CH500971A - Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer GlucosideInfo
- Publication number
- CH500971A CH500971A CH1319569A CH1319569A CH500971A CH 500971 A CH500971 A CH 500971A CH 1319569 A CH1319569 A CH 1319569A CH 1319569 A CH1319569 A CH 1319569A CH 500971 A CH500971 A CH 500971A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- epipodophyllotoxin
- demethyl
- glucoside
- chloroform
- methanol
- Prior art date
Links
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 title claims description 13
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 title abstract 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title abstract 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000001792 Sarcoma 37 Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N (5aR)-9t-beta-D-Glucopyranosyloxy-5t-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-(5ar,8at)-5,8,8a,9-tetrahydro-5aH-furo[3',4';6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6-on Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C3C2C(OC3)=O)=C1 FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YVCVYCSAAZQOJI-JHQYFNNDSA-N 4'-demethylepipodophyllotoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-JHQYFNNDSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- -1 invert sugar Chemical compound 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940057499 anhydrous zinc acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BCUMPULZWNQMKD-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-yl acetate Chemical compound OC.CC(C)OC(C)=O BCUMPULZWNQMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FOVRGQUEGRCWPD-BRLGUANISA-N (5s,5ar,8ar,9r)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 FOVRGQUEGRCWPD-BRLGUANISA-N 0.000 description 1
- NCVWKOWDCKUIPP-RKQHYHRCSA-N 1-[(2r,3r,4s,5s,6s)-4,5,6-triacetyl-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)[C@@]1(O)O[C@H](CO)[C@](O)(C(C)=O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@]1(O)C(C)=O NCVWKOWDCKUIPP-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(O)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008151 D-glucosides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- DNKYMRIVXIQCFO-UHFFFAOYSA-N benzene pentane Chemical compound CCCCC.CCCCC.C1=CC=CC=C1 DNKYMRIVXIQCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Substances FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAABHEHWRQAHEJ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCO OAABHEHWRQAHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R für den o-Hydroxy-, o-Methyl-, o-Methoxy- oder m-Hydroxyrest steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbin dungen der allgemeinen Formel I, indem man 4'-Deme thyl-epipodophyllotoxin-,8-D-glucosid (Formel II) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III, worin R obige Bedeutung hat, in einem trockenen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, der gegebenenfalls wasserbindende Eigenschaften hat, unter Feuchtigkeitsausschluss umsetzt.
Als Katalysatoren kommen beispielsweise Lewisssäuren, wie wasserfreies Zinkchlorid, Sulfonsäuren, wie z.B.
p-Toluolsulfonsäure oder getrocknete Kationenaustauscher mit Sulfonsäuregruppen in der H+-Form in Frage.
Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man 4'.Demethyl-epipodophyllotoxin-p.D-glucosid in reinen Aldehyd gibt und den Katalysator hinzufügt.
Das freie Glucosid kann aber auch in einem trockenen inerten Lösungsmittel, z.B. Nitromethan, gelöst bzw.
suspendiert und durch Zugabe von Aldehyd und Katalysator gegebenenfalls in N2-Atmosphäre zur Reaktion gebracht werden. Die Kondensation verläuft im allgemeinen bei Temperaturen um 200 und ist nach 0,5 bis 20 Stunden beendet. Zur Isolierung nimmt man das Reaktionsgemisch gegebenenfalls nach Abfiltrieren des ungelösten Katalysators, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Chloroform, auf und schüttelt gegebenenfalls zur Entfernung von wasserlöslichen Katalysatoren und Nebenprodukten mehrmals mit Wasser aus. Die organische Phase wird anschliessend getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kann entweder durch Digerieren bzw. Macerieren mit Pentan, Petroläther oder Hexan oder direkt durch eine Vorchromatographie an Kieselgel vom überschüssigen Aldehyd befreit werden.
Das rohe Kondensationsprodukt wird dann in bekannter Weise durch Nachchromatographie und/oder Umkristallisieren bzw. Umfällen gereinigt.
