CH305109A

CH305109A - Verfahren zur Herstellung von 3,20-Diketo-4-bromo-11(B),17(a)-dihydroxy-2-acetoxy-pregnan.

Info

Publication number: CH305109A
Authority: CH
Inventors: Inc Merck Co
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1950-12-02
Filing date: 1951-11-30
Publication date: 1955-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 3,20-Diketo-4-bromo-11(ss),17(a)-dihydroxy-2-acetoxy-pregnan. Das vorliegende Patent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Ste roidverbindung, nämlich des 3,20-Diketo-4- bromo-17. (ss) ,17 (a )- dihydroxy - 2 - aeetoxy-pre- grnan.

Das den Gegenstand des vorliegenden Pa- 1 emc-s bildende Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, da1; d 1 7 -3-Keto-11(ss)-hydroxy-20- evario - 21 - acetoxv - pregnen mit Osmium- tetroxyd in Reaktion gebracht wird, der ent standene Osmatester der Hydrolyse unterwor fen und das erhaltene 3,20-Diketo-11(ss),17(a)- dili@-droxy-27-aeetoxy-pregnan bromiert wird,

Wobei das 3,20-Diketo-4-bromo-11(f'),17(a)- dilr;.-droxy-?1-aeetoxypregnan anfällt.

Das Endprodukt des beanspruchten Ver fahrens weist die an den Kohlenstoffatomen 11 und 17 vorhandenen Hydroxylgruppen in derselben stereochemischen Konfiguration auf, wie manche natürlich vorkommende adrenale Hormone.

Die Stellung des 11.-Hydroxylsub- stituenten in jenen natürlich vorkommenden Steroiden sowie in der nach dem erfindungs- ;remässen Verfahren hergestellten Verbin dung ist gleich derjenigen der zwei angulären 11ethvlgruppen und der Seitenkette des Ste- roidmoleküls. Das 11-Hydroxyradikal in sol chen Verbindungen wird üblicherweise mit ss bezeichnet und als über der Projektionsebene des Ringsystems liegend

gezeichnet., indem die OH-Gruppe mit dem 11-Kohlenstoffatom in den Strukturformeln durch eine volle Linie verbunden wird. Das 17-Hydroxyradikal wird mit a bezeichnet und als unterhalb der Ebene des Ringsystems liegend dargestellt, indem dieses OH-Radikal mit dem 17-Kohlenstoff- atom durch eine punktierte Linie verbunden wird.

Das Erzeugnis des beanspruchten Verfah rens ist. besonders wertvoll zur Synthese des natürlichen adrenalen Hormons, des d 4-3,20 Diketo -11(,') ,17 (a),21 - trihydroxy - pregnen, der Kendallschen Verbindung F von der Formel:

EMI0001.0055
Trotzdem das als Cortison bekannte d - 3,11,20 - Triketo -17 (a),21 - dihydroxy - pregnen und dessen 21-Acylderivate bereits auf synthe tischem Wege hergestellt worden sind, hat die Herstellung der Verbindung F oder von an dern cortikalen Steroiden mit einer Hydroxyl- gruppe in Stellung 11 bei Verwendung von Cortison oder von- andern 11-Keto-10,

13-dime- thyl - cyclopentanopolhy drophenanthren- Ver bindungen als Ausgangsmaterial, die als Zwi schenprodukte in der Synthese von, Cortison erhalten werden, wie beispielsweise d 17-3,11- Diketo-20-eyano-)1-hydroxy-pregnen, anschei nend zufolge der nachfolgend genannten che mischen Tatsachen -unüberwindliche Schwie rigkeiten bereitet.

1. Der polyfunktionellen Natur dieser Klasse von Steroiden und der Tatsache, dass solche Steroide meistens zusätzliche Ketosub- stituenten in der 3- und/oder 20-Stellung auf weisen. 2. Der sehr geringen Reaktivität des 11- Ketosubstituenten, die sterisehem Hindernis zugeschrieben wird.

3. Der bekannten Empfindlichkeit der @- Hydroxylgruppe in Stellung 11 gegenüber Oxydations- und Eliminierungsreaktionen, zusammen mit. der anscheinend abnormalen Inertheit der 11(ss)-Hydroxylgruppe gegen über Aeyliermitteln.

Es hat sich beispielsweise gezeigt, dass bei der Reduktion von einer 11-Keto-10,13-dime- thy l- c. elopentanopolyhydrophenanthren-Ver- bindtmg mit. zusätzlichen Ketosubstituenten in der 3- und/oder 20-Stellung mit den übli chen Methoden der Hydrogenisierung oder der 5 chemischen Reduktion, vorzugsweise die Keto- gruppe in der 3- und/oder 20-Stellung, an statt die 11-Ketogruppe, reduziert wird.

