Verfahren zur Herstellung von 2- (Fluorphenyl)-4(5) -nitroimidazoien
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazolen aus entsprechenden 2-(Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazolen.
Die 2-Fluorphenyl-5-nitroimidazole, welche in l-Stellung einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest aufweisen, besitzen antiparasitische Aktivität und werden speziell für die Behandlung von durch Protozoen erregte Krankheiten verwendet. Sie sind daher wirksam bei der Behandlung einer unter dem Namen Histomoniasis bekannten Geflügelkrankheit, welche durch den Protozoenparasiten Histomonas Meleagridis hervorgerufen wird. Diese Krankheit bekannt unter dem Namen Truthuhnkranheit oder Eterohepatitis, ist für die industriell betriebene Truthuhnzucht ein ökonomisch ernst zu nehmendes Problem. Die genannten Nitroimidazolverbindungen sind zudem aktiv gegen den Mikroorganismus T. Vaginalis, weshalb sie auch zur Behandlung von durch diesen Protozoenparasiten hervorgerufenen Vaginalinfektionen verwendet werden können.
Bei der Herstellung der genannten 2-(Fluorphenyl) -4(5)-nitroimidazols wird die entsprechende 2-Aminophenylverbindung halogeniert. Die erhaltene 2-Fluorphenylverbindung kann dann zur Einführung einer Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe in 1-Stellung mit solche Gruppen abgebenden Mitteln zur Herstellung der gewünschten l-substituierten 2-Halogennitroimidazolen umgesetzt werden.
Verfahren zur Überführung von Aminophenylverbindungen zu den entsprechenden Fluorphenylverbindungen sind bereits bekannt. So kann diese Überführung z.B.
nach einer in der Literatur (siehe Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage Vol. 5/3, p. 213) beschriebenen Modifikation der Sandmeyerreaktion durchgeführt werden. Diese Reaktion umfasst die folgenden Schritte: Auflösen des aromatischen Amins in flüssigem Fluorwasserstoff, Zugabe von NaNO2, dann Rühren der Lösung während ungefähr eines Tages bei Raumtemperatur. Das so erhaltene aromatische Fluorid kann dann aus der Reaktionsmischung isoliert werden.
Das eben beschriebene Verfahren ist aber nicht allgemein anwendbar. Viele aromatische Amine können mittels dieser Methode nicht in die entsprechenden Fluoride übergeführt werden (siehe J. Chem. Soc., Vol. 72, p. 4809 [1950]). Im besonderen ist diese Methode unbrauchbar zur Umwandlung von 2-(Aminophenyl-4(5)-nitroimidazol in das entsprechende 2-(Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazol.
Wenn zu in flüssigem Fluorwasserstoff gelöstem 2-(Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazol Natriumnitrit hinzugegeben und dann die Reaktionsmischung bis zu 3 Tagen stehengelassen wird, ist die Produktionsmenge an gewünschtem Material nicht erwartungsgemäss. Trotz Anwendung vorsichtiger Methoden zur Isolierung des gewünschten Stoffes aus obigem Reaktionsgemisch erhält man wegen der Bildung des entsprechenden Diazoniumsalzes nur ein Produkt bestehend aus ziegelroten Kristallen. Diese Umstände zogen nun die Suche nach einem verbesserten Verfahren zur gewünschten Überführung nach sich.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein verbessertes Verfahren unter Anwendung eines neuen Fluorwasserstoff enthaltenden Reaktionsmediums, zur Umwandlung von 2-(Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazolen in 2-(Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazolen in guten Ausbeuten.
Es wurde nun gefunden, dass die genannten Aminophenylverbindungen in die entsprechenden Fluorphenylverbindungen übergeführt werden können, wenn die Reaktion mit Natriumnitrit in einer Mischung von flüssigem Fluorwasserstoff und Dimethylsulfoxyd bei erhöhten Temperaturen ausgeführt wird. So kann z.B. ein 2-(Ami nophenyl)-4(5)-nitroimidazol in das entsprechende 2 -(Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazol übergeführt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird nun die Aminophenylverbindung in einer Mischung von flüssigem Fluorwasserstoff und Dimethylsulfoxyd gelöst, wobei der Fluorwasserstoffgehalt beispielsweise in 10- bis 100faches Überschuss der zur Fluorierung nötigen stöchiometrischen Menge vorhanden ist. Dann wird zweckmässig unter Kühlen z.B. eine stöchiometrische Menge NaNO2 hinzugegeben, worauf die Reaktionsmischung z.B. auf eine Temperatur, die zwischen 500C und 1100C liegt, gebracht wird. Diese Temperatur wird mit Vorteil bis zur vollständigen Beendigung der Reaktion beibehalten. Dieser Zeitpunkt ist dann eingetreten, wenn im Reaktionsprodukt keine Stickstoff entwicklung mehr festgestellt werden kann.
Anschliessend wird zur Reindarstellung das erhaltene Produkt aus der abgekühlten Reaktionsmischung isoliert. Das Reaktions product wird zu diesem Zweck z.B. in einen Überschuss an Wasser gegossen, was eine Ausfällung des gewünschten Stoffes bewirkt.
