CH501006A - Verfahren zur Herstellung von funktionellen Säurederivaten von in 2-Stellung disubstituierten 3-Acyl-5-halogen-thiazolidin-4-carbonsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von funktionellen Säurederivaten von in 2-Stellung disubstituierten 3-Acyl-5-halogen-thiazolidin-4-carbonsäuren

Info

Publication number
CH501006A
CH501006A CH153166A CH153166A CH501006A CH 501006 A CH501006 A CH 501006A CH 153166 A CH153166 A CH 153166A CH 153166 A CH153166 A CH 153166A CH 501006 A CH501006 A CH 501006A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dependent
halides
formula
radical
acyl
Prior art date
Application number
CH153166A
Other languages
English (en)
Inventor
Woodward Robert Burns Dr Prof
Original Assignee
Woodward Robert Burns Dr Prof
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Woodward Robert Burns Dr Prof filed Critical Woodward Robert Burns Dr Prof
Priority to CH153166A priority Critical patent/CH501006A/de
Priority to US611808A priority patent/US3498996A/en
Priority to DE19671720008 priority patent/DE1720008A1/de
Priority to FR93416A priority patent/FR1518801A/fr
Priority to NL6701634A priority patent/NL6701634A/xx
Priority to GB25858/69A priority patent/GB1179582A/en
Priority to GB5350/67A priority patent/GB1179581A/en
Priority to US802226A priority patent/US3691042A/en
Publication of CH501006A publication Critical patent/CH501006A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von funktionellen Säurederivaten von in 2-Stellung disubstituierten    3-Acyl-5-halogen4hiazolidin-4-carbonsäuren   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von Halogenverbindungen, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.



   7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1     
 Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyloder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure,   z.B.    einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
 auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss beiliegendem Formelschema durchzuführen (Fig. 1 und 2).



   Zu den oben erwähnten, als Zwischenprodukte wertvollen funktionellen Säurederivaten von in 2-Stellung disubstituierten 3-Acyl-5-halogen-thiazolidin4-carbonsäuren gelangt man überraschenderweise, indem man eine entsprechende, in 5-Stellung unsubstituierte Verbindung, wie z. B. eine Verbindung der Formel III, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Säurederivate sind in erster Linie Ester sowie andere, nicht aktivierten Wasserstoff enthaltende Säurederivate, z. B. N,N-disubstituierte Amide.



   Die direkte Einführung des Halogenatoms, welches eine mit einer Halogenwasserstoffsäure reaktionsfähig veresterte Hydroxytruppe darstellt, kann in verschiedenartiger Weise, z. B. ionisch oder radikalisch, erfolgen, wobei letztere vorzugsweise unter Erwärmen und/ oder Licht und eine ionische Reaktion in erster Linie bei Zimmertemperatur vorgenommen wird. Geeignete Reagentien sind z. B. molekulares Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod wobei diese auch in Gegenwart von Peroxyden, wie Dialkylperoxyden, z. B.



  tert.-Butylperoxyd, oder Diacylperoxyden, insbesondere   Peroxycargonaten, z. B.



  Di-tert.-butyl-peroxycarbonat, oder Peroxyoxalaten, z. B.



  Di-tert.-butyl-peroxyoxalat, sowie Benzoylperoxyd, verwendet werden können, sowie gemischte Halogene, wie Jodchlor,   Todbrom    oder Jodfluor, Hypohalogenite, insbesondere Alkylhypohalogenite, z. B.



     tert.-Butyl-hypochlorit,    -hypobromit oder -hypojodit, Sulfurylhalogenide, z. B.



  Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid, halogenierte Methansulfonylhalogenide, z. B.



  Trichlormethansulfonylchlorid,   Tetrahalogenmethanverbindungen,    z. B.



     Brom-trichlormethan    oder Tetrachlorkohlenstoff, welche, wenn erwünscht, in Gegenwart von Peroxyden, wie   z.B.    den oben erwähnten Peroxyden, verwendet werden können, N-halogenierte Amide oder Imide, wie N-Halogen-acetamide, -succinimide oder -hydantoine, z. B.



  N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid oder N-Chlorhydantoin, Perbromverbindungen, z. B.



  Pyridin-hydrobromid-perbromid oder Phenyl-trimethyl-ammoniumperbromid, Kupfer-II-halogenide, z. B.