Der 11-Ketosubstituent kann nur unter recht dra stischen Reduktionsbedingungen reduziert werden, und bei solchen Bedingungen werden zugleich die 3- und/oder die 20-Ketogruppen reduziert. Demzufolge irden in der ver suchten Synthese von cortikalen Steroiden 10,13-Dimethyl - ei-elopentanopolyhyclrophen- 5 anthrene erhalten, welche eine 11 (ss)

-Hy droxy- gruppe und zusätzliche Hydroxygruppen in der 3- und/oder 20-Stellung aufweisen.

Ver suche, diese 3- und/oder 20-Hydroxygruppep durch Behandlung mit. Oxyclationsmitteln in i entsprechende Ketosubstituenten überzufüh ren, brachten keinen Erfolg, weil die hohe Empfindlichkeit der 11(ss)-Hydroxygruppe gegenüber Oxydationsmitteln auch diese in Ketogruppen überführte. 1Terkwürdigerweise s konnte die 11 (P)-Hydroxyä tippe nicht durch Acyliertuig geschützt werden,

wobei die 3- und/oder 20-Hydroxygruppen mir Oxydation frei blieben, weil die 11(ss)-Hydroxy gruppe so stark steriseh behindert. wird, dass eine Acylierung mit bekannten -Methoden sich als undurchführbar erwies. (Vgl. Fieser und Fie ser, Natura- Produets related to Phenanthrene, 3.

Aufl. New York 1949.) Inz-dsehen wurde gefunden, dass d -1-3,20- Diketo -11 (/)),17 (a) - 21 - trih#7clroxy- pregnen und dessen 21-Aey lderiv ate, ausgehend vom d 17-3,1.1-Diketo-20-cyano-21-hydroxy-pregnen oder dessen 21-Aeylderivaten, wie folgt her gestellt werden können d 17-3,

11-Diketo-20-cy ano-21.-hydroxy-preg- nen oder dessen 21-Acylderivat (Verbindung I) wird mit. einem Ketonreagens, z. B. Hy- drox.)-lamin, Semiearbazid, Ar@-lhy drazine, Al- kylorthoformiate usw., behandelt,

wobei die Ketogruppe in 3-Stellung ersetzt wird durch eine Azomethin- oder eine Dialkvl-ketal- Gruppe. Das erhaltene d 17-(Oximino, Semi- earbazido oder Acyloxy)-11-keto-20-cyano- (hydroxy- oder aeyloxy )-pregnen oder 417_ 3,

3-Diallioxy-11.-keto 20-Cyano-21-(hydroxy- oder acyloxy)-pregnen (Verbindungen II und III) wird dann mit einem Alkal.imetall-boro- hydrid in Reaktion gebracht, wodurch die 11 Ketogruppe in einen 1l (ss)-Hydroxysubsti- tuenten übergeführt wird, und dies ohne prak tisch die ungesättigte Kohlenstoff-Stiekstoff- Bindung im 20-Cy anosubstituenten und die Azomethin- bzw.

Ketalgruppe in der 3-Stel- lung anzugreifen. Man erhält so d 17-3-(Oxi- mino-, Semicarbazido- oder Arylhydrazino)-11- (ss)-hydroxy-20-eyano-\_'1.(hydroxy- oder aeyl- oxT)-pregnen (Verbindung IV) oder 417- 3, 3-Dialkoxy -11(ss)

- hy droxy-20-cy ano-21- (hy- droxy- oder aeyloxy) - pregnen (Verbin dung V).

Das A17-11(ss)-hydroxy-20-cyano-21-(hy- droxy- oder aeyloxy )-pregnen, welches eine Azomethin- oder IGetalgruppe in der 3-Stel- lung aufweist, kann mit einem Hydrolisier- mittel behandelt werden, wodurch die Azo- methin- bzw.

die Ketalgruppe unter Bildung von 417-3-Keto-l1(ss)-hydrox@-20-cyano-21- (hydroxy- oder -acyloxy)-pre-nen (Verbin dung VI) in eine Ketogruppe übergeführt wird.
EMI0003.0001

Wenn <SEP> das <SEP> erhaltene <SEP> Zwischenprodukt <SEP> ein
<tb> 17-3 <SEP> - <SEP> Keto <SEP> -11((1) <SEP> -21-dihy(Iroxy-20-cyano hregnen <SEP> ist, <SEP> kann <SEP> es <SEP> durch <SEP> Reaktion <SEP> mit <SEP> einem
<tb> niedrigen <SEP> alipliatisehen <SEP> Karbonsäureanhydrid
<tb> in <SEP> das <SEP> entsprechende <SEP> 21-Ac ##1(lerivat <SEP> überge führt <SEP> werden.
<tb>