Der für die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I dienende Ausgangsstoff 4'-Deme thyl-epipodophyllotoxin-p-D-glucosid wird hergestellt, indem man 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin (Formel IV) in einem wasserfreien, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -20 bis -50 in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Chlorameisensäurebenzylester zu 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin (Formel V) umsetzt, hierauf 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl - epipodophylioto- xin mit 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-p-D-glucose (Formel VI) in Gegenwart von Bortrifluorid-Äthylätherat in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von unter OOC kondensiert,
anschliessend aus dem auf diese Weise erhaltenen Tetra-O-acetyi-4'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodo- phyllotoxin-s-D-glucosid (Formel VII) die Carbobenzoxygruppe hydrogenolytisch abspaltet und das so erhaltene Tetra-O-acetyl-4'-demethyl.epipodophyllotoxin-p-D - glucosid (Formel VIII) einer Alkoholyse in Gegenwart von wasserfreiem Zinkacetat unterwirft.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen in vitro eine hohe cytostatische Wirkung an Mastocytomzellen und Fibroblastenkulturen. Ferner zeichnen sie sich durch eine starke Wirksamkeit gegenüber experimentellen Tumoren, insbesondere der Mäuseleukämie L-1210, dem Sarkom 37 der Maus und dem Walker-Carcinom der Ratte aus.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können therapeutisch verwendet werden zur Bekämpfung pathologischer Prozesse, welche mit Zellvermehrung einhergehen, z.B. maligne Neoplasmen.
Die Dosierung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I variiert ungefähr zwischen 1 und 50 mg pro Tag.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees:
Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.
für Sirupe:
Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u.a.
für Injektionspräparate:
Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche öle und dergL für Suppositorien: natürliche und gehärtete Öle, Wachse u.a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konser vierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungvermittler,
Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- bzw.
Zersetzungspunkte sind auf dem Kofler-Block bestimmt.
EMI2.1
EMI3.1
Ao = CH3CO
EMI4.1
Beispiel 1 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin f - D - salicylidenglucosid
1,5 g trockenes 4'-Demeffiyl-epipodophyllotoxin-D -glucosid werden mit 30 ml reinem Salicylaldehyd versetzt und 3,0 g Dowex Ionenaustauschpulver (Typ 50 W X 2,3 Stunden bei 1200 im Hochvakuum getrocknet) zugegeben.
Die Luft im Kolben wird mit Stickstoff verdrängt und das Reaktionsgemisch unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Kondensation wird dünnschichtchromatographisch auf Kieselgelplatten, mit Chloroform + 15% Methanol als Flissmittel, verfolgt.
Nach 5 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und mit Chloroform nachgewaschen. Das eingedampfte Filtrat wird an 100 g Kieselgel Merck (Korngrösse 0,05 0,2 mm) gereinigt. Nach Abtrennung des Salicylaldehyds (Chloroform-Extrakt), eluiert man die Substanz mit Chloroform + 5% Methanol.
Erhalten wird dünnschichtchromatographisch einheit- liches Material. Zur Analyse löst man die Substanz in 5 ml Aceton und tropft diese Lösung unter Rühren zu 100 ml vorgelegtem Pentan. 4'-Demethyl-epipodophyllo toxin-lss-D-salicyliden-glucosid wird als farbloses amorphes Pulver vom Smp. 182-1880 erhalten. [D20 = 103,70 (c = 0,663 in Chloroform).
Beispiel 2 4'Demethyl-epipodophyllotoxin- fr D - (o-methoxy-benzyl - iden)-glucosid
9 g o-Methoxybenzaldehyd werden in 60 ml Nitromethan gelöst. Hierauf gibt man 1,5 g trockenes 4'-Demethyl- .epipodophyllotoxin.p'.D.glucosid und 150 mg p-Toluolsulfonsäure zu. Die graugelbe Suspension lässt man unter Ny-Atmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur rühren. Der Verlauf der Kondensationsreaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (System a) Chloroform + 6% Methanol, b) Chloroform-Methanol-Wasser (70 : 25 : 5)]. Nach 5 Stunden ist nur noch wenig Ausgangsmaterial vorhanden, neben Aldehydkondensationsprodukt und einer etwas langsamer laufenden Begleitsubstanz.
Zur Aufarbeitung verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 500 ml Chloroform und schüttelt viermal mit je 25 ml Wasser aus. Die organische Phase wird durch Natriumsulfat filtriert und im Vakuum eingedampft. Erhalten wird öliges braungelbes Material, das an 120 g Kieselgel Merck gereinigt wird. Nach Abtrennung des Aldehyds (Chloroform-Extrakt) eluiert man die Restsubstanz mit Chloroform + 2% Methanol. Diese Chromatographie liefert o-Methoxy-benzylidenderivat, das im Dünnschichtchrqmatogramm völlig einheitlich ist. Umkristallisation aus 13 ml heissem Alkohol ergibt farblose Kristalle vom Smp. 243-2500, [aID20 = 74,40 (c = 0,884 in Aceton).
