CH500962A - Verfahren zur Herstellung neuer 3,5-Cyclo-steroide - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer 3,5-Cyclo-steroide
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer   6-Oxo- 10ss-carboxy-3,5-cyclo-5a-    steroide der Formel
EMI1.1     

In der Formel (I) bedeutet R1 die Oxogruppe, eine den Gruppen   H,ss-COCHS    oder H,ss-OAc, wobei Ac für einen niederen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen aromatischen Acylrest steht; oder   H,ss-OCO(CHnR',    worin n die Zahl 1 oder 2 ist und R' für Phenyl oder Cyclopentyl steht, ferner
EMI1.2     
 oder   (t-R",ss-OH,    worin R" einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet.



   Die oben erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen, die wertvoll sind als Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener   1 9-Norsteroidverbindungen,    die starke physiologische Wirksamkeiten besitzen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen neuen Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3a,5a   Cyclo-op, 19B-oxido-steroid    der Formel
EMI1.3     
 worin   R    die Gruppe   H,/3-OH    bedeutet oder dieselbe Bedeutung wie R1 hat, mit einem   Chromsäureanhydrid    enthaltenden Oxydationsmittel umsetzt.



   Wenn in der Verbindung (II)   R9    für   H,ss-OH    steht, wird die Hydroxygruppe beiläufig in die Ketogruppe umgewandelt. Das erfindungsgemässe Verfahren wird z. B. in der Weise ausgeführt, indem man die 6ss,19 Epoxy-3a,Sa -cyclo -steroidverbindung (II) in einem Lösungsmittel löst, das gegenüber dem Oxydationsmittel stabil ist, und indem man es dann mit dem Oxydationsmittel behandelt. Die in diesem Falle verwendeten Oxydationsmittel sind bekannte Oxydationsmittel, wie beispielsweise Jones' Reagens, Chromsäureanhydrid mit Essigsäure oder die gleiche Kombination in Gegenwart einer kleinen Menge Mineralsäure. Es ist vorteilhaft, als Oxydationsmittel 3 bis 10 Mol, insbesondere 6 bis 9 Mol, Jones' Reagens oder Chromsäureanhydrid mit Essigsäure pro Mol des Ausgangsmaterials zu verwenden.

  Wenn Jones' Reagens als Oxydationsmittel verwendet wird, ist es zweckmässig, die Umsetzung unter Stickstoffatmosphäre auszuführen. Die Reaktionsdauer beträgt durchschnittlich etwa 5 bis 60 Minuten und die Reaktionstemperatur etwa 0 bis 300 C. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden isoliert werden.

  Wenn beispielsweise Jones' Reagens als Oxydationsmittel verwendet wird, ist es vorteilhaft, das Abtrennen wie folgt auszuführen:  
Methanol wird zu dem Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion gegeben, um das im Überschuss verbleibende Reagens zu zersetzen, das erhaltene Gemisch wird im Vakuum eingeengt, Wasser wird zum Rückstand gegeben, und das erhaltene Gemisch wird mit   Äthylacetat    extrahiert, der Extrakt wird mit wässri   gern    Natriumbicarbonat geschüttelt, um die wässrige Schicht und die organische Schicht zu trennen, die so erhaltene wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wieder extrahiert mit   Athylacetat,    der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, um die gewünschte Steroidverbindung zu isolieren.



   Die   6ss, 19 - Epoxy- 3a,5a - cyclo-steroidverbindungen    der Formel II, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind neue Verbindungen, und sie können hergestellt werden, indem man   6,B-Hydroxy-3,5-cyclo-    steroidverbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin R2 die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit Bleitetraacetat in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel behandelt.



   Beispiel I
Zu einer Lösung von. 5,00 g 6ss,19-Epoxy-3,5-cyclo Sa-cholestan in 500 ml Aceton werden tropfenweise 48 ml Jones' Reagens unter Rühren, und während die Temperatur auf 10 bis   150 C    gehalten wird, gegeben.



  Danach wird 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, anschliessend werden Wasser und Methanol hinzugegeben, um das im Überschuss verbliebene Reagens zu zersetzen. Das niedrig siedende Lösungsmittel wird dann durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird mit Athylacetat extrahiert. Der   Äthylacetatextrakt    wird nacheinander gewaschen mit   5 %dem    wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt, wobei sich 4,20 g des Rückstandes in Gestalt von Kristallen ergeben. Die Umkristallisation aus n-Hexan ergibt   3,5-Cyclo-Sa-cholestan-6-on-lOss-    carbonsäure, Schmelzpunkt: 220 bis 2210 C. Die Ausbeute beträgt 80 %.



   Analysenwerte:
Berechnet für   C.i7H42O:    C 78,21 H   10,21 %   
Gefunden: C 78,21 H   10,08%   
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2 g 6ss,19-Epoxy-3,5-cyclo   Scj-androstan-l7-on    in 200 ml Aceton werden tropfenweise während 10 bis 15 Minuten unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 27 ml Jones' Reagens hinzugegeben, während die Temperatur bei 10 bis 150 C gehalten wird. Das Rühren wird bei Raumtemperatur während weiterer 20 Minuten fortgesetzt; anschliessend wird Methanol unter Abkühlen hinzugegeben, um das im Überschuss verbliebene Reagens zu zersetzen. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser gegeben, und das erhaltene Gemisch wird im Vakuum eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit    Athylacetat    extrahiert.