Das <SEP> _117-3-Keto-11(ss)-hydroxy-20-eyano 21.-äcyloxy-prejnen <SEP> kann <SEP> dureh <SEP> Behandlung
<tb> mit <SEP> einem <SEP> Oxydationsmittel <SEP> hydroxyliert <SEP> wer ten, <SEP> wodureh <SEP> bei <SEP> Verwendung <SEP> von <SEP> Osmilum teti.,oxyd <SEP> der <SEP> 17,20-Osniatester <SEP> des <SEP> 3-Keto-11 (f'),17 <SEP> (a)-20-triliydroxy-20-e\rano-21-aeyloxy pregnans <SEP> (Verbindung <SEP> VII) <SEP> gebildet <SEP> wird.
<tb> Aus <SEP> dem <SEP> genannten <SEP> Osmatester <SEP> erhält <SEP> man
<tb> durch <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> einem <SEP> 1-Iy <SEP> drolysiermit tel <SEP> das <SEP> 3,20-Diketo-11(ss),17(a)-dihydroxy-21.

aeyloxy-pregnan <SEP> (Verbindung <SEP> VIII). <SEP> Dieses
<tb> Zwischenprodukt <SEP> lässt <SEP> sieh <SEP> durch <SEP> Behandlung mit Brom in 3,20-Diketo-4-bromo-11(fl),17(a)- dihydroxy-21-acyloxy-pregnan (Verbindung IX) überführen.

Diese Verbindung kann durch Behandlung mit. einem Dehydrohalogenie- rungsmittel in 44-3,20-Diketo-11(ss),17(a)-di- hydroxy-21-acyloxy-pregnen (Verbindung X) und letztere Verbindung durch Behandlung mit einem I3y drolysiermittel in das d 4-3,20 Diketo-l1(ss),17(a)-21-hydroxy-pregnen (Ver bindung XI) umgewandelt werden, welches Produkt der Kendallsehen Verbindung F ent spricht.

Die erwähnten Reaktionen sind nachfol gend übersichtlich zusammengestellt, wobei R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, R1 eine Alkylgruppe, R. eine Acylgruppe, Q eine Oxi- mino-, Semiearbazido- oder Arylhydrazino- gruppe bedeuten.

EMI0004.0001

EMI0005.0001
Wird das J 17 - 3,l.1- Diketo-20-eyano-21- liydroxy-pregnen oder ein 27-Acylderivat des selben, wie beispielsweise 417-3,11-Diketo-20- (-yano-21.-acetoxy-pregnen, 417-3,11-Diketo 20- ry < ino-21.-propionoxy-pregnen oder d 17-3,11- 1)ilzeto-20-cy ano-21-benzoxy-pregnen,

finit einem Ketonreagens, wie beispielsweise Hydroxyl- ainin, Seiniearbazid oder einem Arylhydrazin iii Reaktion gebracht, so entspricht das Reak tionsprodukt der Formel:
EMI0005.0023
wobei R. Wasserstoff oder Acyl und Q die Oximino-, Semiearbazido- oder Arylhydrazino- gruppe bedeuten.

Wird als Ketonreagens ein Alkylorthofor- miat., wie Äthylorthoformiat, Methy lorthofor- miat u. a., verwendet, so wird ein Reaktions produkt folgender Formel erhalten:
EMI0005.0038
wobei R1 ein Alkylradikal und R Wasserstoff oder Acyl bedeuten.

Der Schutz der 3-Ketogruppe wird zweck mässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Essigsäure, Alkohol u. a.., durchge führt. Wird als Ketonreagens ein Salz, wie z. B. Hydroxylamin-hydrochlorid oder Semi- carbazid-hydrochlorid, verwendet, so wird das Salz zunächst mit einem alkalisehen Mittel, wie z. B. Natriumacetat, Pyridin und derglei chen, behandelt.

Die Mischung von d 17-3,11- Diketo-20-cyano-21-(hydroxy- oder acyloxy)- pregnen, Ketonreagens und Lösungsmittel wird zweckmässig auf eine Temperatur von etwa 70 C während 2 bis 3 Stunden zur Bil dung des A17-3-(Oximino-, Semicarbazido- oder Arylhy drazino) -11-keto-20-cyano-21- (hy - droxy- oder aeyloxy )-pregnen erhitzt.

Das Reaktionsprodukt wird zweckmässig durch Eindampfen der Reaktionsmischung auf ein kleines Volumen, Verdünnung des Konzentra tes mit Wasser und Abfiltrieren des auskri stallisierten =Produktes gewonnen.

