CH543502A - Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer GlucosideInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 für Wasserstoff, R2 für den 1-Naphthyl-, den 1-Methylpropyl- oder den 2-Methylpropylrest steht. Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, indem man 4 -Dimethyl-epipodo phyllotoxin-P-D-glucopyranosid (Formel II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Rl und R2 obige Bedeutung haben. oder einem entsprechenden niederen Acetal in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umsetzt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise Lewissäuren, wie wasserfreies Zinkchlorid, Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäuren oder getrocknete Kationenaustauscher mit Sulfonsäuregruppen in der H--Form in Frage. Als Acetale von Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen das Dimethylacetal, das Diäthylacetal, das cyclische Äthylenacetal in Frage. Zur Erhöhung der Ausbeute bei der Kondensation kann das entstehende Reaktionswasser bzw. der entstehende niedere Alkohol durch azeotrope Destillation bei tiefer Temperatur oder aber durch einen Katalysator, der gegebenenfalls wasserbindende Eigenschaften hat, entfernt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren kann ausgeführt werden, indem man 4'-Dem ethyl-epipodophyllotoxin- B-D -glucopy ranosid in eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder das entsprechende niedere Acetal gibt und den Katalysator hinzufügt. Hierbei wird unter Feuchtigkeitsausschluss und gegebenenfalls in Stickstoffatmosphäre gearbeitet. 4 -Demethyl epipodophyllotoxin-ss-D-glucopyranosid kann aber auch in einem trockenen inerten Lösungsmittel, z. B. Nitromethan, gelöst bzw. suspendiert und durch Zugabe einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder des entsprechenden niederen Acetals und eines geeigneten Katalysators, gegebenfalls in Stickstoffatmosphäre, zur Reaktion gebracht werden. Die Kondensation verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von 20 bis 350C und ist nach 0,5 bis 20 Stunden beendet. Zur Isolierung nimmt man gewöhnlich das Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Abfiltrieren des Katalysators, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Chloroform, auf und schüttelt gegebenenfalls zur Entfernung wasserlöslicher Katalysatoren und Nebenprodukte mehrmals mit Wasser aus. Die organische Phase kann anschliessend getrocknet und im Vakuum eingedampft werden. Der Rückstand kann entweder durch Digerieren bzw. Macerieren mit Pentan, Petroläther oder Hexan oder direkt durch eine Vorchormatographie von einer überschüssigen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder dem entsprechenden niederen Acetal bzw. Ketal befreit werden. Das rohe Kondensationsprodukt kann dann in bekannter Weise durch Nachchromatographie und/ oder Umkristallisation bzw. Umfällen gereinigt werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen in vitro eine hohe cytostatische Wirkung an Mastocytomzellen und Fibroblastenkulturen. Ferner zeichnen sie sich durch eine starke Wirksamkeit gegenüber experimentellen Tumoren, insbesondere der Mäuseleukämie L-1210, dem Sarkom 37 der Maus und dem Walker-Carcinom der Ratte aus. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können therapeutisch verwendet werden zur Bekämpfung pathologischer Prozesse, welche mit abnormer Zellvermehrung einhergehen, z. B. maligne Neoplasmen. Die Dosierung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I variiert ungefähr zwischen 1 und 500 mg pro Tag. In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- bzw. Zersetzungspunkte sind auf dem Kofler-Block bestimmt. EMI1.1 EMI2.1 Beispiel 1 4-Demethyl-1-O-[4,6-O-(1-naphthyliden)-ss- D-glucopyranosyl]-epipodophyllotoxin 1,5 g trockenes 4 -Demethyl-epipodophyllotoxin-ss-D- glucopyranosid werden mit 30 ml 1-Naphthylaldehyd versetzt und nach Zugabe von 750 mg Zinkchlorid unter N2-Atmo- sphäre und Feuchtigkeitsausschluss 21/4 Std. bei 203 gerührt. Danach wird die braune, trübe Lösung mit 300 ml Chloroform verdünnt und 