Beispiel 3 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-D-(o-methyl- benzyliden)-glucosid
1,5 g trockenes 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-D- .glucosid werden in 30 ml Nitromethan suspendiert und anschliessend 9 ml o-Toluylaldehyd und 150 mg p.Toluol- sulfonsäure zugegeben. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur sowie Luft- und Feuchtigkeitsausschluss gerührt.
Nach 2 Stunden entsteht eine klare Lösung und im Dünnschichtchromatogramm (Fliessmittel Chloroform + 15% Methanol) ist das Ausgangsmaterial fast verschwunden. Zur Aufarbeitung verdünnt man die Reaktionslösung mit 500 ml Chloroform und schüttelt hierauf viermal mit je 25 ml Wasser aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampf. Der Rückstand wird auf einer mit 70 g Kieselgel Merck bereiteten Säule aufgezogen. Durch Elution mit Chloroform lässt sich nicht umgesetzter o-Toluylaldehyd abtrennen. Die folgenden Fraktionen (mit Chloroform + 2% Methanol) liefern dünnschichtchromatographisch einheitliches o -Methyl-benzyliden-derivat.
Zur Analyse löst man die Substanz in 3 ml Aceton und tropft diese Lösung unter Rühren zu 300 ml vorgelegtem Pentan. 4'-Demethyl-epi podophyllotoxin-p.D-(o.methyl-benzyliden).glucosid wird als farbloses amorphes Pulver vom Smp. 174-1800 erhalten. [X]D21 = ¯ 94,70 (c = 0,730 in Chloroform).
Beispiel 4
4'-Demethyl-epipodophyllotoxin,ss-D-tm-hydroxy- benzyliden) -glucosid
Zu einer Lösung von 9 g m-Hydroxybenzaldehyd in 75 ml Nitromethan setzt man 1,5 g trockenes 4'-Demethyl.
.epipodophyllotoxin.p.D.glucosid und anschliessend 150 mg p-Toluolsulfonsäure zu. Die gelbliche Suspension wird unter N2-Atmosphäre und Feuchtigkeltsausschluss 5 Stunden gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Zur Aufarbeitung verdünnt man die Reaktionslösung mit 500 ml Chloroform und schüttelt fünfmal mit je 25 ml Wasser aus. Die organische Phase wird durch Natriumsulfat filtriert und im Vakuum eingedampft. Erhalten wird eine hellgelbe pulverige Substanz, die an 110 g Kieselgel Merck chromatographiert wird. Nach Abtrennung des Aldehyds mit Chloroform + 3% Methanol eluiert man die restliche Substanz mit Chloroform + 6% Methanol.
Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden in Aceton gelöst, darauf im Vakuum auf ca.
7 ml eingeengt und 20 ml Äther zugegeben. 4'-Demethyl epipodophyllotoxin.p. D - (m-hydroxy-benzyliden) - glucosid wird in Form eines farblosen amorphen Pulvers vom Smp. 189-1940 erhalten. [D21 = - 99,90 (c = 0,766 in Methanol).
Der für die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I dienende Ausgangsstoff 4'-Deme thyl-epipodophyllotoxin-,-D-glucosid wird anhand der, in den folgenden Beispielen 5, 6, 7, 8 und 9 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 5
4'-Demetehyl-epipodophyllotoxin
2 g 4'-Demethyl-popophyllotoxin werden in 25 ml Aceton und 15 ml Wasser gelöst und nach Zusatz von 5 ml konz. Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt.
Danach wird die Säure mit festem Bariumcarbonat neutralisiert, filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 400 vom Aceton befreit Das ausgefallene Material wird in Chloroform + 5% Aceton aufgenommen, die Lösung über Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.' Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform + 1% Methanol chromatographiert, wobei man zuerst geringe Mengen Verunreinigungen, dann reines 4' -Demethyl-epipodophyllotoxin und schliesslich unumgesetztes Ausgangsmaterial erhält. Kristallisation der reinen Fraktionen von 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin erfolgt aus Chloroform und Methanol. Smp. 228-2300, dann = -69,80 (c = 0,630 in Chloroform).
Beispiel 6 4'-Carhobenzoxy 1'emethyl-epipodophyllotoxin
60 g staubfein pulverisiertes 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin werden in 1000 ml wasserfreiem Äthylenchlorid suspendiert und nach Versetzen mit 19 ml abs. Pyridin auf - 100 abgekühlt. Unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss wird bei - 100 innert 2,5 Stunden eine Lösung von 34 g Chlorameinsensäurebenzylester in 100 ml Äthylenchlorid zugetropft und danach eine weitere halbe Stunde reagieren gelassen. Anschliessend wird die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum bei 70-800 getrocknet.
Kristallisation des Rohproduktes aus Aceton Äther und dann zweimal aus Methanol liefert 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin vom Doppelschmelzpunkt 117-1190/202-2050. Durch Trocknen im Hochvakuum zuerst bei 95-1100 und dann bei 1300 oder Kristallisation aus Aceton-Äther wird die lösungsmittelfreie Form vom Smp. 201-2040, [D21 = - 43,90 (c = 0,535) in CHCl3, erhalten.
Beispiel 7
Tetra- O-acetyl-4' .carbobenzoxy-4' -demethyl epipodophyllotoxin.frD.glucosid
26,8 g 4'.Carbobenzoxy.4'.demethyl.epipodophyllot- oxin werden unter Erwärmen in 70 ml Äthylenchlorid ge löst. Die Lösung wird auf +150 abgekühlt und unter
Rühren 26,0 g 2,3,4,6-Tetra-O acetyl9-D-glucose zuge setzt. Sobald sich der überwiegende Teil der Tetraacetyl -ss-D-glucose gelöst hat, wird rasch auf -11 bis -120 unter Feuchtigkeitsausschluss gekühlt.
Ungeachtet gerin ger Mengen ungelöster Ausgangsverbindungen tropft man dann bei -10 bis - 12 Innentemperatur 17,5 ml auf 100 vorgekühltes Bortrifluorid-Äthyiätherat (48% BFs) im Verlauf von 10 Minuten zu und rührt anschliessend noch 40 Minuten bei - -10 . Danach wird unter Rühren u.
Kühlung ein Gemisch von 17,5 ml abs. Pyridin u. 35 ml Äthylenchlorid zugetropft und nach Zusatz von weiteren
200 ml Äthylenchlorid viermal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach Trocknung über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft und der
Rückstand im Hochvakuum bei 700 getrocknet. Das Rohprodukt löst man in 125 ml heissem Äthanol, versetzt unter
Rühren mit 375 ml Wasser u. rührt unter äusserer Kühlung mit Eis-Wasser, bis sich die anfänglich schmierige u. klumpige Fällung in ein sandiges Pulver umgewandelt hat. Danach saugt man die Fällung ab, wäscht mit Ätha nol-Wasser-Gemisch (1:3) und trocknet im Hochvakuum bei 700. Dieses Rohprodukt löst man in 300 ml heissem Methanol, filtriert von wenig ungelösten Flocken ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Nach Trocknung des Rückstandes im Hochvakuum bei 700 erhält man Tetra -O-acetyl-4'-carbobenzoxy-4'-demethyl - epipodophyllotoxin-ss-glucosid als weissen Schaum. E 1D20 = 41,70 (cHCL).
Zur weiteren Reinigung kann aus Benzol-Pentan oder Benzol-Cyclohexan-Gemisch kristallisiert werden. Reinstes Tetra-O-acetyl-4'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodo- phyllotoxin-D-glucosid schmilzt bei 167.1690, [a]i > 20 = 46,60 (CHC13).
Beispiel 8
Tetra-O-acetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-ss- -D-glucosid
Zur Abspaltung des Carbobenzoxyrestes aus Tetra-O -acetyl-4'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin- -ss-D-glucosid werden 13,4 g dieser Verbindung in 100 ml Aceton-Äthanol (1:2) gelöst, mit 0,5 ml Eisessig und 2 g Palladium-Kohle (mit 10% Pd) versetzt und bei 200 hydriert. Danach filtriert man vom Katalysator ab, wäscht diesen mit warmen Aceton-Methanol-Gemisch nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 100 ml siedend-heissem Äthanol übergossen, kristallisieren gelassen und die Kristalle nach Absaugen und Waschen mit Methanol im Vakuum getrocknet.
Reinstes Tetra-O-acetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-ss-D-glu- cosid kristallisiert in feinen Nadeln vom Smp. 225-227 , [α]D21 = -64,4 (c = 1,024) in Chloroform.
Beispiel 9
4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-ss-D-glucosid
2,0 g des nach Beispiel 10 erhaltenen Tetra-O-acetyl- 4'-demethyl-epipodophyllotoxing-D-glucos und 1 g wasserfreies Zinkscetat werden in. 30 ml absolutem Methanol 25 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird der entstandene weisse Niederschlag durch Zusatz von wenigen ml Eisessig und leichtem Erwärmen in Lösung gebracht, das Lösungsmittel im Vakuum bei 400 entfernt und der Rückstand in 50 ml Chloroform Butanol (4:1) aufgenommen. Die organische Phase wäscht man zweimal mit je 10 ml Wasser, dampft nach Trocknung über Natriumsulfat im Vakuum ein u. chromatographiert den Rückstand an Kieselgel.
Isopropylacetat-Methanol (9:1), wassergesättigt, eluiert zuerst unpolare Anteile, dann reines 4'-Demethyl-epipodophyllot- oxin-D-glucosid. Die einzelnen Fraktionen werden im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgeiplatten mit dem Fliessmittel Isopropylacetat-Methanol (4:1), wassergesättigt, untersucht und die Glucosidfraktionen vereinigt und zweimal aus Methanol kristallisiert. 4-Demethyl- epipodophyllotoxin-a-D-glucosid schmilzt bei 222.2300, eine andere Modifikation bei 262-264 , [OL1D21 = 880 (c =0,507) in MethanoL
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R für den o-Hydroxy-, o-Methyl-, o-Methoxy- oder m-Hydroxyrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Dernethyl-epipodo- phyllotoxin.D.glucosid (Formel II) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III, worin R obige Bedeutung hat, in einem trockenen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators unter Feuchtigkeitsausschluss umsetzt.UNTERANSPRtfCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator ein wasserbindendes Mittel verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator eine Lewissäure verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator wasserfreies Zinkchlorid verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Sulfonsäuren verwendet.5. Verfahren nach Patentanspruch und den Untetan- sprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator p-Toluolsulfonsäure verwendet.6. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator einen getrockneten Kationenaustauscher mit Sulfonsäuregruppen in der H+-Form verwendet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1319569A CH500971A (de) | 1966-12-13 | 1966-12-13 | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1775566A CH481095A (de) | 1966-12-13 | 1966-12-13 | Vefahren zur Herstellung neuer Glucoside |
| CH1775366A CH481094A (de) | 1966-12-13 | 1966-12-13 | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside |
| CH1319569A CH500971A (de) | 1966-12-13 | 1966-12-13 | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH500971A true CH500971A (de) | 1970-12-31 |
Family
ID=25719971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1319569A CH500971A (de) | 1966-12-13 | 1966-12-13 | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH500971A (de) |
-
1966
- 1966-12-13 CH CH1319569A patent/CH500971A/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3524844A (en) | Epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| US4056616A (en) | Rosamicin derivatives and method of using same | |
| DD216017A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4"-epi-9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| DE3851941T2 (de) | Polycyclische aromatische Ester von makroliden Antibiotika und linkosamiden Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen. | |
| DE1543891A1 (de) | Ein neues Glucosid sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE1917874C3 (de) | 14-Halogendaunomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Adriamycin | |
| CH514578A (de) | Verfahren zur Herstellung von Glucosiden | |
| CH629820A5 (en) | Process for the preparation of 9,3'',4''-trialkanoyl derivatives of the substance SF-837-M1 | |
| EP0131942B1 (de) | Anthracyclin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Cytostatika | |
| DE1643521C3 (de) | 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-ß-Dglucosidderivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
| EP0022504B1 (de) | 1-N-Alkylsisomicin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0286926B1 (de) | Semisynthetische Rhodomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zytostatika | |
| DE1643836B2 (de) | 6 alpha, 9 alpha - difluorierte, 16 alpha-methylierte 21 - aldehyde der pregnanreihe und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE2607459A1 (de) | Neue antibiotische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE3132475C2 (de) | ||
| CH500971A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside | |
| DE3247175A1 (de) | Dihydro- und tetrahydromonacolin l, ihre metallsalze und alkylester sowie verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE1793336B2 (de) | D-Glucofuranoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1543890C3 (de) | Neue 4'-Dimethyl-epipodophyIlotoxinß-Dglucosidderivate, deren Herstellung und diese enthaltende Heilmittel | |
| CH507934A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosids | |
| CH487144A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosides | |
| DE1543874C (de) | Verfahren zur Herstellung von 4' Demethyl epipodophyllotoxin | |
| CH543502A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside | |
| EP0432309B1 (de) | Neue Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE1543890A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |