Verfahren zur Herstellung von Dicarbamaten und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkyldiestern der Dicarbaminsäurederivate bestimmter Alkyladamantanen. Bei diesen Dicarbamaten ist jede Carbamatgruppe an das Adaman tangrundgeriist in einer Brückenkopfstellung gebunden, es handelt sich also um Dialkylester der 5,7-Dialkyladamantan-l ,3-dicarbaminsäure.
Die käfigartige Struktur des Adamantangrundgerüstes kann auf verschiedene Arten wiedergegeben wer den an eine davon ist die folgende Projektionsformel:
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Man kann aus dieser Formel ersehen, dass das Adamantan aus drei kondensierten Cyolohexanrin- gen besteht, die so angeordnet sind, dass vier Brückenkopfkohlenstoffatome liegen, die einander äquivalent sind.
Es wurde bereits von Stetter und Mitarbeitern in Chem. Ber., 95, 2302-2304 (1962) die Herstellung der Methylester der l-Adamantan-carbaminsäure beschrieben und in dieser Arbeit wurde diese Verbindung als N-[Adamantyl-( 1)] -methylurethan bezeichnet. Bei dieser Herstellung wurde die Hofmannsche Säureamidumiagerung angewandt, indem das entsprechende Adamantyiamid mit Brom und wässrigem Natriumhydroxyd umgesetzt wurde, wobei man das 1 Isocyanato-adamantan erhielt, das durch Abfiltrieren aus der Reaktionsmischung abgetrennt wurde.
Dieses Isocyanat wurde dann mit Methanol in Anwesenheit von Natriumhydroxyd als Katalysator umgesetzt und man erhielt dabei den Methylcafbamatester. Stetter und Mitarbeiter beschrieben in Chem. Ber., 93, 226-230 (1960) auch die Herstellung dieser Verbindungen durch direkte Umwandlung des Adamantyiamids in das Carbamat, indem man Methanol, Natrium und Brom als Reagenzien verwendete.
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In der USA-Patentschrift Nr. 3 203 970 wird die Herstellung von Adamantan-isocyanat beschrieben und in dieser Patentschrift wird auch erwähnt, dass dieses Isocyanat in die entsprechenden Carbaminsäureester durch Umsetzung mit Alkohol in Anwesenheit von Pyridin umgewandelt werden kann.
Adamantanderivate, bei denen zwei Carbamatgruppen an den Adamantankern gebunden sind, wurden jedoch bisher nicht beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Dicarbamats, das die For
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aufweist, worin R ein Methyl- oder Äthylrest ist und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
1,3-Diisocyanato-5,7-dimethyladamantan oder 1,3 -Diisocyanato-5 -methyl-7-äthyladamantan mit einem Alkanol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt und aus der Reaktionsmischung das entsprechende 1,3-Dioarbamatprodukt gewinnt. Vorzugsweise werden Verbindungen hergestellt, in denen der Rest R1 ein Methyl-, Sithyl- oder Propylrest ist.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von Viren bei Pflanzen.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I mit einem inerten Trägermaterial vermischt verwendet.
Die Verbindungen der Formel I können sowohl im Pflanzentest gegen den Tabakmosaik-Virus als auch im Mäusetest gegen verschiedene andere Virusarten Antivirusaktivität besitzen.
Eine Herstellungsart der beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Diisocyanate besteht darin, dass man die Ausgangskohllenwasser- stoffe in die 1,3-Diamine umwandelt und diese mit Phosgen unter Bildung des entsprechenden 1,3-Diisocaanats umsetzt. Ein derartiges Verfahren zur Herstellung der 1,3-Diisocyanato-5,7-dialkyladamantane wird in der Schweizer Patentschrift Nr. 491 090 beschrieben. Diese Umsetzung zur Umwandlung von Diaminen in Diisova- naten ist prinzipiell bekannt und beispielsweise im Bulletin HR-2, 20. Januar 1956 der DuPont Elastomer Chemicals Departement beschrieben und auch in den in dieser Arbeit zitierten Literaturstellen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird das 1,3-Diisocyanat in das gewünschte Dicarbamat übergeführt, indem man es mit einem Alkohol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit Hilfe eines Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, umsetzt, wobei man vorzugsweise entweder eine Säure oder eine Base als Katalysator verwendet. Der jeweils eingesetzte A1- kohol bestimmt die Bedeutung der Reste R1 in dem erhaltenen Esterprodukt. Es können bei dieser Umsetzung sowohl primäre, als auch sekundäre, als auch tertiäre Alkohole verwendet werden und die in dem Esterprodukt erhaltenen Gruppen R1 werden dann dementsprechend über primäre, sekundäre oder tertiäre Kohlenstoffatome gebunden sein.
Um das erfindungsgemässe Verfahren näher zu erläutern, wird nun die Umwandlung des l-Methyl-3- äthyladamantans in den zweifachbräckenkopfständigen Dicarbaminsäure-dimethylester beschrieben. Der als Ausgangsmaterial verwendete Kohlenwasserstoff kann in das 1,3-Dinitroderivat umgewandelt werden und dieses kann nach dem in der USA-Patentschrift Nummer 3 258 498 beschriebenen Verfahren in das 1,3 Diamino-5-methyl-7-äthyladamantan umgewandelt werden.
Das erhaltene Diamin kann in Form eines Breites in ortho-Dichlorbenzol mit Phosgen behandelt werden, während die Mischung unter Rückfluss gekocht wird, so dass man das Diisocyanat nach dem folgenden Reaktionsschema erhält:
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Das 1,3-Diisocyanat wird gewonnen und dieses kann dann in den Dimethylester der
5-Methyl-7-äthyladamantan- 1,3 -dicarbamins äure umgewandelt werden. Diese Umsetzung kann so durchgeführt werden, dass man das Diisocyanat mit Methanol vermischt und eine geringe Menge an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder an Dibutylzinndichiorid als Katalysator zusetzt.
Die Reaktion läuft bei Zimmertemperatur rasch nach dem folgenden Reaktionsschema ab:
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Vorzugsweise wird ein Überschuss an Methanol angewandt, um zu verhindern, dass die Reaktionsmischung fest wird und um zu gewährleisten, dass die Reaktion vollständig abläuft. Das Dicarbamatprodukt ist ein wei sser kristalliner Feststoff, der durch Abkühlen und Abfiltrieren der Mischung gewonnen werden kann. Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol gereinigt werden.
Die Dicarbamate der Formel 1 sind im allgemeinen weisse Pulver, die Schmelzpunkte über 1000 C ufwei- sen. Sie sind in Lösungsmitteln, wie z. B. verschiedene Äther, Aceton, niedere Alkohole, Benzol, Toluol, Dimethylformamid und ähnlichem, löslich. Wie bereits erwähnt wurde, weisen die Verbindungen der Formel I sowohl im Pflanzentest, als auch im Tieftest unerwartete Antivirusraktivitäten auf. Insbesondere weisen diese Verbindungen hemmende Eigenschaften gegen den Tabakmosaik-Virus auf, der grossen Schaden bei verschiedenen Nutzpflanzen verursacht, wie zum Beispiel bei Tabakpfianzen und Tomatenpflanzen.
Beim Versuch mit Mäusen zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen eine Aktivität als Antivirusmittei, insbesondere gegen Columbia-SKPolio- Virus und sie sind in der Lage, eine hemmende Wirkung gegen andere Virusarten, wie z.B. den Herpes Simplex-Virus auszuüben.
In den folgenden, zur näheren Veranschaulichung des erfindungsgemässen Verfahrens dienenden Beispielen ist der Stammkohienwasserstoff, von dem sich dann die verwendeten Diisocyanrate und die daraus hergestellten Dicarbamate ableiten das 1,3-Dimethyladaman- tan. Dieses 1,3-Dimethyladamantan wird in der Folge abgekürzt als DMA geschrieben.
Beispiel 1 Herstellung des Dimethyldiesters der DMA-Di carbamidsüure
Eine Mischung aus 2,46 g (0,01 Molen) des 1,3 Diisocyanato-DMA und 1,0 g (0,031 Molen) Methanol wurde erwärmt und ein Tropfen konzentrierter Salzsäure wurde zugegeben. Es trat sofort eine exotherme Reaktion auf und ein weisses kristallines Produkt begann sich zu bilden. In kurzer Zeit liess die exotherme Reaktion nach und die Umsetzung war vollständig. Das feste Produkt wurde aus der Mischung durch Filtrieren gewonnen und es wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Die Ausbeute betrug etwa 90 % der theoretischen Menge. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen DMA-1,3-dimethylcarbamats ist in der Tabelle I angegeben. Die Struktur dieses Produkts wird durch das IR- und das NMR-Spektrum bestätigt.
Beispiele 2 bis 6 Herstellung anderer Dialkyl-diestef
Im wesentlichen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden fünf andere Versuche durchgeführt, wobei anstelle des Methanols andere Alkohole eingesetzt wurden. Die in diesen Beispielen verwendeten Alkohole waren: Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butylalkohol und n-Octyialkohol.
Bei den Synthesen mit den drei zuletzt genannten Alkoholen wurde Dibutylzinndichlorid (0,01 g) als Katalysator anstelle der Salzsäure verwendet. Bei den Umsetzungen wurden Ausbeuten an dem erwünschten Pfo- dukt erzielt, die in der Nähe der quantitativen Ausbeuten lagen. Die Schmelzpunkte des so erhaltenen Produkts sind in Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Beispiel Alkylgruppe des Schmelzpunkt der erhaltenen
Nr. Esters (R1) Dicarbamate in C
1 CH3 160
2 CH5 111
3 n-C3H7 161
4 i-C3H7 170180 (Zersetzung)
5 n-C4Hg 124
6 n-CsH17 103
Beispiel 7 Testung auf viricide Wirksamkeit an Pflanzen
Das nach Beispiel 1 hergestellte DMA-1,3-dimethylcarbamat wurde auf seine viricide Wirksamkeit gegen den Tabakmosaik-Virus geprüft, wobei Tabakpflanzen der Sorte Nicotiana glutinosa aus Samen unter Gewächshausbedingungen gezüchtet wurden. Diese Pflanzen befanden sich im Stadium des Wachstums der ersten echten Blätter.
Die Diesterverbindung wurde in eine zur Aufbringung auf die Pflanze geeignete Form gebracht, indem man sie in Aceton löste und die Mischung in Wasser bei einer standardisierten Konzentration dispergierte. Die Tabakpflanzen wurden zuerst mit einer standardisierten Menge einer wässrigen Mischung in solcher Weise gesprüht, dass eine vollständige Bedeckung der Pflanzenoberfläche gewährleistet ist und sie wurden dann an der Luft getrocknet. Ein Inoculum wurde hergestellt, indem man Tabakblätter, die mit dem Virus infiziert waren, extrahierte und dann dem Extrakt feinverteiltes Carborundum zumischte. Die behandelten trockenen Pflanzen wurden inokuliert, indem man die Extraktmiscbung auf sie aufsprühte und die Oberflächen der Blätter leicht rieb, so dass eine Zerstörung von Epidermiszellen durch das Carborundum gewährleistet ist.
Eine Reihe von Kontrollpflanzen wurde in der gleichen Weise inokuliert, ohne dass sie vorher der beschriebenen Behandlung unterzogen wurden. Die Pflanzen wurden sodann auf ihre Infektion durch den Virus beobachtet und die Stärke der Infektion wurde durch eine tatsächliche Zählung der Infektionsherde bestimmt. Die bei der Zählung der behandelten Pflanzen erhaltenen Ergebnisse wurden mit denjenigen der Kontrollpflanzen verglichen. Es stellte sich heraus, dass das DMA-1,3-dimethylcarbamat eine 62% ige Schützung gegen eine Infektion durch den Tabakmosaik-Virus gewährleistet. Andere Dicarbamate, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurden, wurden in gleicher Weise verwendet und diese Verbindungen zeigten auch eine Antivirusaktivität gegen den Tabakmosaik-Virus.
Beispiel 8 Virus-Tests an Mäusen unter Verwendung des Dimethylesters der 1,3-DimethyladamSantan- dicarbaminsäure
Eine Serie von Virus tests an Mäusen wurde durchgeführt, um das DMA-1,3-dicarbamat, das nach Beispiel 1 hergestellt wurde, nämlich den entsprechenden Dimethylester, auf seine Antivirus-Aktivität gegen den Virus Columbia SK-Polio und den Herpes-Simplex Virus durchzuführen. Bei diesen Tests wurde ein Vergleich zwischen Mäusen, die mit der in Frage kommenden Verbindung behandelt wurden und mit dem Virus inokuliert wurden und einer Kontrollgruppe an unbehandelten Mäusen, die in der gleichen Weise inokuliert wurden, durchgeführt. Die Menge des angewandten Virus es war diejenige, die bei den Tieren der Kontrollgruppe innerhalb 21 Tagen eine 50%ige Sterblichkeit hervorruft.
Das Virus-Inokulum wurde intraperitoneal (innerhalb des Bauchfells) verabreicht. In manchen Fällen wurde die Droge oral verabreicht (PO), in anderen Fällen subkutan (SC) und in wieder anderen Fällen intraperitoneal (IP). Die Art der Verabreichung wird in Tabelle II durch die erwähnten Abkürzungen angegeben. In manchen Fällen wurde auch die Droge vor der Inokulierung verabreicht und dies wird mit PRE angezeigt. In anderen Fällen erfolgte die Verabreichung der Droge nach der Inokulierung, wie dies durch POST veranschaulicht wird, und in noch anderen Fällen wurde die Droge sowohl vor der Inokulierung als auch nach der Inokulierung angewandt. Diese Fälle werden mit PRE + POST bezeichnet.
Die bei diesen Versuchen erzielten Ergebnisse wurden nach einer alphabetischen Klassifizierung benotet, wobei die Buchstaben A, B, C die folgende Bedeutung aufweisen:
A = gute Aktivität mit verlängerter mittlerer
Lebensdauer der behandelten Mäuse,
B = geringere, aber statistisch bedeutende
Aktivität,
C = keine bedeutende Aktivität.
Unter den Ergebnissen sind manche Wiederhoiungs- tests enthalten, die zu verschiedenen Zeitpunkten ausgeführt werden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II veranschaulicht.
Tabelle II
Anwendung der Droge verwendeter Virus Art der Anwendung Zeipunkt der Anwendung Gesamtdosis in mg/kg Benotung Columbia SK Polio SC PRE + POST 0,15 C SC 0,3 0,3 A SC 1,5 A SC POST 0,15 C Sc so 0,3 C SC 1,5 C SC PRE + POST 0,3 C IP PRE 0,1 A IP 1,0 A SC PER + POST 3,0 A IP PRE 0,1 C
IP 1,0 C SC PRE + POST 0,3 A SC 3,0 3,0 A HerpesSimplex PO POST 0,04 C PO 0,4 C PO 4,0 C SC 0,03 C SC 0,3 0,3 C SC 3,0 C SC 3,0 A SC 0,3 0,3 A SC PRE + POST 3,0 C
SC 0,3 0,3 C SC
POST 0,03 B
SC so 0,03 C SC 3,0 C SC 0,3 C SC 3,0 C SC 0,3 C
Die in Tabelle II angegebenen Ergebnisse zeigen, dass der Dimethylester bei Mäusen einen hemmenden Einfluss gegenüber dem Virus Oolumbia SK-Polio aus übt und dass durch diese Verbindung die Lebensdauer der mit diesem Virus infiszierten Mäuse verlängert wird. Die bei dem anderen in der Tabelle aufscheinenden Virus erzielten Ergebnisse zeigen ein gewisses Ausmass von Schutz, das durch die Verwendung der erwähnten Verbindungen gegen den Herpes-Simplex-Virus erzielt wird. Der Schutz ist jedoch geringer als im Fall des Virus Columbia SK-Polio. Dieser Dimethylester wurde auch auf seine Aktivität gegen die Virusarten Influenza-NWS und Vaccinia (IHD) geprüft.
Die Verbindung zeigte jedoch keine bedeutende Aktivität gegen diese beiden speziellen Virus arten. Die dabei erzielten Ergebnisse sind hier nicht angeführt.
Beispiel 9 Virus-Test an Mäusen unter Verwendung des Di-n-propylesters der 1,3-Dimethyladamantandicarbaminsäure
Eine andere Serie von Virustests wurde an Mäusen im wesentlichen nach der in Beispiel 8 beschriebenen Weise durchgeführt, jedoch unter Verwendung des Di-n-propylesters des Beispiels 3. Die Versuche ergaben beim Virus Columbia SK-Polio und bei dem Influenza NWS-Virus positive Antivirusaktivität, wie dies aus Tabelle III zu ersehen ist. Jedoch ergaben die Versuche mit Herpes-Simplex-Virus überhaupt keine positive Wirksamkeit und die dabei erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle nicht angeführt.
Tabelle III
Anwendung der Droge verwendeter Virus Art der Anwendung Zeitpunkt der Anwendung Gesamtdosis in mg/kg Benotung Columbia 5K Polio SC PRE + POST 0,3 C SC so 3,0 A Influenza NWS SC > 0,3 A so so 3,0 C
Die bei den in den Beispielen 8 und 9 durchgeführten Versuchen erzielten Ergebnisse zeigen an, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Dicarbamat-Verbindungen bei Mäusen eine Antivirus Aktivität gegen verschiedene Virusarten aufweisen können. Dicarbamate der oben angegebenen Gruppe, die R-Gruppen laufweisen, die keine Methyl- und keine n-Propylgruppen sind, weisen auch in den Tierversuchen eine hemmende Wirkung auf verschiedene Virusarten auf.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung eines Dicarbamats, das die Formel
EMI5.1
aufweist, worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 ,3-Diisocyanato-5,7-dimethyladamantan oder
1,3-Diisocyanato-5-methyl-7-äthyladamantan mit einem Alkanol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt und aus der Reaktionsmischung das entsprechende 1,3-Dicarbamatprodukt gewinnt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem A1- kanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen durchführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein saurer oder basischer Katalysator, insbesondere Salzsäure oder Dibutylzinndichiorid ist.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von Viren bei Pflanzen.