden Dileichtmetallhydrides, speziell eines Alkalimetall-aluminiumhydrides, wie Lithium- oder Natriumaluminiumhydrid, erfolgen.



  Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren,   z.B.    Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion kann auch zum Beispiel elektrolytisch, zweckmässig an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam oder Bleikathoden, erfolgen.



   In den erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Ring niedere Alkoxyreste aufweisen, können diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umgewandelt werden. Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid.



   In erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Kern freie Hydroxylgruppen besitzen, kann man diese in bekannter Weise alkylieren oder verestern. Die Alkyllierung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzen der Hydroxyverbindung, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder in Form eines ihrer Salze, wie Metallsalze, z. B. eines Alkalimetallsalzes, wie Natriumsalzes, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols. Die Veresterung erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Umsetzen der Hydroxyverbindung oder eines Salzes davon, z. B. eines der genannten, mit einer Carbonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate.



   Reaktionsfähige Ester sind   z.B.    solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder von Schwefelsäure oder von Arylsulfonsäuren, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure.



   Funktionelle Säurederivate sind beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride, wie Chloride, reine oder gemischte Anhydride,   z.B.    gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäure-mono äthyl- oder -isobutylester.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-,   Äthansulfon-,    Hydroxyäthansulfon -, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Verbindungen, die mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden und Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.



   Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Racemische Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden. beispielsweise mit Hilfe von Mikroorganismen oder wie folgt, in die optischen Antipoden auftrennen: Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, zum Beispiel aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o -Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

 

   Die Ausgangsstoffe können auchi n Form ihrer Salze eingesetzt oder unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.



   Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, zum Beispiel in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung des  selben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger.



  Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen   (z. 13.    als Elixier oder Sirup), Suspensionen, oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind die sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.



  Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
2,5 g   1,2-Dioxo-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-      -pyrazino[ 1 ,2-a]chinolin    werden portionsweise zu einer Suspension von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Dioxan bei 800 gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Darauf wird abgekühlt, vorsichtig Wasser zugegeben, das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben und mehrmals mit Äther ektrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das 8-Me    thyl-2, 3,4, 4a, - hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin    als öl erhält, Sdp. (1 mm) 1500, dessen Maleat bei 156 bis 1570 schmilzt.



   In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: a)   8-Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino.[l,2a]-    chinolin, Hydrochlorid F. 186-1880, b)   8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino-       [12-a]chinolin,    Hydrochlorid F. 235-2370, c)   8-Hydroxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-    lH-pyrazino    [1,2-alchinolin,    Hydrobromid F. 278-2800 (Zers.), d)   8 -Methyl-9-nitro-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro- lH.pyrazino-       [1,2alchinolin, Maleat F. 201-2030,    e)   7-Chlor-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyra-       zino[l,2-ajchinolin,    Maleat F. 

   186-1890, f)   8,10-Dimethyl-9-chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-       -pyrazino1 ,2-a3chinolin,    F. 93-950, g)   8.Methyl-9-chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino-       [1,2-alchinolin,    Maleat F.  >  2500 (Zers.), h)   8-Chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H.pyran'noil ,2-a]-    chinolin, i)   8-Fluor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H.pyrazinotl ,2-aj-    chinolin. 



  
 



  Process for the preparation of new pyrazino [1,2-a] quinolines
The invention relates to a process for the preparation of 2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinolines which are unsubstituted in the 3-position and which have at least one substituent on the aromatic ring and in which the substitutable carbon atoms of the heterocyclic rings are unsubstituted or alkyl-substituted, and their salts.



   As substituents on the carbon atoms of the aromatic ring, for. B. nitro groups, amino groups, acylamino groups, hydroxyl groups, acyloxy groups and especially lower alkyl groups, lower alkoxy or alkenyloxy groups, halogen atoms and trifluoromethyl groups.



   Particularly alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, may be mentioned as substituents on the carbon atoms of the heterocyclic rings.



   Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected in any position.



   Lower alkoxy groups are, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or methylenedioxy groups.



   Lower alkenyloxy groups are preferably allyloxy or methallyloxy groups, and halogen atoms that are particularly suitable are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.



   As acyloxy groups or acylamino groups, for. B. those in which the acyl radical is from a lower fatty acid, z. B. a lower alkanoic acid such as acetic acid, propionic acid, pivalic acid, a phenyl lower alkanoic acid, such as. B. a phenylacetic acid, e.g. B. the phenylacetic acid itself or a phenylacetic acid substituted in the aromatic radical as indicated above, or an aromatic carboxylic acid such as a benzoic acid, e.g. B. benzoic acid itself or a benzoic acid substituted as indicated above in the aromatic radical, or an etherified oxyformic acid, such as benzyloxyformic acid or a lower alkoxyformic acid, such as tert-butyloxy or ethoxyformic acid.



   The new compounds have valuable pharmacological properties. In addition to a central inhibiting effect, they also have an antihypertensive effect in particular, as shown in animal experiments, e.g. B. shows in renally hypertensive rats. The new compounds can therefore be used as antihypertensive agents or sedatives. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.



   Particularly noteworthy are the compounds of the formula
EMI1.1
 where Ph is an o-phenylene radical substituted one, two or more times by lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, lower alkenyloxy radicals, halogen atoms, hydroxyl groups and / or trifluoromethyl groups, R2 and Rs mean lower alkyl radicals or, in particular, hydrogen atoms, and n and p are whole numbers smaller than 3 and in particular the compounds of the formula
EMI1.2
  wherein R1 is a lower alkyl radical, a lower alkoxy group, a hydroxyl group or a halogen atom, especially 8-methoxy-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoline, which, for example, in the form of its hydrochloride in renally hypertensive rats when administered orally in doses of 1 to 10 mg / kg has a marked blood pressure lowering effect.



   The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that in a corresponding 2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] quinoline, which is unsubstituted in the 3-position which has at least one substituent on the aromatic ring and in which at least one of the carbon atoms capable of forming an amidic oxo group by proximity to a nitrogen atom carries an amidic oxo group and in which non-oxygenated carbon atoms of the heterocyclic rings are unsubstituted or alkyl-substituted, or in a salt thereof , the amidic oxo group (s) reduced.



   The reduction can be carried out, for example, by the action of a hydride ion-releasing agent suitable for amide reduction, such as a corresponding dilute metal hydride, especially an alkali metal aluminum hydride, such as lithium or sodium aluminum hydride.



  If necessary, the reducing agents can also be used together with activators, e.g. Aluminum chloride. The reduction can also take place, for example, electrolytically, expediently on cathodes with a high overvoltage, such as mercury, lead amalgam or lead cathodes.



   In the compounds obtained which have lower alkoxy radicals on the aromatic ring, these can be converted into free hydroxyl groups in the customary manner. This conversion takes place z. B. by hydrolysis, especially by means of strong acids, such as. B. hydriodic acid or hydrobromic acid and optionally in the presence of light metal halides, such as aluminum bromide or boron bromide.



   In compounds obtained which have free hydroxyl groups on the aromatic nucleus, these can be alkylated or esterified in a known manner. The alkylation is carried out in a customary manner, for example by reacting the hydroxy compound, preferably in the presence of a strong base, or in the form of one of its salts, such as metal salts, e.g. B. an alkali metal salt, such as sodium salt, with a reactive ester of an alkanol. The esterification is carried out in a conventional manner, for example by reacting the hydroxy compound or a salt thereof, e.g. B. one of the above, with a carboxylic acid, preferably in the form of its reactive derivatives.



   Reactive esters are e.g. those with strong inorganic or organic acids, preferably of hydrohalic acids, such as hydrochloric, bromic or hydroiodic acid, or of sulfuric acid or of arylsulfonic acids, such as benzene or toluenesulfonic acid.



   Functional acid derivatives are, for example, acid halides or acid anhydrides, such as chlorides, pure or mixed anhydrides, e.g. mixed anhydrides with carbonic acid monoalkyl esters, such as carbonic acid mono ethyl or isobutyl ester.



   Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for forming therapeutically useful salts.

  Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymalic, or Pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine or tryptophan.



   These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates can also be used to purify the bases obtained by converting the bases into salts, separating them and in turn liberating the bases from the salts. As a result of the close relationship between the bases in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood appropriately and appropriately, if appropriate, also the corresponding salts.



   Compounds which contain more than one asymmetric carbon atom can exist as mixtures of racemates, pure racemates or as optical antipodes and compounds with an asymmetric carbon atom as racemates or as optical antipodes.



   Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.



   Racemic compounds can be prepared by known methods. for example with the help of microorganisms or as follows, separate into the optical antipodes: The racemic bases, dissolved in a suitable inert solvent, are reacted with an optically active acid and the salts obtained are separated into the diastereomers, for example due to their different solubilities from which the antipodes of the new bases can be released by the action of alkaline agents. Optically active acids in common use are the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid or quinic acid. The separation can also be carried out, for example, by recrystallizing the pure racemate obtained from an optically active solvent. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.

 

   The starting materials can also be used in the form of their salts or can be formed under the reaction conditions.



   For the reactions according to the invention, those starting materials are primarily used which give the preferred compounds mentioned above.



   The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.



   The new compounds can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations, which they contain in free form or in the form of their salts in admixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application . For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients.



  The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, pills, capsules, suppositories, ointments, creams or in liquid form as solutions (z. 13. As an elixir or syrup), suspensions, or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers.



  They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.



   The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.



   The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
2.5 g of 1,2-dioxo-8-methyl-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] quinoline are added in portions to a suspension of 1.1 g Lithium aluminum hydride in 100 ml of absolute dioxane at 800. The mixture is stirred under reflux for 10 hours. It is then cooled, water carefully added, the reaction mixture poured into water and extracted several times with ether. The ether extracts are dried and evaporated under reduced pressure, whereby the 8-methyl-2, 3,4, 4a, - hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] quinoline is obtained as an oil, boiling point (1 mm) 1500, the maleate of which melts at 156 to 1570.



   The following compounds can be prepared in an analogous manner: a) 8-methyl-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino. [L, 2a] - quinoline, hydrochloride F. 186-1880, b ) 8-methoxy-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino- [12-a] quinoline, hydrochloride F. 235-2370, c) 8-hydroxy-2,3,4,4a , 5,6-hexahydro- 1H-pyrazino [1,2-alquinoline, hydrobromide F. 278-2800 (dec.), D) 8-methyl-9-nitro-2,3, 4,4a, 5,6- hexahydro- lH.pyrazino- [1,2alquinoline, maleate F. 201-2030, e) 7-chloro-8-methyl-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino [l, 2-ajquinoline, maleate F.

   186-1890, f) 8,10-dimethyl-9-chloro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H- -pyrazino1, 2-a3-quinoline, m.p. 93-950, g) 8.Methyl -9-chloro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro- lH-pyrazino- [1,2-alquinoline, maleate F.> 2500 (decomp.), H) 8-chloro-2,3, 4,4a, 5,6-hexahydro-1H.pyran'noil, 2-a] - quinoline, i) 8-fluoro-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H.pyrazinotl, 2-aj - quinoline.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung unsubstituierten 2,3 ,4,4a,5,6-Hexahydro- 1H.pyrazino[ 1 ,2-a]chi- nolinen, die am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweisen und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, oder eines ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden, in 3-Stellung unsubstituierten 2,3,4,4a,5,6 -Hexahydro- lH.pyrnzino±1 ,2-a]chinolin, das am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweist und in dem mindestens eines der durch Nachbarschaft zu einem Stickstoffatom zur Bildung einer amidischen Oxogruppe befähigten Kohlenstoffatome eine amidische Oxogruppe trägt und in dem nicht oxygenierte Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, Process for the preparation of 2,3, 4,4a, 5,6-hexahydro-1H.pyrazino [1,2-a] quinolines which are unsubstituted in the 3-position and which have at least one substituent on the aromatic ring and in which the substitutable ones Carbon atoms of the heterocyclic rings are unsubstituted or alkyl-substituted, or one of their salts, characterized in that in a corresponding 2,3,4,4a, 5,6-hexahydro- lH.pyrnzino ± 1, 2- which is unsubstituted in the 3-position a] quinoline which has at least one substituent on the aromatic ring and in which at least one of the carbon atoms capable of forming an amidic oxo group due to its proximity to a nitrogen atom carries an amidic oxo group and in which non-oxygenated carbon atoms of the heterocyclic rings are unsubstituted or alkyl-substituted, oder in einem Salz davon, die amidische(n) Oxogruppe(n) zu Wasserstoffatomen reduziert. or in a salt thereof, the amidic oxo group (s) are reduced to hydrogen atoms. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die amidischen Oxogruppen mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the amidic oxo groups are reduced with lithium aluminum hydride. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 worin Ph für einen ein-, zwei- oder mehrfach durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkenyloxyreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten o-Phenylenrest steht, R3 und R3 niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten und n und p ganze Zahlen kleiner als 3 sind, entsprechende Ausgangsstoffe einsetzt. 2. The method according to claim or dependent claim 1, characterized in that for the preparation of compounds of the formula EMI3.1 where Ph is an o-phenylene radical substituted one, two or more times by lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, lower alkenyloxy radicals, halogen atoms, hydroxyl groups and / or trifluoromethyl groups, R3 and R3 are lower alkyl radicals or, in particular, hydrogen atoms, and n and p are whole numbers smaller than 3, the corresponding starting materials are used. 3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.2 worin R1 einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, entsprechende Ausgangsstoffe einsetzt. 3. The method according to claim or dependent claim 1, characterized in that for the preparation of compounds of the formula EMI3.2 where R1 denotes a lower alkyl radical, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom or a hydroxyl group, corresponding starting materials are used. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des 8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino- C1,2-a]chinolins entsprechende Ausgangsstoffe einsetzt. 4. The method according to claim or dependent claim 1, characterized in that appropriate starting materials are used for the production of 8-methoxy-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino-C1,2-a] quinoline.
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