Wird die Reaktion anstatt mit Hydroxyl- amin, Semiearbazid oder Arylhydrazin mit einem Alkylorthoformiat durchgeführt, so werden zweckmässig die Reaktanten in Gegen wart eines praktisch wasserfreien Lösungsmit tels, beispielsweise Benzol, und einer-Mineral- säure zusammengebracht. Vorzugsweise wird :lthylorthoformiat in Benzollösung mit Zusatz von absolutem Äthylalkohol und Schwefel säure verwendet.

Bei einer Reaktionstempera tur von etwa 70-4511 C ist die Reaktion in* etwa 2 Stunden beendet. Durch Schütteln des Reaktionsgemisches mit wässeriger Alkali lösung, zwecks Neutralisation des sauren Ka- falysators, und Eindampfen der organischen -,'ehieht erhält man das J 17-3,3-Dialkoxy-ll- keto-20-cyano-21-(hydroxy- oder acyloxy)- pregnen als amorphen Festkörper.

Das d17-11-Keto-'?0-cyano-21-(hydroxy- oder acyloxy)-pregnen, mit, einem Azimethin- oder Ketalsubstituenten in der 3-Stellung, kann dann mit einem Alkaliinetall.borohy drid, wie z.

B. Nätrinm-borohydrid, in Reaktion ge bracht werden, wobei der Ketosubstituient in der 11.-Stellung in ein 11(f)-Hydroxy-Radikal übergeführt wird, ohne die umgesättigte Koli- lenstoff-Stickstoff-Bindung in der Cyano- gruppe am 20-Kohlenstoffat.om und die Azo- methin- oder Ketalgruppe in. der 3-Stellung zu verändern.

Die Tatsache, dass die Kohlen- atoff-Stickstoff-Bindung uni Molekül durch das Alhalimetall - borohvdrid - Reduziermittel nicht angegriffen wird,. ist um so mehr über raschend, als andere Reduziermittel, wie z. B. Lithium- oder Aluminiumhydrid, die Cyano- und Azomethingruppen zii einer Amino- gruppe reduzieren.

Das Reaktionsprodukt ist die entsprechende J 17 -11 (/3) - Hydroxy - 20- cya.no-21- (hydroxy- oder aeyloxy) -pregnen- @Verbindung mit einer Azometliin- oder Ketal- gruppe in der 3-Stellung- Diese Verbindungen entsprechen den folgenden Formeln, wobei R,

R1 und Q die oben angegebene Bedeutung be sitzen
EMI0006.0094
Die Reaktion zwischen der 417-11-Keto- 30-c.- .##ano-21-(ht-droxy- oder acyloxy)-pregnen- Verbindung und dem Alkalimetall-borobydrid wird zweckmässig bei innigem Kontakt der Reaktanten in Gegenwart eines Verdünnungs mittels, vorzugsweise einem Lösungsmittel, wie Tetrahy drofuran, Dimetliylformamid,

Diäthy l ätlier und dergleichen, durchgeführt. Es wird gewöhnlich vorgezogen, eine Tetrahydrofuran- Lösung der J 17-11-Keto-20-cya.no-?l-(hydrox@-_ oder aeyloxy)-pregnen-Verbindung zu einer Tetrahy drofuranlösung des Alkalimetall-boro- hydrids zu geben.

Dies erfolgt zweckmässig in Portionen, während die Temperatur der Reak- tionsmisehung auf ungefähr 25 C gehalten wird. Bei Verwendung eines aktiveren Alkali- metall-boi-oliydrids, wie Litliium-borohydrid, kann die Reaktion bei niedrigerer Tenipera- tur unter Verlängerung der Reaktionszeit dureiigeführt -erden.

Anderseits benötigt. die Verwendung eines weniger aktiven Boro- hydrids, wie Natrium-borohydrid, oft. eine höhere Reaktionstemperatur von etwa. 60 bis 7011 C.

Trotzdem im allgemeinen eine Realk- lionstemperatur von etwa 25 C vorgezogen wird, kann es bei Verwendung von Lithium- borohy drid zweckmässig sein, eine etwas tie fere Temperatur, bis etwa 0 C, und bei Ver wendung von Natrium-borohydrid eine er höhte Temperatur, bis auf etwa 70 C, zu w ihleii. Wird die Reaktion mit Lithium- boroliydrid bei etwa.

25 C durchgeführt, so ist die Reaktion praktisch in weniger als einer Stunde beendet, Wird die Reaktion mit Na- 1 ri ani-borohy(Irid bei der bevorzugten Tem- peratur von etwa. 65 C durchgeführt, so ist die Reaktion praktisch in weniger als 24 Stun den beendet.

Die #,,ebildete 417-11(ss)-liydroxy-20-eyano- '_'1-(hydroxy- oder aeyloxy)-pregnen-Verbin- dung mit. einer Azometliin- oder einer Ketal- gruppe in der 3-Stellung kann aus der Reak- i ionsmisehung auf übliche Weise gewonnen werden.

Die Reaktionsmischung wird zum Bei spiel vorsichtig angesäuert, nveekmässig mit h:ssi-säure, wodurch überschüssiges Alkali metall-borohydrid zersetzt wird. Zweckmässig wird die Reaktionsmischung darauf im Va kuum auf ein kleines Volumen eingedampft und das Konzentrat. mit. Wasser verdünnt. Das oft in I'orni eines Öls abgeschiedene Pro dukt wird vorteilhaft aus der wässerigen Mi- sehung mit. einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Äther, Chloro form oder Äthylacetat, extrahiert.

Der Ex trakt wird zum Beispiel dann auf bekannte Weise ;gereinigt, z. B. durch Waschen mit Wasser und verdünnten Alkalilösungen und Trocknen. Sodann wird zweckmässig das Lö sungsmittel abgedampft und der Rückstand weiter durch LTmkristallisiernng aus wässeri- geni Aceton, Benzol und dergleichen gereinigt.

Dort, wo die Umkristallisation aus einem or- g # niselien Lösungsmittel unzureichend ist, kann der Extrakt einer ehromatographisehen Fraktionierung mit aktivierter Tonerde als Adsorbens -unterworfen werden.

Die d1l-11(ss)-tiycLroxy-2U-cyano-21-(hy- droxy- oder acyloxy)-pregnen-Verbindung, mit einer Azomethin- oder einer Ketalgruppe in der 3-Stellung, wird dann mit einem sau ren Hy drolysiermittel behandelt, wodiu cn ent weder ein d 1 7-3-Keto-11(ss),

21-dihydroxy-20- cyano-pregnen oder ein 21-Acylderivat ge nannter Verbindung erhalten wird, wie z. B. d 17 - 3 - Keto -11(ss) -hydroxy-20-cy ano-21-acet- oXypregnen, d 17-3-Keto-11(ss)-hydroxy-20- cyaxio - 21- propionoxy -pregnen oder d l t - 3- Keto-11(ss)

- hydroxy-20-e5-ano - 21-benzoxy- pregnen.

Bei d17-11(ss)-hydroxy-20-cyano-21-(hy- droxy- oder - acyloxy)-pregnen-Verbinduingen mit einem 3 .Uzomethin-Siibstituenten ist es zweckmässig, die saure Hydrolyse in Gegen wart eines Carbonyl- Acceptors, wie zum Bei spiel Brenzweinsäure oder Benzoylameisen- säure,

durchzuführen. Die Hydrolysenreak- tion kann durch Erhitzen der Mischung der Reaktanten auf eine Temperatur von unge fähr 75 C ausgeführt werden, wobei die Re aktion gewöhnlich in etwa 4 Stunden beendet ist.

Bei dl%-11(f)-hyAroxy-20-eyano-21-(hy- droxy- oder acyloxy)-pregnen-Verbindungen mit einem 3-Ketal.-Substituenten wird die Re generierung der 3-Ketogruppe zweckmässig durchgeführt, indem man die Lösung der Pregnenverbindumg nach Zusatz einer Mine- ralsäure, z. B. verdünnter Salzsäure, verdünn ter Schwefelsäure und dergleichen, 15 bis 20 Stunden auf einer Temperatur von etwa. 25 C hält.

Das durch eine der genannten Hydrolyse methoden gebildete 417-3-Keto-11(ss)-hydroxy- 20-cyano-21-(hydroxy- oder acyloxy )-pregnen kann aus den Reaktionsmischungen, z. B. durch Einengen der Mischung im Vakuum und Extrahieren des Konzentrates mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthyl acetat, gewonnen werden.

Sowohl das 417-3-Keto-11(ss)-21-dihydroxy- 20-eyano-pregnen als dessen 21-Acylderiv ate könnten in der nacbfolgenden Reaktion mit einem Oxydationsmittel verwendet werden. Beim Verfahren des vorliegenden Patentes wird das 417-3-Keto-11(ss)-hydroxy-20-cyano- 21-acyloxy-pregnen verwendet.

Das d i7-3- Keto-11(ss),21-dihydroxy -20-cyano-pregnen kann durch Behandlung mit einem Acetylier- mittel in das 21-Acetylderivat übergeführt werden. Als Acety liermittel wird vorzugsweise Essiganhydrid verwendet, und zwar in Gegen wart eines tertiären organischen Amins, wie beispielsweise Py ridin.

Das 417-3-Keto-11(ss)-hydroxy-20-cyano- '?1-acetoxy-pregnen wird mit Osmiumtetroxyd, vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Pyridin, behandelt, wobei der 17,20-Osmatester des 3-Keto-11(ss),17(a), 20-trihydroxy - 20 - cyano-21- acetoxy-pregnans entsteht.

Der 17,20-Osmatester des 3-Keto-1.1(ss),17- (a) ,20 -trihy droxy- 20 - eyano-21-acetoxy-preg- nans wird dann mit einem Hydrolysiermittel behandelt. Hierbei besteht keine Notwendig keit, den Osmatester zu isolieren, da die Lö sung nach erfolgter Neutralisation der Hydro lyse -unterworfen werden kann. Als Hydroly- siermittel wird beispielsweise verwendet : eine wässerige alkalische Lösung eines Reduzier mittels, z.

B. von Formaldehyd oder von As corbinsäure, ferner von Mannit, oder eines Alkalimetallsulfits, wie Natriumsulfit. Auch kann, wenn erwünscht, die wässerige Lösung einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, als Hydro- lysiermittel verwendet werden. Das bevor zugte Hydrolysiermittel ist eine wässerige Lö sung von Natriumsulfit und Natriumbikarbo- nat, wobei die Reaktion bei Zimmertempera tur durchgeführt wird. Die Reaktionszeit ist gewöhnlich ungefähr 15 bis 20 Stunden.

Die Reaktionsmischung wird zweckmässig abfil- triert, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, extrahiert. Wird der Ex trakt dann zur Trockne eingedampft, so er hält man als Rückstand das 3,20-Diketo-11(ss), 17 (a) -dihy droxy-21-acetoxy-pregnan.

Die oben genannte Verbindung wird mit Brom, vorzugsweise in Gegenwart von Essig säure, in Reaktion gebracht, wobei das 3,20- Dil@eto-4-bromo-11(ss),17 (a) -dihydroxy-21-aeet- oxy-pregnan erhalten wird. Diese Verbindung kann aus der Reaktionsmischung zum Bei spiel durch Zusatz von Wasser und Extrahie ren der erhaltenen Suspension mit einem or ganischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform, gewonnen werden.

Der Extrakt wird zweckmässig mit MV asser gewaschen und zur Trockne eingedampft. und der Riiekstand durch LTmkristallisieren aus einem Lösungs mittel, beispielsweise einer llisehung von Ace ton und Äther, gereinigt.

Wird die bromierte Verbindung mit einen) Dehy drohalogeniermittel, z. B. mit Py ridin oder Semicarbazid, und nachfolgend mit Brenzweinsäure behandelt, so wird das 94- 3,20-Diketo-1.1(ss'),17(a)-dihydroxy -21-aeet- oxy-pregnen erhalten.

Bei Verwendung von Pyridin wird die Dehydrohalogenierung zweckmässig durch Erhitzen der Reaktiorrs- rnischung für etwa 5 Stunden am Rüekfluss- kühler durel)geführt. Das Pyridin wird zum Beispiel darauf im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in einem organisehen Lösungsmit- 1 e1,

wie Chloroform, auf--genommen und der Extrakt mit einer verdünnten Säurelösung, zwecks Entfernung des restlichen Pyridins, und sodann mit Wasser gewaschen. Das Lö sungsmittel wird zweckmässig,' bei verminder tem Druck abdestilliert und der Rüekstarrd durch U mkristallisieren aus einem Lösungs mittel, z. B. einem niedrigen aliphatisehen Al kohol, gereinigt.

Es wird so das _l 4-3,20-Di- keto-11(ss') ,17 ( a) -dihy droxy - 27. - acetoxy-preg- nen in gereinigter Form erhalten.

Die Dehydrohalogenierung kann auch durch Behandlung des 3,20-Diket.o-4-bromo- 11(ss),17(a)-dihydroxy-?1.-aeyloxy-pregnan mit Semicarbazid durchgeführt werden, wobei zweckmässig die Reaktanten etwa 2 Stunden, in Essigsäure gelöst, am R,iieldlusskühler er hitzt werden.

Die gekühlte Reakt.ionsmisehung wird vorteilhaft mit einer Mischung von an- hydrischem Natriumaeetat und wässeriger Brenzweinsäure versetzt und während etwa 4 Stunden auf 70 C erhitzt. Die so behan delte Reaktionsmischung wird zum Beispiel mit Wasser verdünnt, dann bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft lind das auskristallisierte d4-3,20-Diketo-11- (ss),l7(a)-dihydroxy-21-acetoxy-pregnen ab filtriert.

Beispiel: a1.) 0,45 g d i7-3-Keto-11(/3)-hydroxy-20- eyano-21-aeetoxy-pregnen wurden in einer Jlisehung von 0,3 ml Pyridin und 4,2 ml Ben zol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 0,31 g Osiniumtetroxyd gegeben; diese Mischung wurde bei Zimmertemperatur ungefähr 60 Stunden lang stehengelassen, Hierbei fiel nach etwa 6 Stunden kristallines Material aus, wel- elies abfiltriert wurde.

Es bestand aus dem 17,20-Osinatester des 3-Keto-11('3),17(a),20- t riliydroxy-20-eyano-21-acetoxy -pregnaris.

Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Chloroform versetzt, und dann wurden 0,30 g Filter-Kieselgur zugesetzt. Der erhaltenen Suspension wurde tropfenweise unter Umrüh ren 1 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt und (las Umrühren etwa 4 Stunden fortgesetzt. Der feste Anteil wurde abfiltriert und gründ- liell mit warmem Chloroform ausgewaschen.

Die filtrierte Chloroformlösung wurde mit Wasser durchgeschüttelt und dann ungefähr eine Stunde mit einer Lösung von 1,1 g Ka- liumearbonat in 21m1 Wasser tüchtig ver rührt. Die Chloroformschicht wurde abge trennt, einmal mit 15m1 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getroek- ilet. Die Chloroformlösung wurde filtriert und (wann im Vakuum auf ein Volumen von etwa. 5,5 ml eingeengt.

Das erhaltene Konzen trat lieferte durch Eindampfen 3,20-Diketo- J 7(#,),7.7(a)-dillydroxy-21-acetoxy-pregnan, ver unreinigt mit einer geringen Menge 3,20-Di- keto-7.7. (ss),17 (a) -21-triliydroxy-pregnan.

Zu den 5,5 ml Konzentrat wurden 0,11 ml Py ridin und 0,27 ml Acetanhy drid gegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf ungefähr 60 bis 65 C etwa 30 Minuten lang erhitzt, dann auf etwa 0 C abgekühlt und mit. 7 6 ml Petrol- ätlier (Siedepunkt 30-60 C) versetzt. Das ausgefällte kristalline Material wurde abge- nutseht, zweimal mit Petroläther gewaschen und getrocknet.

Erhalten wurden 0,35 g prak- iiseli reines 3,20-Diketo-11(ss),17(a)-dihydroxy- 21-acetoxy-pregnan. Das Produkt wurde Wei tergereinigt durch wiederholtes Umkristalli- sieren aus Aceton-Petroläther (S.

P. 30 bis 60 C) und lieferte analytisch reines 3,20-Di- l:eto-11(f),17(a)-diliydroxy-21-a cetoxy-pregnan in Form von farblosen Prismen vom Schmelz punkt 217,6-219,8 C. [a] D c = -E-86,6 (1,05 Aceton).

Analyse Ber. für C23H.3406 C 67,95 H 8,43 Gef. 68,20 8,19 a 2.) 0,45g d i7-3-Keto-11(,ss)-hydroxy-20- cy ano-21-acetoxy-pregnen wurden aufgelöst in 4,5 ml thiophenfreiem Benzol, welches 0,3 ml Pyridin enthielt, und der Lösung 0,31 g Os- miumtetroxy zugesetzt.

Die Mischung wurde kräftig durchgerührt, um die Komponenten in Lösung zu bringen und die erhaltene Lö sung ungefähr 48 Stunden bei Zimmertem peratur stehengelassen. Nach etwa 6 Stunden wurde Kristallisation des 17,20-Osmatesters des 3 - Keto -11((3),17 (a),20 - trihydroxy - 20 cyano-21-acetoxy-pregnans beobachtet.

Nach 48 Stunden wurde die Reaktions mischung mit 6,2 ml Benzol, 14,7 ml Metha nol und einer Mischung von 2,20 g Kalium bikarbonat und 2,02 g Natriumsulfit versetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur ungefähr 20 Stunden gerührt, wobei der Osmatester hydrolysiert wurde. Die Hydro- lysemischung wurde zwecks Entfernung der ausgefällten Osmiumsalze filtriert.

Das Fil trat wurde mit. vier 25-ml-Portionen heissem Chloroform ausgewaschen. Die Waschwässer wurden vereinigt. Die wässerige Phase wurde im Vakuum ungefähr auf ein Drittel des ur sprünglichen Volumens eingedampft. Das Konzentrat wurde mit 17 Portionen von je 10m1 Chloroform extrahiert, die erhaltenen Extrakte vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Die trockene Chloro- formlösung wurde filtriert und eingedampft, wobei als Rückstand das 3,20-Diketo-11(@), 17(a)-dihydroxy-21-acetoxy-pregnan in Form einer kristallinen Masse erhalten wurde, wel che verunreinigt war mit einer geringen 1lenge von 3,20 - Diketo -11(ss),17 (a),21. - tri- liy clroxy-pregnan.

Das Produkt wurde in 5 ml Acetanhydrid aufgelöst und zur Lösung 2 ml Pyridin ge geben, die dann während 30 Minuten auf eine Temperatur von 60-70 C erhitzt wurde. Dann wurde das überschüssige Acetanhydrid durch Zusatz von 2,3 ml Wasser zu der Acety- lierungsmisehung unter Kühlung zersetzt. Wei tere 30 ml Wasser wurden allmählich unter Umsehwenli:en des Kolbens zu der Mischung gegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete.

Der erhaltene Brei wurde bei einer Tempera tur von 0 C eine Stunde stehengelassen und der Niederschlag abgenutscht. Das abfiltrierte Material wurde mit fünf 10 ml-Portionen Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 60 C getrocknet. Erhalten wurden 0,36 g 3,20 - Diketo -11(,B!),17 (a) - dihydroxy - 21- aeet- oxy-pregnan vom Schmelzpunkt 205-210 C.

Das Produkt wurde weitergereinigt durch Auflösen in 15 ml heissem Aeeton, Behandeln der Lösung während 10 bis 15 Minuten mit 0,08 g Aktivkohle und Abfiltrieren der Kohle suspension durch Diatomeenerde. Die filtrierte Aeetonlösung wurde auf ein Volumen von 5 bis 6 ml eingedampft; dem Konzentrat wurden 70 ml Petroläther (S. P. 30-60 C) zugege ben, wodurch ein kristallines Produkt abge- sehieden wurde.

Der Brei blieb ungefähr eine Stunde zur Vervollständigung der Kristalli sation stehen, wurde dann abgenutseht, mit drei 10 nil-Portionen Petroläther ausgewa- sehen und getrocknet. Es wurde praktisch rei nes 3,20-Diketo-11(ss),17(a)-diliydroxp-21- GeetozT-pregnan vom Schmp. 214-215 C er halten.

Es erfolgte keine Erniedrigung des Sehmelzpunktes bei Vermischen des Produk tes mit. dem 3,20 - Diketo -11(O),17 (a) - di- hy droxy 21-acetox,#--pregnan, erhalten wie be schrieben -unter a 1.) .

b) 0,.5 g nach Absatza.1.) oder ca 2.) er haltenes 3,20-Diketo-11(ss),17(a)-diliydroxy- 21-aeetoxy-pregnan wurden in 10 ml Eisessig aufgelöst, welcher 0,25 ml einer Lösung von .Bromwasserstoff in Essigsäure enthielt.

Zu der Lösung wurden tropfenweise unter Um rühren im Verlaufe von 5 11inuten eine Mi schung von 7.,13 ml einer 2,05-n-Lösiing von Brom in Essigsäure und 1,12 m1 einer n-Lö- sung von Natriumaeetat in Essigsäure gege ben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, sodann wurden tropfenweise 6 ml Wasser zu gesetzt, wodurch sich die Lösung trübte und kristallines Material absehied. Der erhaltene Brei wurde ungefähr 41/#, Stunden. auf 0 C abgekühlt und dann abgenutseht und getrock net.

Erhalten wurden 0,20 g 3,20-Diketo-4- bromo -11(ss),17 (a) - dihy droxy - 21 - acetoxy- pregnan in Form von farblosen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 186-187 C. Eine durch Umkristallisieren erhaltene, praktisch reine Probe zeigte den Schmelzpunkt 190-191,61' C. [a]210 = -f-99 (1,0 Aeeton).

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3,20-Di- l:eto - 4- bromo-11(#'),1.7 (a )-diliy droxy -?1-acet- oxy -pregnan, dadurch gekennzeichnet, dass 417 - 3 - Keto -11(f) -hy drozy-20-cy ano-21-aeet- oxy-pregnen mit Osmiumtetroxyd in Reaktion gebracht wird,

der entstandene Osinatester der Hydrolyse unterworfen und das erhaltene 3,20-Diketo-11(ss),17(a)-dihydroxy -21-acet- oxy-pregnan bromiert wird, wobei das 3,20- Dil@eto-4-bromo-11.(ss),1. 7 (a)-dihydroxy- 21-acet- oxy-pregiian anfällt. Das Produkt bildet farb lose Nadeln vom Schmelzpunkt 190-191,6 C. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, dass der Osmatester in Reaktion gebracht wird mit einem Hy droly- siermittel, welches N a.tr iumsulfit enthält. 2. Verfahren nach Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, dass die Bromierung des 3,20-Diketo-11(,B),17(a)-dihydroxy-21- acetoxy-pregnan unter Zusatz von Bromwas serstoff erfolgt.