  Der Extrakt wird mit 5 %iger wässriger   NaHCOs-Lösung    geschüttelt; danach werden die wässrige Schicht und die organische Schicht getrennt.



   Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und anschliessend wird mit Athylacetat wieder extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter
Lösung von Natriumchlorid gewaschen und getrocknet.



  Das Lösungsmittel wird dann durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird aus   ithylacetat/n-Hexan    umkristallisiert, wobei sich 1,9 g 3,5-Cyclo-Sa-östran
6,17-dion-   1 0fl - carbonsäure    ergeben, Schmelzpunkt:
260 bis 2620 C.



   Analysenwerte:
Berechnet für   C10H24O4:    C 72,12 H   7,65%   
Gefunden: C 71,91 H   7,58%   
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 7,5 g 17a-Äthyl-17ss-hydroxy   6ss,19-epoxy-3,5-cyclo-5a-androstan    in 850 ml Aceton werden unter Rühren innerhalb von 12 Minuten tropfenweise 9,6   ml    Jones' Reagens gegeben, während die Temperatur bei 100 C gehalten wird. Das Rühren wird bei Raumtemperatur weitere 20 Minuten fortgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Methanol gegeben, um das im   Überschuss    verbliebene Reagens zu zersetzen, und anschliessend wird Wasser hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird mit   Athylacetat    extrahiert.

  Der Extrakt wird mit   10%iger    wässriger   Na2CO3-Lösung    geschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei sich weisse Kristalle ausscheiden. Man erhält 5 g   l7a-Athyl-l7ss-hydroxy-3S5-cyclo-5a-östran      6-on-l0ss-carbonsäure,    Schmelzpunkt: 230 bis   2350 C.   



  Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert, wobei sich weitere 0,8 g des bei 233 bis 2350 C schmelzenden Produktes ergeben. Die Umkristallisation aus Aceton/ n-Hexan ergibt das Produkt, welches bei 235 bis 2380 C (unter Zersetzung) schmilzt.



   Analysenwerte:
Berechnet für C2tH3004: C 72,80 H   8,73%   
Gefunden: C 72,69 H 8,62%
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 10,0 g   6ss,19-Epoxy-3,5-cyclo-      5a-pregnan-20-on    in 200 ml reinem Aceton werden unter Rühren bei 10 bis   150 C    tropfenweise 11,8 ml Jones' Reagens gegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang weitergerührt, dann wird es abgekühlt, worauf 10 ml Methanol zur Zerstörung des Reagensüberschusses zugesetzt werden. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, zum Rückstand werden 200 ml Eiswasser gegeben, und das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird mit   5,7iger    wässriger   K2COs-Lösung    geschüttelt. 

  Die wässrige Schicht wird mit 5 %iger wässriger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der   Äther-Extrakt    wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des organischen Lösungsmittels ergeben  sich 6 g   3 ,5-Cyclo-5 a-pregnan-6,20-dion- 1 9ss-carbon-    säure. Nach Umkristallisation aus n-Hexan/Aceton erhält man ein Produkt, das bei 240 bis 2450 C schmilzt.



   Analysenwerte:
Berechnet für   C2tH2804:    C 73,22 H   8,19%   
Gefunden: C 72,94 H 8,22%
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2,9 g   17ss-Hydroxy-6p,l9-      epoxy- 3,5- cyclo - -    androstan-17-benzoat in 350 ml Aceton werden unter Rühren 3,74   ml    Jones' Reagens gegeben, während die Temperatur bei   150 C    gehalten wird. Das Rühren wird bei Raumtemperatur weitere 25 Minuten fortgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Methanol gegeben, um das im   Überschuss    verbliebene Reagens zu zersetzen. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben, und das Gemisch wird im Vakuum eingeengt.



  Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit 10 %iger wässriger   NaHCO-    Lösung geschüttelt unter anschliessender Trennung der wässrigen und der organischen Schichten. Die wässrige Schicht wird mit 2n HC1 angesäuert, wodurch sich weisse Kristalle niederschlagen. Diese lässt man über Nacht im Eisschrank. Dann werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen, wobei sich 2,2 g Kristalle ergeben, die bei 193 bis   1980 C    schmelzen. Die Umkristallisation aus Äthylacetat/ n-Hexan ergibt Nadeln, die bei 193 bis 1980 C schmelzen und   17ss-Hydroxy- 3,5 -    cyclo -   Sa-östran-6-on-10ss-      carbonsäure- 17-benzoat    darstellen.

 

   Analysenwerte:
Berechnet für   C2GH3005:    C 73,91 H 7,16%
Gefunden: C 73,43 H   7,20%    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R1 die Oxogruppe oder eine der Gruppen H,ss-COCH3 oder H,ss-OAc, wobei Ac für einen niederen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen aromatischen Acylrest steht, oder H,ss-OCO(CH2)nR', worin n die Zahl 1 oder 2 ist und R' für Phenyl oder Cyclopentyl steht, oder EMI3.2 oder a-R",ss-OH darstellt, worin R" einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3a,5a-Cyclo-6ss,19ss-oxido- steroid der Formel EMI3.3 worin R2 die Gruppe H,ss-OH bedeutet oder dieselbe Bedeutung wie R1 hat, mit einem Chromsäureanhydrid enthaltenden Oxydationsmittel umsetzt.