Überraschend bei der Durchführung des erfindungs- gemässen Verfahrens ist, dass selbst kleine Anteile an Dimethylsulfoxyd (DMSO) die in flüssigem Fluorwasserstoff gelöst sind, eine Siedepunktserhöhung des letzteren bewirken. Z.B. kann eine Mischung zu gleichen Teilen an DMSO und HF in einem offenen Gefäss zur Durchführung der Reaktion ohne jeglichen Verlust an HF auf 80 bis 900C erwärmt werden. Reiner flüssiger Fluorwasserstoff siedet bei 1 90C. Ebenfalls überraschend ist der hohe Grad an chemischer Stabilität der Mischung DMSO mit HF. Beispielsweise reagiert DMSO mit andern Halogenen wie HCI, HBr und HI sehr lebhaft. Der hohe Grad an chemischer Stabilität von DMSO zu HF scheint einmalig zu sein.
Das erfindungsgemäss in Frage kommende flüssige HF-DMSO-Gemisch kann 5 bis 80 Gew.-% DMSO enthalten und zu mehreren Reaktionen verwendet werden.
Der Gebrauch dieser Mischung anstelle von reinem HF hat den Vorteil, dass auch bei Reaktionstemperaturen, die über dem Siedepunkt von reinem HF liegen, in offenen Gefässen gearbeitet werden kann, wogegen bei Verwendung von reinem HF bei Reaktionstemperaturen die über 1 90C liegen, die Anwendung von Druckgefässen nötig wäre.
Die Gegenwart von DMSO hat auf den Reaktionsverlauf beim erfindungsgemässen Verfahren keinen Einfluss, was in Anbetracht der Anwesenheit der verschiedenen hoch reaktiven Stoffe, wie NaNO2, der Aminophenylverbindung und der Diazoniumsalze in den heissen Reaktionsmischungen ebenfalls überraschend ist.
Zur Erlangung der besten Resultate ist es von Vorteil, wenn das DMSO in einer solchen Menge zugegeben wird, die zwischen ungefähr 5:1 bis 10:1, bezogen auf das molare Verhältnis HF: DMSO, liegt.
Beispiel
In 60 ml (60 g) flüssigen Fluorwasserstoff (hergestellt durch Kondensation von HF-Gas in einer Poly äthylenflasche mittels Kühlung in Eis- oder Trockeneisacetonmischung werden unter Kühlung und Rühren in einem Kohlendioxyd/Acetonbad 30 ml (30 g) DMSO gegeben. Wenn sich dabei eine zu grosse Wärmemenge entwickelt, sollte die Zugabe vorsichtig erfolgen. Während dieser und den folgenden Reaktionsschritten wird zur Entnahme von gegebenenfalls vorhandener Feuchtigkeit durch das Reaktionssystem ein gelinder Strom von trockenem Sticlsstoffgas geblasen. Die so erhaltene klare Lösung wird dann bei Raumtemperatur in einer gewellten Polyäthylenflasche gerührt. Die Mischung besteht dann aus 3 g Mol HF und 0,423 g Mol DMSO, was einem Molverhältnis HF : DMSO von 7:1 entspricht.
16 ml der gemäss obigen Ausführungen erhaltenen HF -DMSO-Mischung (enthaltend ungefähr 0,53 Mol HF und 0,07 Mol DMSO) wird in einen KEL-F Reaktor gegeben, dann werden unter Rühren der Mischung und Kühlung in einem Eisbad 4,08 g (0,02 Mol) 2-(p-Aminophenyl)-4(5)-nitroimidazol und anschliessend 1,38 g (0,02 Mol) NaNO-. in Portionen verteilt über mehrere Minuten hinzugegeben. Es resultiert dabei eine leicht gefärbte klare Lösung.
Nach diesen Vorgängen wird der Reaktor in ein ölbad getaucht und auf 1000C gebracht, wobei die Reaktionsmischung unter Rühren während einer Stunde auf dieser Temperatur belassen wird. Nach ungefähr 10 bis 15 Minuten setzt eine lebhafte Gasentwicklung ein, was auf die Zersetzung der entstandenen Diazoniumverbindung unter Bildung von gasförmigem Stickstoff zurückzuführen ist. Die Gasentwicklung versiegt nach ungefähr 30- bis 40minütigem Erhitzen, wobei nach Ablauf dieser Zeit praktisch das Ende der Erhitzungsdauer erreicht ist.
Es entsteht eine dunklere aber dennoch klare Lösung.
Die Reaktionsmischung wird dann auf 300C abgekühlt, dann mittels Eingiessen in 200 ml Wasser abgeschreckt.
Nach Rühren in Eiswasser wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zum Neutralpunkt (pH 5) gewaschen, dann bis zum konstanten Gewicht im Vakuum getrocknet. Man erhält so 3,70 g eines gelben Produktes vom Smp. 214-2150C.
Die gleiche Arbeitsweise kann auch der Überführung von 2-(o-Aminophenyl)- und von 2-(m-Aminophenyl) -4(5)-nitroimidazol in 2-(o-Fluorphenyl)- bzw. 2-(m-Fluorphenyl)-4(5)-nitroimidazol erfolgen.