  Kupfer-II-chlorid oder -bromid, Phosphoniumhalogenide, wie z. B.



  Bromtriphenylphosphoniumbromid, oder andere geeignete Halogenierungsmittel.



   Die erfindungsgemässe Halogenierung wird in Abwesenheit, vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden,   z.B.    durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind 2,2-disubstituierte 3-Alcyl-5-halogenthiazolidin-4-carbonsäurederivate, insbesondere die Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das   disubstitu-    ierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet, R1 für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und Hal für ein Halogenatom steht.



   Acylreste Ac sind in erster Linie der Thienylacetyl-, z. B.



  2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der   tert.-Butyloxycarbonylrest.   



   Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI2.2     
 worin R2 und R3 für   Kohlenwasserstoff-,    insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie   Niederalkyl-,    z. B.



  Athyl-, n-Propyl Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z. B.



  Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z. B.



  Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-,   z.B.    1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, oder für Phthaloyl sowie eine Oxo- oder Thionogruppe stehen.



  Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder   Äthylgruppen,    Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder   Äthoxygruppen,    Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome,   Halogenalkyl-,    wie Trifluormethylgruppen, oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.

 

   Die Gruppe   R1    steht für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen   j eg-    licher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z. B.



  Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z. B.



  Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z. B.



  Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, verestert, wobei die ob genannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere   Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol.



   Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen   Rt    sind z. B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche vorzugsweise kein aktives Wasserstoffatom am Amidstickstoffatom enthalten und durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte   Hydroxy-,    wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende, aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, sowie durch verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phoslphorhaltige Reste oder durch Acylreste,

   wie Reste von Carbonsäuren,   z.B.    Reste von Halbestern oder   Halbamiden    der Kohlensäure oder Niederalkanoylreste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z. B.



  Phenylsulfonylreste, am Stickstoffatom substituiert sein können.



   Ein Halogenatom Hal hat vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 und steht insbesondere für ein Chlor- oder ein Bromatom sowie ein Jodatom. Dabei ist das Halogenatom in Cis-, vorzugsweise aber in Trans Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxygruppe   Rl.   



   Die als Ausgangsprodukte verwendeten, in 5-Stellung unsubstituierten, 2,2-disubstituierten 3-Acyl-thiazolidin-4-carbonsäurederivate werden nach dem im Patent Nr. 497 446 beschriebenen Verfahren hergestellt.



   Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe können sich als Nebenprodukte 2,2-disubstituierte 3-Acyl-4-thiazolin-4-carbonsäurederivate bilden. Diese Nebenprodukte sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI3.1     
 worin Ac,   Rt    und X die oben gegebene Bedeutung haben. Diese ungesättigten Verbindungen lassen sich wiederum als wertvolle Zwischenprodukte verwenden; so können sie z. B. durch direkte oder indirekte Anlagerung von Wasser oder einer geeigneten Säure,   z.B.   



  einer Carbonsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, in 2,2-disubstituierte   3 -Acyl-5-hydroxy-    bzw. 3-Acyl-5-veresterte hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäurederivate, z. B. in Verbindungen der Formel V oder VI, übergeführt werden.



   Diese Verbindungen sowie die erfindungsgemäss erhaltenen 2,2-disubstituierten   3-Acyl-5-halogen-thiazolidin-4-carbonsäurederivate,    besonders diejenigen, in welchen das Halogen die ss-Konfiguration hat, d. h. sich trans zum 4-Substituenten befindet, lassen sich, wie   z.B.    im Patent Nr. 497 448 beschrieben wird, in entsprechende    2,2-disubstituierte 3-Acyl-5a- azido-thiazolidin-4-carbonsäuren    und deren Derivate, wie z. B. in eine Verbindung der Formel VII, überführen. Diese Umwandlung erfolgt durch Behandeln mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure, z. B. mit einem Metallazid, wie einem Alkalimetallazid, z. B.



  Natriumazid oder Lithiumazid.



  Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, besonders eines polaren, wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril oder   Phosphorsäure-tri-dimethylamid,    sowie Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid oder eines Niederalkanols, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in einer Inertgasatmosphäre vorgenommen.



   Die so erhaltenen 2,2-disubstituierten 3-Acyl-Sa-azido-thiazolidin4-carbonsäurederivate, wie z. B.



  die Verbindung der Formel VII, können, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z.B. nach dem in den Patenten Nr. 497 451, 497 456, 497 371, 497 369, 497 457, 497 460, 497 379 und 497 461 beschriebenen Verfahren erfolgen.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 1,1 g   b2,2-Dimeiyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-    thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in   15 mol    Bromtrichlorkohlenstoff wird, nach Zugabe von 2,35 g Di-tert-butyl-peroxalat, bis zum Aufhören der Gasentwicklung (ca. 75 Minuten) unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Badtemperatur von 700 erwärmt.

  Durch Eindampfen unter vermindertem Druck, zuerst unter Wasserstrahlvakuum, dann unter Hochvakuum, erhält man den   t-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl- 5ss-brom-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester    der Formel  
EMI4.1     
 als viskosen Rückstand, der ohne weitere Reinigung wie folgt weiterverarbeitet wird:
Der Rückstand wird in 8 ml Dimethylformamid gelöst und, unter Kühlen mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von 0,75 g Natriumazid versetzt und eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen.



  Nach Zusetzen von 30 ml Wasser wird der organische Anteil zweimal mit je 25   ml    Cyclohexan extrahiert, die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft und der viskose Rückstand wird an 60 g gereinigtem Silicagel mit einem 39:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester chromatographiert, wobei man Fraktionen zu 40 ml abtrennt.

  Durch Eindampfen der Fraktionen 6-9 erhält man ein Rohprodukt, das, wie aus dem Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; 9:1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; charak   teristischer    Fleck mit Rf = 0,5) und aus den NMR   und W ;Spektren ersichtlich, den    L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI4.2     
 analytisches Präparat:

  F.   55-56 ;    [a]D =   -525"1110    (c  = 1,007 in Chloroform); Infrarotabsorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   4,75,u,      5,70ju,    5,90  , 7,35  ,   7,45,u,      8,40,      8,65u    und   9,35,u;    Ultraviolett-Absorptionsbanden (in   95 0/oigem    Äthanol)   Am3X      208 mm    (e = 3620), sowie den 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4thiazolin-4-carbonsäuremethylester enthält.



   Beispiel 2
Durch eine Lösung von 0,067 g   L-2,2-Di-carbäthoxy-3ztrifluoroacetyl-    thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird während 30 Minuten Chlorgas durchgeleitet und die gelbgefärbte Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen.



  Der   Überschuss    an Chlor und das Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt; der farblose sirupartige Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,6 g Silicagel während 2-3 Minuten verrührt.



  Nach dem Filtrieren und Waschen des Rückstandes mit Methylenchlorid werden die vereinigten   organischen    Lösungen eingedampft. Der Rückstand, bestehend laut Dünnschichtchromatogramm aus einem Gemisch von   L-2,2-Di-carbäthoxy-3-trifluoracetyl-    5α-chlor-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI4.3     
 und des   L-2,2-Di-carbäthoxy-3-trifluoracetyl-Sss-    chlor-thiazolidin-4-carbonsäure-methylesters der Formel
EMI4.4     
 ist ein farbloses Öl, welches im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 5,75 bis   5,85,b (breit), 8,25  , 8,62 , 9,35u und 9,7 y    (breit) zeigt.



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Bei der Zugabe von 0,86 g Mesoxalsäure-diäthylester zu 0,843 g L-Cystein-methylester-hydrochlorid tritt Erwärmung ein, ohne dass man ein homogenes Produkt erhält.   5 mol    Essigsäureäthylester und 1 ml Methanol werden zugegeben, die klare Lösung wird während 5 Minuten auf   70"    erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das gelbliche Öl wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit 10 ml einer gesättigten wässrigen   Natriumhydrogencar-    bonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Das gelbe öl wird an 50 g Silicagel chromatographiert, wobei die Kolonne in Benzol hergestellt wird und 100 ml-Fraktionen entnommen werden. 

  Nach dem Auswaschen mit 100 ml Benzol und 200 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert man den erwünschten   L-2,2-Di-carbäthoxy-thiazolidin-    4-carbonsäuremethylester der Formel
EMI4.5     
  mit 200 ml des gleichen Lösungsmittelgemisches, [a]D =   -740      1    20 (c = 0,57 in Chloroform); Infrarotabsorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   3,05 i,      5,77 in    7,35   ,      8,25      u,    8,60   f4    und 9,82   jt.   



   Eine Lösung von 0,385 g L-2,2-Di-carbäthoxy   thiazolidin-4-carbonsäuremethylester    in 4 ml Pyridin wird mit 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch während einer Stunde stehen gelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit einigen Tropfen Toluol zur Trockne eingedampft und der so erhaltene kristalline Rückstand mit 50 ml Benzol portionenweise extrahiert. Die organischen Extrakte werden eingedampft, der braune, halb-kristalline Rückstand wird an 25 g Silicagel chromatographiert, wobei die Säule in Benzol hergestellt wird. 

  Nach dem Auswaschen mit 150 ml Benzol und 50   ml    eines   l9:l-Gem,isches    von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert man mit den folgenden 100 ml des Lösungsmittelgemisches den   L-2,2-Di-carbäthoxy-3-tnfluoracetyl-    thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI5.1     
 als gelbliches   Öl;    Infrarotabsorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   5,75 ,      5,85 ,      7,05 j,      8,55,u    (stark),   9,50 , 9,70 und 10,08u. Mit weiteren 50 ml des    obigen Lösungsmittelgemisches wird ein Gemisch des erwünschten Produkts und des Ausgangsmaterials, mit 200 ml des Lösungsmittelgemisches reines unreagiertes Ausgangsmaterial ausgewaschen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von funktionellen Säurederivaten von in 2-Stellung disubstituierten 3-Acyl-5halogen-thiazolidin-4-carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende, in 5-Stellung unsubstituierte Verbindung mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester als ein funktionelles Säurederivat verwendet wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ionisch oder radikalisch wirkende Halogenierungsmittel verwendet.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ionisch oder radikalisch wirkende Halogenierungsmittel verwendet.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man molekulares Halogen, gemischte Halogene, Hypohalogenite, Sulfurylhalogenide, halogenierte Methansulfonylhalogenide, Tetrahalogenmethane, N¯halogenierte Imide oder Amide Perbromverbindungen, Kupfer-II-halogenide oder Phosphoniumhalogenide als Halogenierungsmittel verwendet.
    5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man molekulares Halogen, gemischte Halogene, Hypohalogenite, Sulfurylhalogenide, halogenierte Methansulfonylhalogenide, Tetrahalogenmethane, N-halogenierte Imide oder Amide Perbromverbindungen, Kupfer-II-halogenide oder Phosphoniumhaiogenide als Halogenierungsmittel verwendet.
    6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Bromtrichlormethan als Halogenierungsmittel verwendet.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Bromtrichlormethan als Halogenierungsmittel verwendet.
    8. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man molekulares Halogen oder Tetrahalogenmethane in Gegenwart von Peroxyden verwendet.
    9. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man molekulares Halogen oder Tetrahalogenmethane in Gegenwart von Peroxyden verwendet.
    10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.2 herstellt, worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet, Rt für eine funktionell abgewandelte Carb oxylgruppe steht und Hal ein Halogenatom bedeutet.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.1 herstellt, worin Ac einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, X für die Gruppe der Formel EMI6.2 steht, worin R2 und R3 für aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder eine Oxo- oder Thionogruppe stehen, Rt eine veresterte Carboxylgruppe oder eine, vorzugsweise kein aktiviertes Wasserstoffatom enthaltende Carbamylgruppe bedeutet und Hal für ein Halogenatom mit Atomgewicht über 19 steht.
    13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.3 herstellt, worin Ac für einen Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel EMI6.4 hat, Rt eine mit einem Niederalkanol oder einem halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt und Hal für Chlor oder Brom steht.
    14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy-carbonyl-5ss- chlorithiazolidin-4-carbons äure-methylester herstellt.
    15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dicarbäthoxy-3-trifluoracetyl-5a chlor-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester herstellt.
CH153166A 1966-02-03 1966-02-03 Verfahren zur Herstellung von funktionellen Säurederivaten von in 2-Stellung disubstituierten 3-Acyl-5-halogen-thiazolidin-4-carbonsäuren CH501006A (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH153166A CH501006A (de) 1966-02-03 1966-02-03 Verfahren zur Herstellung von funktionellen Säurederivaten von in 2-Stellung disubstituierten 3-Acyl-5-halogen-thiazolidin-4-carbonsäuren
US611808A US3498996A (en) 1966-02-03 1967-01-26 Process for manufacture of 5-esterified hydroxy - thiazolidine - 4 - carboxylic acids
DE19671720008 DE1720008A1 (de) 1966-02-03 1967-01-26 Verfahren zur Herstellung von veresterten Hydroxyverbindungen
FR93416A FR1518801A (fr) 1966-02-03 1967-02-02 Procédé de préparation d'hydroxy-composés estérifiés
NL6701634A NL6701634A (de) 1966-02-03 1967-02-02
GB25858/69A GB1179582A (en) 1966-02-03 1967-02-03 Process for the Manufacture of Acyloxy-Thiazolidine Compounds
GB5350/67A GB1179581A (en) 1966-02-03 1967-02-03 Process for the Manufacture of Halogenated Thiazolidine Compounds
US802226A US3691042A (en) 1966-02-03 1969-02-25 Process for the manufacture of esterified hydroxy compounds

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH153166A CH501006A (de) 1966-02-03 1966-02-03 Verfahren zur Herstellung von funktionellen Säurederivaten von in 2-Stellung disubstituierten 3-Acyl-5-halogen-thiazolidin-4-carbonsäuren
CH250966 1966-02-22
CH883166 1966-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH501006A true CH501006A (de) 1970-12-31

Family

ID=27173055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH153166A CH501006A (de) 1966-02-03 1966-02-03 Verfahren zur Herstellung von funktionellen Säurederivaten von in 2-Stellung disubstituierten 3-Acyl-5-halogen-thiazolidin-4-carbonsäuren

Country Status (5)

Country Link
US (1) US3498996A (de)
CH (1) CH501006A (de)
DE (1) DE1720008A1 (de)
GB (2) GB1179581A (de)
NL (1) NL6701634A (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052408A (en) * 1968-07-23 1977-10-04 Ciba-Geigy Corporation Oxyacetic acid compounds and process for their manufacture
DE2446100C3 (de) * 1974-09-26 1982-01-14 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE655997A (de) * 1963-11-20

Also Published As

Publication number Publication date
US3498996A (en) 1970-03-03
DE1720008A1 (de) 1971-05-19
GB1179581A (en) 1970-01-28
NL6701634A (de) 1967-08-04
GB1179582A (en) 1970-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3213264C2 (de)
EP0574667A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-N-oxyl und in seiner 4-Stellung substituierten Derivaten
CH628901A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika.
DE2110388B2 (de) Verfahren zur Herstellung van 2-Methylen- und 2-Methyl- A3 - cephalosporinverbindungen und deren Sulfoxiden
DE2800860A1 (de) Oxazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CH617677A5 (de)
DE2331179C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxycephalosporinen
DE2937868A1 (de) 7- eckige klammer auf 2-(2-amino- 5-halogen-4-thiazolyl)-2-alkoxyiminoacetamido eckige klammer zu -3-cephem- 4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen
CH630924A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-chlorcephemverbindungen.
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
DE3216256C2 (de)
DE1695957A1 (de) 2-substituierte 4,5-Dianisylthiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2952413C2 (de) 3-Halogencarbacephem-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1620735A1 (de) Azidoverbindungen
DE2534926C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Estern der 7-Oxo- und 7β-Hydroxy-cephalosporansäure und deren 3-substituierten Derivaten
DE3230869C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Exo- methylen-cephalosporansäurederivaten
CH501006A (de) Verfahren zur Herstellung von funktionellen Säurederivaten von in 2-Stellung disubstituierten 3-Acyl-5-halogen-thiazolidin-4-carbonsäuren
CH615184A5 (de)
CH645110A5 (de) Racemische oder optisch aktive oxyaminoeburnane sowie verfahren zu ihrer herstellung.
CH589653A5 (en) Acyloxyalkyl esters of penicillin and cephalosporin cpds - - readily absorbed after oral admin and less toxic
DE2720088C2 (de)
DE2408686A1 (de) 3-halogencephalosporine und verfahren zu deren herstellung
DE2534601A1 (de) Verfahren zur herstellung von camptothecin-aehnlichen verbindungen
DE2332718A1 (de) Verfahren zur umwandlung von penicillinverbindungen in desacetoxycephalosporinverbindungen
DE2015317C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor- oder -Brommethyl-Delta hoch 3 cephalosporinestern

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased