CH500213A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazino(1,2-a)-chinoline - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   Pyrazino[1,2-a]-chinoline   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung unsubstituierten 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro -lH-pyrazino[1,2-a]chinolinen, die am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweisen und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, und ihrer Salze.



   Als Substituenten an den Kohlenstoffatomen des aromatischen Ringes kommen z. B. Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen und vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen, Halogenatome und Trifluormethylgruppen in Betracht.



   Als Substituenten der Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe seien insbesondere Alkylreste, wie niedere Alkylreste genannt.



   Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.



   Niedere Alkoxygruppen sind beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Methylendioxygruppen.



   Niedere Alkenyloxygruppen sind vorzugsweise Allyloxy- oder Methallyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht.



   Als Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen kommen z. B. solche in Betracht, in denen sich der Acylrest von einer niederen Fettsäure, z. B. einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, einer Phenylniederalkansäure, wie z. B. einer Phenylessigsäure, z. B. der Phenylessigsäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Phenylessigsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure wie einer Benzoesäure, z. B. der Benzoesäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Benzoesäure, oder einer verätherten Oxyameisensäure, wie der Benzyloxyameisensäure oder einer Niederalkoxyameisensäure, wie der   tert.Butyloxy-    oder Äthoxyameisensäure ableitet.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer zentralhemmenden Wirkung insbesondere eine antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Antihypertonika oder Sedativa Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin Ph für einen ein-, zwei- oder mehrfach durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkenyloxyreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten o-Phenylenrest steht, R2 und   Rs    niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten und n und p ganze Zahlen kleiner als 3 sind und insbesondere die Verbindungen der Formel
EMI1.2     
  worin R1 einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, vor allem das 8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro -lH-pyrazino[1,2-a]chinolin, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an renal hypertonen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 1 bis 10 mg/kg eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung besitzt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden, in 3-Stellung unsubstituierten   2,3,4,4a,5,6-Hexahydro- lH-pyrazino[l ,2-a]chino-    lin, das am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweist und in dem mindestens eines der durch Nachbarschaft zu einem Stickstoffatom zur Bildung einer amidischen Oxogruppe befähigten Kohlenstoffatome eine amidische Oxogruppe trägt und in dem nicht oxygenierte Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, oder in einem Salz davon, die amidische(n) Oxogruppe(n) reduziert.



   Die Reduktion kann beispielsweise durch Einwirkung eines zur Amidreduktion geeigneten, Hydridionen abgebenden Mittels, wie eines entsprechenden Dileichtmetallhydrides, speziell eines Alkalimetall-aluminiumhydrides, wie Lithium- oder Natriumaluminiumhydrid, erfolgen.



  Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren,   z.B.    Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion kann auch zum Beispiel elektrolytisch, zweckmässig an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam oder Bleikathoden, erfolgen.



   In den erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Ring niedere Alkoxyreste aufweisen, können diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umgewandelt werden. Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid.



   In erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Kern freie Hydroxylgruppen besitzen, kann man diese in bekannter Weise alkylieren oder verestern. Die Alkyllierung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzen der Hydroxyverbindung, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder in Form eines ihrer Salze, wie Metallsalze, z. B. eines Alkalimetallsalzes, wie Natriumsalzes, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols. Die Veresterung erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Umsetzen der Hydroxyverbindung oder eines Salzes davon, z. B. eines der genannten, mit einer Carbonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate.



   Reaktionsfähige Ester sind   z.B.    solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder von Schwefelsäure oder von Arylsulfonsäuren, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure.



   Funktionelle Säurederivate sind beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride, wie Chloride, reine oder gemischte Anhydride,   z.B.    gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäure-mono äthyl- oder -isobutylester.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-,   Äthansulfon-,    Hydroxyäthansulfon -, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Verbindungen, die mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden und Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.



   Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Racemische Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden. beispielsweise mit Hilfe von Mikroorganismen oder wie folgt, in die optischen Antipoden auftrennen: Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, zum Beispiel aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o -Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

 

   Die Ausgangsstoffe können auchi n Form ihrer Salze eingesetzt oder unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.



   Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, zum Beispiel in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung des  selben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger.



  Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen   (z. 13.    als Elixier oder Sirup), Suspensionen, oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind die sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.



  Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
2,5 g   1,2-Dioxo-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-      -pyrazino[ 1 ,2-a]chinolin    werden portionsweise zu einer Suspension von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Dioxan bei 800 gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Darauf wird abgekühlt, vorsichtig Wasser zugegeben, das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben und mehrmals mit Äther ektrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das 8-Me    thyl-2, 3,4, 4a, - hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin    als öl erhält, Sdp. (1 mm) 1500, dessen Maleat bei 156 bis 1570 schmilzt.



   In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: a)   8-Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino.[l,2a]-    chinolin, Hydrochlorid F. 186-1880, b)   8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino-       [12-a]chinolin,    Hydrochlorid F. 235-2370, c)   8-Hydroxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-    lH-pyrazino    [1,2-alchinolin,    Hydrobromid F. 278-2800 (Zers.), d)   8 -Methyl-9-nitro-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro- lH.pyrazino-       [1,2alchinolin, Maleat F. 201-2030,    e)   7-Chlor-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyra-       zino[l,2-ajchinolin,    Maleat F. 

   186-1890, f)   8,10-Dimethyl-9-chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-       -pyrazino1 ,2-a3chinolin,    F. 93-950, g)   8.Methyl-9-chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino-       [1,2-alchinolin,    Maleat F.  >  2500 (Zers.), h)   8-Chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H.pyran'noil ,2-a]-    chinolin, i)   8-Fluor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H.pyrazinotl ,2-aj-    chinolin. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung unsubstituierten 2,3 ,4,4a,5,6-Hexahydro- 1H.pyrazino[ 1 ,2-a]chi- nolinen, die am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweisen und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, oder eines ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden, in 3-Stellung unsubstituierten 2,3,4,4a,5,6 -Hexahydro- lH.pyrnzino±1 ,2-a]chinolin, das am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweist und in dem mindestens eines der durch Nachbarschaft zu einem Stickstoffatom zur Bildung einer amidischen Oxogruppe befähigten Kohlenstoffatome eine amidische Oxogruppe trägt und in dem nicht oxygenierte Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind,

   oder in einem Salz davon, die amidische(n) Oxogruppe(n) zu Wasserstoffatomen reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die amidischen Oxogruppen mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 worin Ph für einen ein-, zwei- oder mehrfach durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkenyloxyreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten o-Phenylenrest steht, R3 und R3 niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten und n und p ganze Zahlen kleiner als 3 sind, entsprechende Ausgangsstoffe einsetzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.2 worin R1 einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, entsprechende Ausgangsstoffe einsetzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des 8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino- C1,2-a]chinolins entsprechende Ausgangsstoffe einsetzt.