CH645110A5 - Racemische oder optisch aktive oxyaminoeburnane sowie verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft racemische oder optisch aktive Oxyaminoeburnane, die auch als Säureadditionssalze vor-
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liegen können, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die oder dessen Salz, umsetzt und das erhaltene racemisch oder erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende optisch aktive Oximino-E-hom-eburnan-Derivat der allge-
Formel auf (V) meinen Formel (IV)
(IV)
worin
Ri und R.2 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und Ri für gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6-14 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-14 Kohlenstoffatomen beziehungsweise für gegebenenfalls substituiertes Acyl steht.
Bevorzugte Verbindungen sind 3(S), 14(S), 17(S)-14-Äth-oxycarbonyl-14-(p-chlorbenzyl-oxyamino)-eburnan-hydro-chlorid und 3(S), 14(R), 17(S)-14-Äthoxycarbonyl-14-(p-chlorbenzyl-oxyamino)-eburnan-hydrochlorid.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel V ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Epimergemisch eines racemischen oder optisch aktiven Hydroxy-oxo-E-homo-eburnans der allgemeinen Formel II
oder dessen Salz, in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit 2o einem Alkohol der allgemeinen Formel
Ri-OH
umsetzt. Erhaltene Verbindungen können in entsprechende 25 Säureadditionssalze überführt werden.
Während Durchführung des weiter oben beschriebenen Verfahrens können die Ausgangsverbindungen der Formel II vor ihrer Weiterverarbeitung epimerisiert werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Ver-30 fahrens werden die erhaltenen Zwischenverbindungen der Formel III vor der Umsetzung mit dem Hydroxylaminderivat in die optischen Antipoden getrennt.
Erhaltene Verbindungen der Formeln IV und V können in Z,E-Isomere und/oder in optische Antipoden aufgetrennt 35 werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel V können in Apovincaminsäure-Derivate der Formel (I)
oder dessen Salz, oxydiert, das erhaltene racemische oder optisch aktive Dioxo-E-homo-eburnan der allgemeinen Formel (III)
(I)
RjOOC
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(III)
oder dessen Salz, mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel
Rj-O-NH:
überführt werden, worin R2 weiter oben definiert ist und Ri, Ci-6ó-Alkyl darstellt.
Es ist bekannt, dass die Apovincaminsäureester, insbeson-55 dere der Apovincaminsäureäthylester, eine bedeutende ge-fässerweiternde Wirkung besitzen.
Die Apovincaminsäureester wurden bisher hergestellt, indem man das ebenfalls über eine bedeutende Heilwirkung verfügende Vincamin hydrolysierte, aus der erhaltenen Vin-60 caminsäure den gewünschten Ester bildete und aus diesem durch Wasserabspaltung den entsprechenden Apovincaminsäureester herstellte. Möglich ist auch, zuerst aus dem Vincamin durch Wasserabspaltung Apovincamin herzustellen, dieses zu hydrolisieren und die erhaltene Apovincaminsäure 65 zu verestern (ungarische Patentschrift Nr. 163 434).
Das Verfahren hat den Nachteil, dass zuerst das Vincamin hergestellt und dann diese auch an sich pharmakologisch wertvolle Verbindung weiter umgesetzt werden muss, wobei
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die weitere Umsetzung eine maximal 60%ige Ausbeute bringt.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren wird aus einfach und leicht zugänglichen Ausgangsstoffen in einfachen Arbeitsgängen über gut kristallisierbare, thermodynamisch stabile neue Intermediäre das reine Endprodukt in guter Ausbeute hergestellt.
In den oben aufgeführten Formeln bedeuten Ri und R2 gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, i-Hexyl-gruppe.
Die bevorzugten Säureadditionssalze, nämlich die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, können zum Beispiel mit folgenden Säuren gebildet werden: anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw., Schwefelsäure, Phosphorsäure, ferner organische Säuren, zum Beispiel Carbonsäuren wie Ameisensäuren, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Sali-cylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, ferner Alkyl-sulfonsäuren, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Cyclohe-xylsulfonsäuren, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetylglutaminsäure usw.
Die Salzbildung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, auf solche Weise vorgenommen werden, dass man die racemisch oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel V in diesem Lösungsmittel löst und dann so lange die entsprechende Säure oder deren mit dem gleichen Lösungsmittel bereitete Lösung zusetzt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert (etwa pH = 5-6). Dann wird das ausgefallene Säureadditionssalz gewöhnlich auf geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil neu, zum Teil sind sie in dem Artikel von Cs. Szântay, L. Szabó, Gy. Kaiaus (Tetrahedron 33,1803 [1977]) beschrieben. Die Verbindungen werden auf die in diesem Artikel beschriebene Weise hergestellt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden in Form des bei ihrer Herstellung gebildeten 15-Epimer-Gemisches im allgemeinen ohne zwischenzeitliche Reinigungen verwendet. Man kann jedoch auch das bei der Herstellung des Ausgangsstoffes erhaltene rohe 15-Epimer-Gemisch zuerst epimerisieren, was gleichzeitig eine gewisse Reinigung bedeutet, und anschliessend die erfin-dungsgemässe Reaktion mit einem reinen Epimer vornehmen.
Die Epimerisierung kann folgendermassen vorgenommen werden: Man unterwirft das 15-Epimer-Gemisch einer Umkristallisation aus Methanol, was gleichzeitig auch den Zweck der Reinigung hat, denn dadurch wird nicht nur das andere Epimer entfernt, sondern das Produkt wird auch von sonstigen Verunreinigungen (Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte, Zersetzungsprodukte usw.) befreit. Die umkristallisierte Substanz ist das eine Epimer, das andere kann aus der Mutterlauge mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel, Benzol-Methanol-Gemisch im Verhältnis 14:3) isoliert werden.
In dem erfindungsgemässen Verfahren kann sowohl von racemischen wie auch von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgegangen werden.
Die Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann mit jedem Oxydationsmittel vorgenommen werden, das die Hydroxygruppe in 15-Stellung zur Oxogruppe oxydiert, ohne die übrigen Teile des Moleküls anzugreifen. Derartige Oxydationsmittel sind zum Beispiel Mangandioxyd,
auf Celit niedergeschlagenes Silbercarbonat, Chromtrioxyd usw. Mangandioxyd wird, zweckmässig auf das Gewicht des Ausgangsstoffes bezogen, in der 8-12fachen, vorzugsweise der lOfachen Menge eingesetzt.
Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Halogenkohlenwasserstoff (Dichlormethan) vorgenommen werden. Die Oxydation wird in der Regel unter schonenden Bedingungen, zweckmässig bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Am Ende der Reaktion kann die Verbindung der allgemeinen Formel III nach dem Abfiltrieren des Reagens mittels beliebiger bekannter Methoden der präparativen organischen Chemie isoliert werden. Vorzugsweise dampft man die erhaltene Lösung zur Trockne ein. Die als Eindampfrückstand erhaltene rohe Verbindung der allgemeinen Formel III kann ohne Reinigung für den folgenden Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet werden, es ist jedoch auch möglich, das Rohprodukt vor dem nächsten Reaktionsschritt zu reinigen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können zum Beispiel durch Umkristallisieren oder mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt werden. Die zum Umkristallisieren verwendbaren Lösungsmittel werden von den Löslichkeits- und Kristallisationseigenschaften des zu kristallisierenden Stoffes bestimmt. Vorzugsweise werden Dialkyläther, zum Beispiel Diäthyläther, verwendet. Wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, so kann man als Adsorbens Silikagel Merck PF254+366, als Fliessmittel unterschiedliche Lösungsmittelkombinationen verwenden, deren Art und Zusammensetzung in Abhängigkeit von den Eigenschaften des abzutrennenden Stoffes gewählt wird. Geeignet ist zum Beispiel ein entsprechend zusammengesetztes Gemisch aus Benzol und Methanol.
Bei der Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel III mit dem Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel R3-O-NH2 setzt man das Hydroxylamin zweckmässig in Form eines Salzes, z.B. eines Hydrohalogenides (Hydro-chlorid) ein. Die Hydroxylaminlcomponente wird zweckmässig in einem geringen Überschuss verwendet.
Die Oximbildung wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Da bei der Reaktion nicht nur Wasser entsteht, sondern auch Säure freigesetzt wird, ist es zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. eines Trialkylamins (Triäthylamin) vorzunehmen. Man kann jedoch auch ein Lösungsmittel mit basischen Eigenschaften verwenden, welches im Stande ist, gleichzeitig auch die entstehende Säure zu binden. Ein solches Lösungsmittel ist zum Beispiel Pyridin.
Die Oximbildung wird zweckmässig bei etwas erhöhter Temperatur (80-110°C) vorgenommen.
Das Reaktionsgemisch kann mit den in der präparativen organischen Chemie üblichen Methoden aufgearbeitet werden. Zweckmässig wird das Lösungsmittel zum Beispiel durch Vakuumdestillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand mit Wasser verrieben. Die erhaltene rohe Verbindung der allgemeinen Formel IV liegt als Gemisch der geometrischen Z- und E-Isomeren vor. Der folgende Reaktionsschritt kann mit dem Isomergemisch vorgenommen werden, es ist jedoch auch möglich, vorherZ- und E-Isomer voneinander zu trennen. Die Reaktion kann mit jedem der beiden Isomere vorgenommen werden. Die Isomere können durch Umkristallisieren des Isomergemisches aus Methanol voneinander getrennt werden. Dabei wird das eine Isomer als Umkristallisationsprodulct erhalten, das andere kann aus der Mutterlauge mittels präparativer Schichtchromatographie abgetrennt werden. Schichtchroma-tographisch lassen sich die beiden Isomere wegen ihrer unterschiedlichen Rf-Werte gut voneinander trennen.
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Das Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel R3-O-NH2 enthält als Substituenten R3 zum Beispiel eine Gruppe der als Bedeutung von Ri und R2 genannten. R3 kann darüberhinaus als Arylgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen für eine einen oder mehrere Ringe enthaltende einzelne oder kondensierte Arylgruppe, z.B. Phenyl-, Diphenyl- oder Naphthylgruppe stehen. Steht R3 für eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen, so kann diese eine oder mehrere kondensierte Arylgruppen mit 6-14 Kohlenstoffatomen und eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 -6 Kohlenstoffatomen enthalten, d.h. R3 kann z.B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Naphthylmethyl, Naphthyl-äthyl, Naphthylpropyl oder Naphthylbutyl stehen. R3 als Cycloalkylgruppe mit 5-14 Kohlenstoffatomen kann eine aus einem oder mehreren Ringen bestehende Gruppe bedeuten, zum Beispiel Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe usw. Die Acylgruppe R3 kann eine von einer organischen Säure abgeleitete Acylgruppe sein. In Frage kommen zum Beispiel Acylgruppen, die sich von im Kohlenwasserstoffteil 1-8 Kohlenstoffatome enthaltenden, gesättigten einbasischen aliphatischen Carbonsäuren herleiten lassen, d.h. zum Beispiel die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Valeroylgruppe usw. Ferner kann die Acylgruppe R3 auch die Acylgruppe einer ungesättigten einbasischen aliphatischen Carbonsäure mit 1 -8 Kohlenstoffatomen sein, zum Beispiel die Acroyl-, Methacroyl-, Vinylacetylgruppe, ferner die Acylgruppe von einen oder mehrere Ringe enthaltenden aromatischen einbasischen Carbonsäuren mit 6-10 Kohlenstoffatomen im Ringsystem, d.h. zum Beispiel die Benzoyl-, Naphthoylgruppe usw. Schliesslich kann die Acylgruppe R3 auch die Acylgruppe von einer eine Aralkylgruppe enthaltenden Carbonsäure mit 7-20 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Naphthylacetyl oder Naphthylpropionyl. Als Acylgruppe R3 kann auch die Acylgruppe von cycloali-phatischen Carbonsäuren mit einem oder mehreren Ringen vorliegen. Die als R3 enthaltene Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- beziehungsweise Acylgruppe kann gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche1oder unterschiedliche Substituenten enthalten. Als Substituenten kommen bevorzugt in Frage: Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom, Jod), gerade oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen (Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, tert.-Butoxygruppe usw.), ferner Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-gruppe usw.
Die Verwendung des Reagens der allgemeinen Formel R3-O-NH2 ist sehr vorteilhaft, weil in dieser Verbindung eine funktionelle Gruppe der bifunktionellen Grundverbindung bereits geschützt ist, d.h. die Möglichkeit der Bildung von sich aus eventuellen Nebenreaktionen ergebenden Nebenprodukten ist geringer. Dadurch ist einesteils die Ausbeute höher, zum anderen können die üblichen Reinigungsarbeits-gänge fortgelassen werden. Vorteilhaft ist ferner, dass bei der Oximbildungsreaktion sehr gut kristallisierbare, thermody-namisch ausserordentlich stabile Verbindungen der allgemeinen Formel IV entstehen. Die Bedeutung des Substituenten R3 in dem Reagens der allgemeinen Formel R3-O-NH2 ist um so grösser, je voluminöser die Gruppe ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls neu und biologisch aktiv.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV wird mit dem Alkohol der allgemeinen Formel Ri-OH in Gegenwart eines alkalischen Mittels vorgenommen, wobei die neue Verbindung der allgemeinen Formel V, die isoliert und identifiziert werden kann, entsteht.
Als alkalisches Mittel kommen insbesondere die Alkalimetalle, z.B. Kalium, Natrium oder Lithium, ferner Alkalimetallhydride, zum Beispiel Kaliumhydrid, Natriumhydrid und Lithiumhydrid, oder Alkaliamide, wie Kaliumamid, Na-
triumamid oder Lithiumamid in Frage. Wird als alkalisches Mittel z.B. ein Alkalimetall verwendet, so ist es zweckmässig, aus dem Metall und dem im Überschuss eingesetzten Alkohol eine Alkoholatlösung zu bereiten und die Verbindung der allgemeinen Formel IV in dieser zu lösen.
Das Gemisch wird zweckmässig unter dem Ausschluss von Wasser '/2-3 Stunden lang gekocht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel V sind biologisch aktiv.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel V gewöhnlich in Form des 14-Epimer-Gemisches gebildet.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren können sowohl racemisch wie auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel V hergestellt werden. Werden racemische Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten, so können diese in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden. Dies kann jedoch auch schon vorher, in einem beliebigen Schritt des Verfahrens erfolgen, und der nächste Schritt wird dann bereits mit der entsprechenden, optisch aktiven Verbindung vorgenommen.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden sowohl die neuen Intermediäre wie auch die Zielverbindungen in gut identifizierbarer Weise hergestellt, wie durch die Elementaranalyse, durch IR-Spektroskopie und Massenspektroskopie einwandfrei nachgewiesen wird.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
(±)-cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan Zu der Lösung von 8,0 g (24,8mMol) (±)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homo-eburnan in 500 ml Dichlormethan werden 80,0 g aktives Mangandioxyd gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtempertur 5 Stunden lang gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, die abfiltrierte Substanz mit Dichlormethan gewaschen, das Waschwasser dem Filtrat zugesetzt und dieses zur Trockne eingedampft. Die Substanz wird aus Di-äthyläther umkristallisiert. 6,4 g (80%) Produkt werden erhalten, das bei 156°C schmilzt.
Analyse für C20H22N2O2 (M = 322,40)
Ber.: C 74,50% H 6,87% N 8,69%
Gef.: C 74,22% H 7,02% N 8,83%.
IR-Spektrum (Kaliumbromid): 1730 cm-1 (CO); 1695 cm-1 (Amid-CO).
Massenspektrum (m/e %): 322 (M+, 100); 294(86,5); 266(80); 252(77); 237(41); 197(42); 169(40); 168(40,6).
Beispiel 2
(+)-3(S), 17(S)-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan Zu der Lösung von 4,0 g ( 12 mMol) (+)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homo-eburnan in 250 ml Dichlormethan werden 40,0 g aktives Mangandioxyd gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Filterrückstand ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt. (Silikagel, Fliessmittel, Benzol und Methanol im Verhältnis 14:3). Der Fleck mit dem grössten Rf-Wert enthält das Zielprodukt, dieser Fleck wird mit Diäthyl-äther eluiert. 2,9 g (73%) Produkt werden erhalten, das bei 116°C schmilzt (aus Diäthyläther). [<x]n = +80,3° (c=0,90, Chloroform).
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Beispiel 3
(+)-3(S), 17(S)-14-Oxo-15-6-chIorbenzyloximino)-E-homo-eburnan
0,33 g (1,02 mMol) des gemäss Beispiel 1 hergestellten (+)-3(S), 17(S)-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan werden in 1,6 ml absolutem Alkohol gelöst. Zu der Lösung werden 0,33 g (1,7 mMol) 0-(p-Chlorbenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 2 Stunden lang erwärmt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. 0,40 g (84,5%) Produkt werden erhalten, das ohne Reinigung für die folgende Reaktion eingesetzt werden kann.
Falls Z- und E-Isomeres voneinander getrennt werden sollen, so werden die erhaltenen 0,40 g Substanz aus 3 ml Methanol umkristallisiert. Dabei werden 0,22 g einheitliches, bei Chromatographieren auf Kieselgel G mit Benzol und Methanol im Verhältnis 14:3 den grösseren Rr-Wert zeigendes Isomer erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 136-137°C schmilzt.
IR-Spektrum (Kaliumbromid): 1695 (Lactam-CO),
1590 cm-1 (aromatisch).
Massenspektrum (m/e %): 461 (M+, 40).
[afe0 ==+151° (c= 1, Dichlormethan)
Die methanolische Mutterlauge wird mittels präparativer Schichtchromatographie aufgearbeitet (KG-PF254+366, Benzol-Methanol im Verhältnis 14:3), wobei weitere 60 mg des Isomers mit dem grösseren Rr-Wert (Gesamtausbeute 0,28 g) und 35 mg des Isomers mit dem kleineren Rr-Wert gewonnen werden. Schmelzpunkt: 177°C (Äther).
IR-Spektrum (Kaliumbromid): 1685 (Lactam-CO),
1585 cm"' (aromatisch).
Massenspektrum: m/e (%): 461 (M+, 40).
Beispiel 4
3(S), 14(S), 17(S)-14-äthoxycarbonyl-14-(p-chlor-benzyl-oxyamino)-eburnan und 3(S), 14(R), 17(S)-14-Äthoxycar-bonyl-14-(p-chlorbenzyl-oxyamino)-eburnan s 0,20 g (0,43 mMol) des gemäss Beispiel 3 hergestellten (+)-3(S), 17(S)-14-Oxo-15-(p-chlorbenzyl-ox-imino)-E-homo-eburnans werden in der Lösung von 20 ml Natrium in 4 ml absolutem Äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit 1» (Calciumchloridrohr) 90 Minuten lang gekocht. Die Reaktion kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden (Kieselgel G, Benzol-Methanol im Verhältnis 14:2, der Rr-Wert des Ausgangsstoffes ist grösser als der des Endproduktes). Nach Beendigung der Reaktion werden dem ls Gemisch einige Tropfen Eisessig zugesetzt und damit der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst, die Lösung mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencar-bonatlösung auf pH 8 eingestellt und dann mit 3 x 5 ml Di-20 chlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. 0,20 g Produkt werden in Form eines Öles erhalten. Die 0,20 g Substanz werden in 1 ml Äthanol gelöst, 25 die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf pH 5 eingestellt und dann mit 1,0 ml Äther versetzt. Das Hydrochlorid des 14-Epimer-Gemisches fällt aus, wird mit Äther gewaschen und dann getrocknet. 0,17 g des Hydrochlorids der Epimer-mischung werden erhalten. Ausbeute: 76%. Schmelzpunkt: 30 135°C.
IR-Spektrum: (Kaliumbromid) 3200 (NH), 1718 cm-1 (Ester-CO)
Massenspektrum: m/e (%): (M+ 507,20).
Claims (7)
- 645110PATENTANSPRÜCHE 1. Racemische oder optisch aktive Oxyaminoeburnane der allgemeinen Formel (V)oder dessen Salz, oxydiert, das erhaltene racemische oder optisch aktive Dioxo-E-homo-eburnan der allgemeinen Formel (III)R^OCO-R.worinRi und R2 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6-14 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-14 Kohlenstoffatomen beziehungsweise für gegebenenfalls substituiertes Acyl steht,sowie die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel V.
- 2. 3(S), 14(S), 17(S)-14-Äthoxycarbonyl-14-(p-chIorbenzyl-oxyamino)-eburnan-hydrochlorid und 3(S), 14(R), 17(S)-14-Äthoxycarbonyl-14-(p-chlorbenzyl-oxyamino)-eburnan-hydrochlorid gemäss Anspruch 1.
- 3. Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver Oxyaminoeburnane der allgemeinen Formel (V)(III)oder dessen Salz, mit einem Hydroxylaminderivat der allge-20 meinen FormelR3-O-NH2oder dessen Salz, umsetzt und das erhaltene racemisch oder 25 optisch aktive Oximino-E-hom-eburnan-Derivat der allgemeinen Formel (IV)(V)(IV)40R3-0-N45worinRi und R2 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und R? für gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6-14 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-14 Kohlenstoffatomen beziehungsweise für gegebenenfalls substituiertes Acyl steht,sowie von Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Epimergemisch eines recemischen oder optisch aktiven Hydroxy-oxo-E-homo-eburnans der allgemeinen Formel IIoder dessen Salz, in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem Alkohol der allgemeinen FormelRi-OH(II)umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.so
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydroxy-oxo-E-homo-eburnan der allgemeinen Formel II mit Mangandioxid oxydiert.
- 5. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation in einem inerten Lösungs-55 mittel vornimmt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Dioxo-E-homo-eburnans der allgemeinen Formel III mit dem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel R3-O-NH2 in einem interten organi-60 sehen Lösungsmittel vornimmt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel eine organische Base verwendet.
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