1 mal mit 250 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird 2 mal mit je 100 ml Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Chloroform-Auszüge wäscht man 3 mal mit je 50 ml Wasser aus, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand, ein rotbraunes Öl, chromatographiert man an 80 g Kieselgel Merck (Korngrösse 0,05-0,2 mm). Chloroform und Chloroform-Methanol-Gemisch (98:2) eluieren 1,052 g einheitliches Material (DC Kieselgelplatten und Chloroform + 6% Methanol als Fliessmittel). Das reine Material wird in 6 ml Aceton gelöst und die Lösung unter Rühren zu 120 ml Pentan getropft. Dabei wird reines 4 -Demethyl-1-O-[4,6-O-(1-naph- thyliden)-ss-D-glucopyranosyl]-epipodophyllotoxin als amorphes Pulver vom Smp. 189-195 erhalten; [a]D3 = - 90,40 (c = 0,869 in Chloroform). Beispiel 2 4 -Demethyl-1-O-[4,6-O-(2-methylbutyliden)-P- D -glucopyranosyl]-epipodophyllotoxin Zu einer Lösung von 16 ml 2-Methylbutyraldehyd in 160 ml Nitromethan setzt man 8 g trockenes 4'-Demethyl-epipodo- phyllotoxin-ss-D-glucopyranosyd und 400 mg p-Toluolsulfonsäure zu. Die Suspension wird unter N2-Atmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss 1'/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die nun klar gewordene Lösung verdünnt man mit 500 ml Chloroform und wäscht dreimal mit je 50 ml Wasser neutral. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 270 g Kieselgel Merck (Korngrösse 0,05-0,2 mm) chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol-Gemisch (98:2) eluiert wird. Die so erhaltenen angereicherten Fraktionen werden nochmals an derselben Menge Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform-Aceton-Gemisch (4:1) eluiert wird. Die Spitzenfraktionen werden in 10 ml Aceton gelöst und unter Rühren langsam zu 175 ml Pentan getropft. Man erhält reines 4 Demethyl-1-O-[4,6-O-(2-methylbutyliden)-ss-D-glucopyrano- syl]-epipodophyllotoxin als farbloses amorphes Pulver vom Smp. 153-1590; [a]D3 = - 103,3' (c = 1,036 in Chloroform). Beispiel 3 4 -Demethyl-l-O-[4 ,6-O-(3-methylbutylide n)-B- D-glucopyranosylj-epipodophyllotoxin 1.5 g trockenes 4 -Demethyl-epipodophyllotoxin-ss-D- glucopyranosid werden in 60 ml Nitromethan suspendiert, 1,5 ml 3-Methylbutyraldehyd und 150 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und bei Raumtemperatur sowie Luft- und Feuchtigkeitsausschluss 1 Std. gerührt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch auf Kieselgelplatten mit Chloroform-Methanol-Gemisch (94:6) verfolgt. Danach wird die gelbliche Lösung mit 450 ml Chloroform verdünnt und 3 mal mit je 25 ml Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 85 g Kieselgel Merck (Korngrösse 0,02-0,5 mm). Elution zuerst mit Chloroform, iann mit Chloroform-Methanol-Gemisch (98,5:1,5) liefert ein inheitliches Material. Kristallisation aus Aceton-Äther liefert reines 4/-Demethyl-1 -0-[4,6-0-(3-methyl-butyliden)-B- D-glucopyranosyl]-epipodophyllotoxin als farblose Kristalle vom Smp. 191-196'; [a ]D22 = - 102,10 (c = 1,045 in Chloroform).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelblatt), worin Rl für Wasserstoff, R2 für den 1-Naphthyl-, den 1-Methylpropyl- oder den 2 Methylpropylrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man 4 Demethyl-epipodophyllotoxin-t3-D-glucopyranosid (Formel II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Rl und R2 obige Bedeutung haben, oder einem entsprechenden niederen Acetal in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umsetzt.
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|---|---|---|---|---|
| DE3826562A1 (de) * | 1987-08-04 | 1989-02-16 | Bristol Myers Co | Epipodophyllotoxinglucosid-4' -phosphat-derivate |
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1970
- 1970-11-20 CH CH1720170A patent/CH543502A/de not_active IP Right Cessation
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| DE3826562A1 (de) * | 1987-08-04 | 1989-02-16 | Bristol Myers Co | Epipodophyllotoxinglucosid-4' -phosphat-derivate |
| USRE35524E (en) * | 1987-08-04 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |