CH501620A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten von (1-Acylindolyl-(3))-alkancarbonsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Derivaten von (1-Acylindolyl-(3))-alkancarbonsäurenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Derivaten von [1-A cylindolyl-(3)] - alkancarbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten von fl-Acylindolyl(3)]- -alkancarbonsäuren sowie von Salzen oder Molekülverbindungen derselben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Derivate von [1 -Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäuren und deren Salze und Molekularverbindungen haben bemerkenswerte entzündungshemmende und antipyretische Wirkung.
Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Derivaten von ÜAcylindolyl-(3)] -alkancarbonsäuren besteht beispielsweise darin, dass man zuerst einen Indolring synthetisiert und dann acyliert, wobei ein mit Hilfe von Natriumhydrid, Natriumamid oder Kaliumamid hergestelltes Metallsalz des Indols in fast allen Fällen mit einem Acylhalogenid umgesetzt wird, wie die folgende Gleichung zeigt:
EMI1.1
Dieses Verfahren ist sehr kompliziert, und die Ausbeute ist gewöhnlich sehr schlecht.
Wenn man mittels dieses Verfahrens ein Indolderivat synthetisiert, das in 3-Stellung eine freie aliphatische Säure trägt, sollte die Carbonsäuregruppe dieser Säure durch Veresterung geschützt sein. Wenn sie aber, wie üblich, in einen Methyl- oder Äthylester übergeführt wird, wird bei der Hydrolyse des Esters nach der Acylierung gleichzeitig die Amidbindung gespalten, wie in der folgenden Gleichung gezeigt wird:
EMI1.2
Daher muss ein besonderer Ester, z.B. ein tert.Butylester, gebildet werden. Diese Veresterung ist sehr schwierig.
Beispielsweise wird die Säure in ein Indolylalkancarbonsäureanhydrid übergeführt und dieses zu tert.Butylalko- hol gegeben, um den Indolylalkancarbonsäurebutylester herzustellen. Die Hydrolyse dieses Butylesters nach der Acylierung stellt eine Reaktion dar, bei der bestimmte Bedingungen sehr genau eingehalten werden müssen, und überdies ist die Ausbeute jeder Verfahrensstufe sehr schlecht.
EMI2.1
In diesen Gleichungen bedeutet DCCD Dicyclohexylcarbodiimid.
Andererseits sind diese [I-Acylindolyl-(3)] [1-Acylindolyl-(3)]-alkancar- bonsäurederivate schwache Säuren mit einem pizza von ca. 4, und ihre Löslichkeit in Wasser ist gering; beispiels weise beträgt die Löslichkeit von ob -l-p-Chlorbenzoyl-2- -methyl-5-methoxyindolyl-(3)1-essigsäure 20 bis 30 Mikrogramm pro cm3. Es ist daher schwierig, Injektionslösungen aus diesen Verbindungen herzustellen. Bei Verabreichung in Form von Tabletten tritt die pharmazeu tische Wirkung dieser Verbindungen ferner nicht regelmässig ein, weil die Resorptionsgeschwindigkeiten verschieden sind; dadurch ergeben sich Nebenwirkungen, wie Magen-Darm-Störungen und dergleichen. Daher müssen diese Verbindungen im allgemeinen in Form von Kapseln verwendet werden.
Die Herstellung der Natrium- und Kaliumsalze gewisser [l-Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäuren ist in verschiedenen Patenten beschrieben. So wird in der USA Patentschrift Nr. 3 294 811 ein Verfahren beschrieben, bei welchem α-Trifluormethyl-α-[1-(5-chlorthiazol-2-car- bonyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-essigsäure in Methanol bei OOC gelöst, in Methanol gelöstes Natriummethylat zugesetzt, das resultierende Gemisch bei 10 bis 200C unter vermindertem Druck eingeengt und darauf mit Äther versetzt wird, um das entsprechende Salz zu gewinnen.
Die USA-Patentschrift Nr. 3 271 461 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Natriumsalzes, welches darin besteht, dass man a-(l -Benzyl-2-methyl-5-ami- no-3-indolyl)-propionsäure in einem Stickstoffstrom mit Natriummethylat umsetzt, das Reaktionsgemisch einengt und mit Äther versetzt, um das entsprechende Natriumsalz zu gewinnen.
Bei der praktischen Ausführung dieser Verfahren neigen die Verbindungen jedoch zur Verfärbung usw., und zwar wegen Hydrolyse der l-Acylgruppe und oxyda tiven Abbaus. Daher ist es unerlässlich, die Temperatur zu regeln und die Reaktion in einem Stickstoffstrom auszuführen, so dass sich eine ausserordentlich komplizierte Arbeitsweise ergibt. Daher haben sich diese Verfahren vom industriellen Standpunkt aus nicht als zufriedenstellend erwiesen.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von [l-Acylindo- lyl-(3)]-alkancarbonsäurederivaten. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, neue Salze oder Molekülverbindungen von [l-Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäurederivaten zur Verfügung zu stellen. Ferner ist es Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der Salze von [1-Acylindo lyl-(3)3-alkancarbonsäurederivaten zu schaffen. Andere Ziele der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung hervorgehen.
Die oben erwähnten Ziele werden mittels des neuen Verfahrens gemäss der Erfindung zur Herstellung von Derivaten von [1 -Acylindolyl-(3)3-alkancarbonsäuren der Formel
EMI3.1
worin n Null oder die Zahl 1, R1 Wasserstoff, Halogen, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest je mit bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 unsubstituiertes oder durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder einen unsubstituierten oder halogensubstituierten, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und A eine unsubstituierte oder halogensubstituierte,
gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenstoffkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder von Salzen derselben mit einem Metallion der Gruppe I, II oder III des Perio'densystems oder einem organischen Amin erreicht.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N1-acyliertes Phenylhydrazonderivat der Formel
EMI3.2
gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators auf 40 bis 2000C erhitzt, um das fl-Acylindolyl-(3)]- -alkancarbonsäurederivat der Formel I zu erhalten, welches man, falls R5 eine Alkylgruppe darstellt, erforderlichenfalls zu der entsprechenden Verbindung der Formel I hydrolysiert, in welcher R5 Wasserstoff ist, welch letztere man gewünschtenfalls mit einem Metall der Gruppe I, II oder III des Periodensystems, einem Salz oder einem Hydroxyd dieses Metalles oder einem organischen Amin in einem Lösungsmittel umsetzt, um ein Salz oder eine Molekülverbindung des [l-Acylindolyl-(3)]-alkan- carbonsäurederivates der Formel I, in welchem R5 ein Wasserstoffatom darstellt,
zu erhalten.
Ferner können die Verbindungen der Formel I oder die Salze oder Molekülverbindungen derselben mit einem Metall der Gruppe I, II oder III des Periodensystems oder einem organischen Amin dadurch hergestellt werden, dass man ein Phenylhydrazonderivat der Formel
EMI3.3
mit einer Verbindung der Formel R2-tA]nCO-X IV worin X ein Halogenatom oder einen Esterrest darstellt, umsetzt, um ein N1-acyliertes Phenylhydrazonderivat der Formel II herzustellen, und dass man diese Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Katalysators auf 40 bis 2000C erhitzt, um die Verbindung der Formel I herzustellen, welche man, falls R eine Alkylgruppe darstellt, erforderlichenfalls zu der entsprechenden Verbindung der Formel I hydrolysiert, worin Rfi Wasserstoff darstellt,
welch letztere man gewünschtenfalls mit einem Metall der Gruppe I, II oder III des Periodensystems, einem Salz oder einem Hydroxyd eines solchen Metalls oder einem organischen Amin in einem Lösungsmittel umsetzt, um ein Salz oder eine Molekülverbindung des [1 -Acylindolyl-(3)] -alkancarbonsäurederi- vates der Formel I, worin R Wasserstoff darstellt, herzustellen.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung neue Salze oder Molekülverbindungen von [1 -Acylindolyl-(3)J-alkan- carbonsäurederivaten der Formel
EMI3.4
mit einem Metall der Gruppe I, II oder III des Periodensystems oder einem organischen Amin zur Verfügung.
Schliesslich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Salzen oder Molekülverbindungen von '[1-Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäurederiva- ten der Formel
EMI3.5
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ca. 1 Mol des 11 - Acylindolyl - (3) ] - alkancarbonsäurederivates der Formel V in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Ace ton oder Methanol, löst und in Gegenwart einer kleinen Menge Wasser mit ca. 0,5 Mol eines Carbonates oder ca. 1 Mol eines Bicarbonates des Natriums oder Kaliums oder ca. 1 Mol eines organischen Amins, z.B. Äthanolamin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Athylendi- amin, Histidin, Arginin, Lysin, Ornithin, Citrullin, Glucosamin, Aminopyrin, Chlorpheniramin, Ergotamin, Urotropin, Thiamin oder Pyridoxamin, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV erhalten werden. Diese Acylierungsreaktion kann ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV in einem basischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, oder in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan usw., in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei Raumtemperatur oder unter Kühlung zu einer Verbindung der Formel III gibt. Die Reaktion kann danach zu Ende geführt werden, indem man stehen lässt oder erforderlichenfalls erhitzt.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das gewünschte Produkt durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Zugabe eines Lösungsmittels, das die gewünschte Verbindung nicht löst oder nur wenig löst, isoliert werden. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung hat eine genügende Reinheit für die Verwendung als Zwischenprodukt für die folgenden Stufen, kann aber durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie weiter gereinigt werden.
Aus wirtschaftlichen Gründen wird als Acylierungsmittel der Formel IV ein Acylchlorid bevorzugt.
Beispiele von Verbindungen der Formel II, die erfindungsgemäss erhältlich sind, sind die folgenden: Methyllävulinat-N1-p-chlorbenzoyl-N1-(p-methoxyphe nyl)-hydrazon, Methyllävulinat-N1-nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazon, Methyllävulinat-Nl -isonicotinoyl-Nl-(p-methoxyphenyl) - -hydrazon, Äthyllävulinat-N1-nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazon, Äthyllävulinat-N1-isonicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazon, Lävulinsäure-N1-nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)- -hydrazon,
tert.Butyllävulinat-N1-nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazon, Benzyllävulinat-N1-nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazon, Methyllävulinat-N1-nicotinoyl-N1-(p-methylthiophenyl) -hydrazon, Methyllävulinat-N1 -nicotinoyl-N1-(p-äthylthiophenyl) -hydrazon, Methyllävulinat-N1-nicotinoyl-N1-p-tolylhydrazon, Methyllävulinat-N1-nicotinoyl-N1-(p-äthylphenyl)- -hydrazon, Methyllävulinat-N1-nicotinoyl-N1-phenylhydrazon, Methyllävulinat-Nl-nicotinoyl-Nl-(p-chlorphenyl)- -hydrazon, Methyllävulinat-N1-nicotinoyl-N1-(p-bromphenyl)- -hydrazon, Methyllävulinat-N1-phenylacetyl-N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazon, Methyl--methyllävulinat-N1-cinnamoyl-N1-(p- methoxy- phenyl)-hydrazon, Lävulinsäure-Nl-cinnamoyl-Nl-(p-methoxyphenyl)- -hydrazon, <RTI
ID=4.11> Methyllävulinat-Nl-cinnamoyl-Nl -(p-methoxyphenyl) - -hydrazon, Äthyllävulinat-N1-cinnamoyl-N1-(p-methoxyphenyl)- -hydrazon, Methyllävulinat-N1-cinnamoyl-N1-(p-chlorphenyl)- -hydrazon, Methyllävulinat-N1-(p-methoxycinnamoyl)-N1-(p- -methoxyphenyl)-hydrazon, tert.Butyllävulinat-N1-cinnamoyl-N1-(p-methoxyphenyl)- -hydrazon, Benzyllävulinat-N1-cinnamoyl-N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazon, Methyllävulinat-N1-(a-methylcinnamoyl)-N1-(p-methoxy- phenyl)-hydrazon, Methyllävulinat-N1- (p-nitrocinnamoyl)-N1- (p-methoxy- phenyl)-hydrazon, Methyllävulinat-N1-cinnamoyl-N1-phenylhydrazon, Methyllävulinat-Nl-cinnamoyl-Nl-(p-äthoxyphenyl)-
-hydrazon, Methyllävulinat-N1-cinnamoyl-N1-(p-methylthiophenyl) -hydrazon, Methyllävulinat-Nl-(p-bromcinnamoyl)-Nl-(p-methoxy- phenyl)-hydrazon, Methyllävulinat-N1-(p-chlorphenylacetyl)-N1-(p-methoxy phenyl) -hydrazon, Methyllävulinat-N1-(4'-phenyl-3'-butenoyl)-N1-(p-meth oxyphenyl)-hydrazon, Methyllävulinat-Nlr- (a-naphthyl) -acryloyl]-N1-(p- -methoxyphenyl)-hydrazon, Methyllävulinat-N1 -[B-(a-pyridyl) -acryloyl]-N1 -(p-meth- oxyphenyl)-hydrazon, Methyflävullnat-N1-[-(2'-chinolyl)-acryloyU-N1-(p-meth- oxyphenyl)-hydrazon, Methyflävulinat-N1-f-(2'-furyl)-acryloyU-N1-(p-methoxy- phenyl)-hydrazon, Methyllävulinat-Nl-'[p-(2'-thienyl)-acryloyl]-Nl-(p-meth- oxyphenyl)-hydrazon, <RTI
ID=4.26> Methyllävulinat-N1-(3'-phenylcrotonoyl)-N1-(p-methoxy- phenyl) -hydrazon, Methyllävulinat-N1- (2'-phenylbutyroyl)-N1-(p-methoxy- phenyl)-hydrazon, Methyllävulinat-Nl-(p-methoxyphenylacetyl)-Nl-(p- -methoxyphenyl)-hydrazon, Methyllävulinat-N1-(3',4'-dimethoxyphenylacetyl)-N1 -(p-methoxyphenyl) -hydrazon, Methyllävulinat-N1-(tolylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazon, Methyilävulinat-N1-(-naphthylacetyl)-N1-(p-methoxy- phenyl)-hydrazon, Methyllävulinat-N1-(2'-furylacetyl)-N1-(p-methoxyphe nyl)-hydrazon, Methyllävulinat-Nl - (2' -thienylacetyl) -N1- (p -methoxy- phenyl)-hydrazon, Methyllävulinat-N1-cinnamoyl-N1-o-tolylhydrazon.
Diese Verbindungen sind nicht sehr stabil, so dass es bevorzugt wird, sie nicht während langer Zeit stehen zu lassen.
Dann werden die Reaktionsprodukte der Formel II in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Katalysators in ![1-Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäurederivate der Formel I übergeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten sauren Katalysators, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure, Zinkchlorid, Cuprichlorid, Borfluorid oder Polyphosphorsäure, eines Ionenaustauscherharzes oder eines Schwermetallpulvers ausgeführt; es ist aber nicht immer erforderlich, einen Katalysator zu verwenden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 40 bis 2000C und beträgt vorzugsweise 60 bis 1200C. Als Reaktionslösungsmittel kann ein übliches organisches Lösungsmittel, z.B.
Äthanol oder Essigsäure, verwendet werden. Nach Beendigung der Umsetzung kann die Isolierung des gewünschten Produktes entweder durch Abdestillation des Lösungsmittels oder durch Ausfällung des gewünschten Produktes als kristalliner Feststoff durch Zugabe von Wasser oder Petroläther erfolgen.
Wenn das [1-Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäurederivat der Formel I ein Ester ist, kann es unter schwach alkalischen oder schwach sauren Bedingungen zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert werden, obgleich es schwierig ist, die reine freie Säure in guter Ausbeute zu isolieren, weil die l-Acylgruppe unbeständig ist. Wenn R5 in der Formel I eine tert.Butylgruppe darstellt, kann diese durch Behandlung mit einer Arylsulfonsäure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, entfernt werden, um die freie Säure herzustellen.
Wenn ein tert.Butylester durch Erhitzen lediglich geschmolzen wird, zersetzt er sich unter Bildung eines freien [1 - Acylindolyl - (3)] - alkancarbonsäurederivates. Wie bereits erwähnt, ist das vorliegende Verfahren neu und ergibt eine gute Ausbeute, so dass es ein ausgezeichnetes industrielles Verfahren zur Herstellung von :[l-Acylindo- lyl-(3)]-alkancarbonsäuren der Formel I darstellt.
Gemäss dem Verfahren nach der Erfindung können leicht [1 -Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäurederivate hergestellt werden, die beispielsweise die folgenden Substituenten enthalten: R1 Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Methyl, Äthyl, Propyl,
Chlor, Brom, Methylthio, Äthylthio, Wasserstoff, R2 Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxy phenyl, p-Methylthiophenyl, p-Bromphenyl, m-Chlor phenyl, p-Äthylphenyl, p-Äthoxyphenyl, 4-Pyridyl, 5 -Chlor-2-thienyl, 3-Pyridyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, R3 und R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, R5 Methyl, Äthyl, tert.Butyl, Wasserstoff, Kalium, Ma gnesium, Calcium, Aluminium, A -CH=CH-, -CH2-, -CH--CH=CH-, -CH=CH-CH=
EMI5.1
Beispiele von Verbindungen der Formel I, die auf diese Weise erhältlich sind, sind die folgenden:
: Methyl- 1 -phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl acetat, Methyl- l-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Methyl- 1 -cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Äthyl-l -cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, tert.Butyl- 1 cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetat, Methyl-1-(p-methoxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat, Äthyl -(p-methoxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, tert.Butyl- 1 -(p-methoxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy -3 -indolylacetat, Methyl- 1 -cinnamoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylacetat, Methyl- 1 -(α
;-methylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat, Methyl- 1 -(p-nitrocinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat, Methyl-l -cinnamoyl-2-methyl-3 -indolylacetat, Methyl- 1 -cinnamoyl-2-methyl-5-äthoxy-3-indolylacetat, Äthyl 1 -cinnamoyl-2-methyl-5-äthoxy-3-indolylacetat, Methyl-l -cinnamoyl-2-methyl-5-methylthio-3-indolyl- acetat, Methyl- -(ss-benzylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Methyl- l-(p-bromcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Methyl- 1 -(p-chlorcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat, Methyl-l -(4'-phenyl-3'-butenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Methyl- l-'[- (-naphthyl)-acryloyl]-2-methyl-5-methoxy- -3 -indolylacetat, Methyl- 1 <RTI
ID=5.15> -[o-(a-pyridyl)-acryloyl]-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat, Methyl- 1 -Lp-(2'-chinolyl)-acryloyl] -2-methyl-5-methoxy -3 -indolylacetat, Methyl- 1 --(2'-furyl)-acryloyl]-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat, Methyl- 1 -[o-(2'-thienyl)-acryloyl] -2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat, Methyl- 1-(3 1 -(3'-phenylcrotonoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 - -indolylacetat, Methyl- 1 -(2'-phenylbutyroyl)-2-Methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat, Methyl-l -(p-methoxyphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy -3-indolylacetat, Methyl- 1 -(3',4'-dimethoxyphenylacetyl)-2-methyl-5- -methoxy-3 -indolylacetat, Methyl- 1 -(p-tolylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl acetat, Methyl- 1 -(a-naphthylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-in-
dolylacetat, Methyl- 1 -(2'-furylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl acetat, Methyl- 1-(2' -thienylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indo lylacetat, Methyl -cinnamoyl-2,5-dimethyl-3-indolylacetat, Äthyl- 1 -benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Methyl- 1 -p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl acetat, Methyl- 1 -benzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylacetat, 1 -p-Methylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig- säure, 1 -p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl essigsäure, a-'[l -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl] -propionsäure, 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig säure, 1 -Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3 -indolylessigsäure, 1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,
1-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, 1 -(2'-Furoyl) -2,5-dimethyl-3 -indolylessigsäure, Methyl- 1 -ss-naphthoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetat, 1 -p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3 -indolylessigsäure, 1 -p-Brombenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig- säure, Benzyl- 1 -benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, a-(l -p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -propionsäure, tert.Butyl-l -p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-fluor-3-indolyl acetat.
Ferner können die [l-Acylindolyl-(3)J-alkancarbon- säurederivate der Formel I, in welchen R5 Wasserstoff darstellt, in Salze oder Molekülverbindungen übergeführt werden.
Zu diesem Zweck kann ein [l-Acylindolyl-(3)]-alkan- carbonsäurederivat der Formel I, in welchem R5 Wasserstoff darstellt, mit einem Metall der Gruppe I, II oder III des Periodensystems, einem Salz oder Hydroxyd desselben oder einem organischen Amin in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden, um ein Salz oder eine Molekülverbindung des Derivates der Formel I herzustellen.
Für die Herstellung von Salzen kann ein übliches organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Methanol oder Aceton, verwendet werden. Es wird be bevorzugt die Reaktion bei einem pH-Wert von ca. 7,0 auszuführen, da beobachtet wurde, dass die Acylgruppe des l-Acylindolderivates bei pH-Werten unter 1 oder über 9 sehr leicht hydrolysiert werden kann.
Die vorliegende Salzbildung kann aber auch ausgeführt werden, indem man ca. 1 Mol eines Indolylalkancarbonsäurederivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methanol, löst und in Gegenwart einer kleinen Menge Wasser mit ca. 0,5Mol eines' Carbonates oder ca. 1 Mol eines Bicarbonates eines Alkalimetalls, wie beispielsweise Natrium oder Kalium, oder ca. 1 Mol eines organischen Amins, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthylamino äthanol, Triäthanolamin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Histidin, Arginin, Lysin, Ornithin, Citrullin, Glucosamin, Aminopyrin, Chlorpheniramin, Ergotamin, Urotropin, Thiamin oder Pyridoxamin, umsetzt. Die Menge an Wasser kann 1 bis 20 Volumen-%, bezogen auf das organi- sche Lösungsmittel, betragen.
Nach der Salzbildung können die gewünschten Salze in bekannter Weise, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.
Die Verfahrensweise der direkten Behandlung mit einem Carbonat, Bicarbonat oder organischen Amin in einem organischen Lösungsmittel ergibt nicht nur höhere Ausbeuten, verglichen mit den bekannten Verfahren, sondern erfordert auch nicht die genaue Einhaltung spezieller Temperaturbedingungen und keine komplizierte Reaktionsvorrichtung bei Ausführung der Reaktion in einem Stickstoffstrom, so dass sie sich besonders für die industrielle Herstellung eignet.
Ferner ist es auch möglich, die Salze von Erdalkalimetallen und Aluminium herzustellen, indem man lösliche Erdalkalimetall- bzw. Aluminiumsalze mit einer wässrigen Lösung eines löslichen Salzes des erfindungs gemäss hergestellten C1-Acylindolyl-(3)1 [l-Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäu- rederivates umsetzt.
Beispiele von Salzen oder Hydroxyden von Metallen der Gruppe I des Periodensystems sind Natriumbicarbo nat. Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Wenn die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt wird, kann metallisches Natrium oder Kalium verwendet werden; es wird jedoch bevorzugt, die Metalle in Form von Natriumalkoholaten bzw. Kaliumalkoholaten zu verwenden.
Beispiele von Salzen und Hydroxyden von Metallen der Gruppe II des Periodensystems sind Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Magnesiummethylat, Calciummethylat, Magnesiumchlorid und Calciumchlorid.
Es ist jedoch vorteilhaft, Magnesiumchlorid oder Calciumchlorid in Gegenwart einer basischen Substanz, wie Beispielsweise Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, zu verwenden.
Beispiele für Salze und Hydroxyde von Metallen der Gruppe III des Periodensystems sind Aluminiumhydroxyd, Aluminiumsulfat und Aluminiumchlorid. Es wird jedoch bevorzugt, Aluminiumsulfat oder Aluminiumchlorid in Gegenwart einer basischen Substanz, wie beispielsweise eines Alkalihydroxydes, eines Alkalicarbonates oder eines Alkalibicarbonates, zu verwenden.
Beispiele von organischen Aminen sind niedere Alkylamine, wie beispielsweise n-Butylamin oder Äthylendiamin, niedere Alkanolamine, wie beispielsweise Äthanolamin, Dialkylaminoalkanole, wie beispielsweise Dimethylaminoäthanol, Morpholin, Cholin, Glucosamin, Me thylcyclohexylamin, Triäthylamin, Anilin, 2,3-Xylidin oder Piperidin.
Beispiele von Salzen oder Molekülverbindungen, die auf diese Weise erhältlich sind, sind die folgenden: Natriums -isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetat, Kalium- 1 -isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetat, Natrium- 1 -nicotinoyl-3-indolylacetat, Natrium- 1 -nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl acetat, Kalium- l-nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Calcium- 1 -nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Aluminium-1 -nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetat, das n-Butylammoniumsalz der
1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure,
das Äthanolammoniumsalz der 1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, das N,N-Dimethyläthanolammoniumsalz der 1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, das Morpholiniumsalz der
1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, das Choliniumsalz der
1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, das Glucosaminiumsalz der
1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, das Methylcyclohexylammoniumsalz der
1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, das Aniliniumsalz der
1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,
das Triäthylammoniumsalz der
1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, das 2,3-Xylidiniumsalz der 1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, das Piperidiniumsalz der
1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Natrium- -nicotinoyl-2-methyl-5-chlor-3 -indolylacetat, Natrium- l-nicotinoyl-2,5-dimethyl-3-indolylacetat, Calcium- l-nicotinoyl-2,4-dimethyl-3-indolylacetat, Natrium- l-nicotinoyl-2,6-dimethyl-3-indolylacetat, Kalium-a-[l -nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionat, Natrium-1 -cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl acetat, Kalium- l-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Magnesium-l -cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl
acetat, Calcium-l -cinnamoyl-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolyl acetat, das n-Butylammoniumsalz der 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, das Äthanolammoniumsalz der 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, das N,N-Dimethyläthanolammoniumsalz der 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, das Glucosaminiumsalz der 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, das Methylcyclohexylammoniunmsalz der 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, das Morpholiniumsalz der 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolylessigsäure, das Choliniumsalz der 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,
das Triäthylammoniurnsalz der 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäu re, das Aniliniumsalz der 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, das 2,3-Xylidiniumsalz der 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, das Piperidiniumsalz der 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Kalium-l -cinnamoyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Natrium- 1 -cinnamoyl-2-methyl-5 -chlor-3 -indolylacetat.
Kaliums -cinnamoyl-2-methyl-3 -indolylacetat, Natrium- 1 -cinnamoyl-2-methyl-5-äthoxy-,13-indolylacetat, Natrium-cc-(l -cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- -propionat, Natrium-O:-(l -cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- -butyrat, Natrium- 1 -(p-methylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Natrium-1-(α-methylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Natrium-1-(α
;-methyl-p-chlorcinnamoyl)-2-methyl-5 oxy-3 -indolylacetat, Kaliums -(ss-phenylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat, Kaliums -(ss-benzylcinnamoyl)-2-methyl-5 -methoxy-3 - -indolylacetat, Kalium- 1 -(α
;ss-dibromcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Kaliums -cinnamoyl-2-methyl-5-methylthio-3-indolyl- acetat, Kaliums -(p-chlorcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Kalium-1-(p-bromcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Kaliums -(p-methoxycinnamoyl)-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolylacetat, Kaliums -(p-nitrocinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Natrium-1-(p-methylthiocinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy- -3 -indolylaceiat Natrium-1-(3'-phenylcrotonoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Calcium-1-(α
;-naphthylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat,
Natrium-1-(2'-furylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Natrium- 1 -(2-thienylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indo- lylacetat, Natrium- 1 -phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl acetat, Natriums p-chlorphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat, Calcium-l-(p-methoxyphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy- -3 -indolylacetat, Calcium-1-(p-tolylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetat, Calcium-1-(3',4'-dimethoxyphenylacetyl)-2-methyl-5- -methoxy-3-indolylacetat, Calcium-1-(2'-phenylbutyroyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetat.
Die mittels des Verfahrens gemäss der Erfindung erhältlichen Salze von 1-Acyl-3-indolylessigsäuren umfassen neue Verbindungen. Diese Verbindungen zeigten bei Tierversuchen eine erhebliche entzündungshemmende Wirkung. Daher können diese Salze als wirksame entzündungshemmende Mittel mit den geringstmöglichen Nebenwirkungen und sehr geringer Toxizität verwendet werden.
Die mittels des Verfahrens gemäss der Erfindung erhältlichen Natrium- oder Kaliumsalze von Indolylalkancarbonsäurederivaten sind in Wasser so löslich, dass man mit einem injizierbaren Arzneimittel, wie beispielsweise Mannit, Glucose, Natriumchlorid, Glycin, Natriumglutamat, Pyramidon Coffein oder Natriumsalicylat, und diesen Salzen ein festes Präparat für die Injektion herstellen kann. Wenn die Salze oral in Form von Kap- seln verabreicht werden, ist die Resorptionsgeschwindig- keit sehr hoch, und die höchste Konzentration im Blut kann in ca. 30 Minuten erreicht werden.
Ferner können sie direkt zu Tabletten gepresst werden, und überdies können Exzipientien, wie beispielsweise Magnesiumaluminiumsilikat, die eine säurewidrige Wirkung haben, zusammen mit denselben verwendet werden.
Die vorliegenden löslichen Salze der Indolylalkancarbonsäurederivate sind sehr gut fettlöslich. Der Ver teilungskoeffiziert zwischen Chloroform und Wasser bei pH = 7 beträgt 25, so dass sie als Salben und Suppositorien sehr brauchbar sind.
Die vorliegenden Molekülverbindungen der Indolylalkancarbonsäurederivate mit Arginin erfahren unter dem Einfluss von ultravioletter Strahlung kaum eine Farb änderung irn Gegensatz zu anderen Indolylalkancarhon- säurederivaten, die allgemein für pharmazeutische Zwek- ke verwendet werden.
Durch Anwendung von Salzen von Indolylalkancarbonsäurederivaten, die weniger löslich sind als das Natrium- oder Kaliumsalz, wie beispielsweise die Aluminium- oder Calciumsalze, können Nebenwirkungen, wie Magen-Darm-Störungen, verringert werden.
Molekülverbindungen der Indolylalkancarbonsäure- derivate mit Verbindungen mit antipyretischer und analgetischer Wirkung sowie mit Harnsäure bindenden Sub- stanzen, wie beispielsweise Pyramidon oder Urotropin, haben erhöhte pharmakologische Wirkung bei geringeren Nebenwirkungen, so dass sie pharmakologisch sehr brauchbar sind.
In der beiliegenden Zeichnung zeigen die Figuren I bis 6 die Infrarotabsorptionsspektren in Nujol des Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Strontium- und Aluminiumsalzes der N-(p-Chlorbenzoyl)- 2-methyl-5- -methoxy-3-indolylessigsäure, die erfindungsgemäss hergestellt wurden, und die Figuren 7 bis 9 zeigen die Infrarotabsorptionsspektren in Nujol der Molekülverbindungen der N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indo- lylessigsäure mit Arginin, aPyramidon > y bzw. Urotropin, die erfindungsgemäss erhalten wurden. Figur 10 zeigt das Infrarotabsorptionsspektrum in Nujol der Molekülver- bindung aus N-(Nicotinoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indo- lylessigsäure und aPyramidon , die erfindungsgemäss erhalten wurde.
Figur 11 zeigt das Infrarotabsorptions- spektrum in Nujol der Molekülverbindung aus N-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und < (Pyr- amidon , die erfindungsgemäss erhalten wurde. Die Fi guren 12, 14 und 16 zeigen die Infrarotabsorptionsspektren in Nujol des Natrium-, Calcium- bzw. Aluminiumsalzes der N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- essigsäure, und die Figuren 13, 15 und 17 zeigen die Infrarotabsorptionsspektren in Nujol des Natrium-, Calcium- bzw. Aluminiumsalzes der N-Cinnamoyl-2-methyl -5-methoxy-3-indolylessigsäure, die erfindungsgemäss erhalten wurden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, aber nicht einschränken.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 13,2g Äthyllävulinat-p-methoxyphenylhydrazon und 4,0 g Pyridin in 200 cm3 Äther wurden innerhalb von 15 Minuten unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei 0 bis 50C tropfenweise 7,1 g Benzoylchlorid zugesetzt. Danach wurde weitere 2 Stunden unter Kühlung gerührt, und das Gemisch wurde dann 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein Niederschlag durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der auf Silikagel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert wurde. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei Äthyllävulinat-N1-benzoyl-p-methoxy- phenylhydrazon in Form einer gelben öligen Substanz zurückblieb.
Infre.7rotabsorptonsspektrum: eine in Paraffin: 1730, 1650 cm-1.
EZemeYltaranalyse:
Berechnet: N 7,60%
Gefunden: N 7,38%
Beispiel 2
Zu einem Gemisch aus 11,2 g Methyllävulinat-p-meth- oxyphenylhydrazon, 60 cm3 Tetrahydrofuran und 5 cm3 Pyridin wurde bei 150C tropfenweise eine Lösung von 7 g Nicotinoylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran gegeben. Es wurde während weiterer 3 Stunden bei 250C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 15,7 g Methyllävulinat- N1- nicotinoyl-p-methoxyphenylhydrazon in Form einer öligen Substanz zurückblieb.
Infrarotabsorptionsspektrum: Vmar. in Paraffin: 1725, 1645, 1600 cm-l.
Gemäss der oben beschriebenen Verfahrensweise wurden auch die folgenden Verbindungen erhalten: Methyl lävulinat-Nl-nicotinoyl-p-äthoxyphenylhydrazon und Methyllävulinat-N1-isonicotinoyl-p-methoxyphenylhydrazon.
Beispiel 3
Zu einem Gemisch von 11,2 g Methyllävulinat-p -methoxyphenylhydrazon, 4,3 g Pyridin und 60 cm5 Tetrahydrofuran wurde bei 100C eine Lösung von 9 g Cinnamoylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran gegeben. Es wurde weitere 12 Stunden bei 100C gerührt. Nach Filtration des Reaktionsgemisches wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Methyllävulinat - N1 - cinnamoyl - p - methoxyphenylhydrazon in Form einer öligen Substanz zurückblieb.
Jnfrarotabsorp tionsspekrrum: Vwax in Paraffin: 1735, 1655, 1620 cm1.
Gemäss der oben beschriebenen Verfahrensweise wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: Methyl lävulinat - N1 - cinnamoyl - p - äthoxyphenylhydrazon und Äthyllävulinat-N1-cinnamoyl-p-methoxyphenylhydrazon.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 14,6 g tert.Butyllävulinat-p-methoxyphenylhydrazon und 4,0 g Pyridin in 200 cm3 Dioxan wurden unter Kühlung in einem Stickstoffstrom tropfenweise 8,8 g p-Chlorbenzoylchlorid zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden wurde 5 g konzentrierte Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden auf 75 bis 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 50 cm3 kaltem Wasser versetzt. Es entstand ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde. Umkristallisation aus Äthanol lieferte weisse Kristalle von tert.Butyl-l-p-chlor benzoyl-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolylacetat vom Smp.
103 bis 1040C. Ein Gemisch aus 1,8 g dieses Esters und 0,2 g gepulvertem Tonteller wurde unter Rühren in Stickstoff während 2 Stunden auf 200 bis 2150C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt in Benzol gelöst und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde schwach mit Salzsäure angesäuert. Das rohe Produkt wurde aus wässrigem Aceton umkristallisiert; Schmelzpunkt 152 bis 155ob.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 12,5 g Methyllävulinat-p-methoxyphenylhydrazon in 200 cm3 Dioxan wurden unterhalb von 50C tropfenweise 8,8-g p-Chlorbenzoylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 80 bis 85 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb. Diesen liess man über Nacht in einem Kühlschrank stehen und erstarren. Die rohe feste Substanz wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus wässrigem Methanol ergab Methyl - 1- p - chlorbenzoyl-2 - methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 900C.
Beispiel 6
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde Methyl- l-benzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylace- tat hergestellt. Schmelzpunkt: 165 bis 1670C.
Beispiel 7
Gemäss der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1 -p-Methylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-in dolylessigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 155 bis 1560C.
Beispiel 8
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1 -p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 160 - 1610C.
Beispiel 9
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde G:-(l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-propionsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 87 bis 880C.
Beispiel 10
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-in- dolylessigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 160 bis 1610C.
10 g 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- essigsäure wurden in einer Lösung von 2,2 g Natrium bicarbonat in 70 cm5 Wasser suspendiert, und die Suspension wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wurde das Gemisch auf 50 bis 600C erhitzt, bis der grösste Teil der Kristalle gelöst war. Das Gemisch wurde mit Aktivkohle behandelt und noch warm filtriert.
Man liess das Filtrat unter Kühlung stehen, wobei sich hellgelbe Kristalle von Natrium- 1 -p-chlorbenzoyl-2-me- thyl-5-methoxy-3-indolylacetat bildeten. Diese Kristalle wurden unter Erhitzen in Chloroform gelöst, und eine kleine Menge Wasser wurde zu dem Gemisch gegeben.
Man liess das Gemisch in einem Kühlschrank stehen, wobei sich weisse Nadeln von Natrium-1-p-chlorbenzoyl- -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat vom Schmelzpunkt 2350C (Zersetzung) bildeten. Entsprechend wurde Alu minium - 1 - p- chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl- acetat durch Behandlung von Natrium- l-p-chlorbenzoyl- -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumsulfat in Wasser hergestellt.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 10 g 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl- -5-methoxy-3-indolylessigsäure in 50 cm3 Aceton wurde eine Lösung von 2,4 g Natriumbicarbonat in 5 cm3 Wasser gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt, bis sich kein Kohlendioxydgas mehr entwickelte.
Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Rückstand eingeengt, der aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert wurde und 10,1 g hellgelbes Natrium-l-p -chlorbenzoyl-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolylacetat ergab.
Beispiel 12
Gemäss der in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrensweise wurden 10 g hellgelbe l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5..
D1ethoxy-3-indolylessigsäure mit 2,8 g Kaliumbicarbonat in Aceton behandelt, wobei 10,8 g Kalium-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat vom Smp.
128 bis 1310C erhalten wurden.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5 -methoxy-3-indolylessigsäure in 50cm3 Aceton wurden 4,9 g Arginin und 5 cm5 Wasser gegeben. Nach der Zugabe wurde das Aceton abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde getrocknet und ergab 15 g (quantitative Ausbeute) gelbes Argi nin-l -p-chlorbenzoyl-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolylacetat.
Beispiel 14
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1 -Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessig säure hergestellt. Schmelzpunkt: 170 - 171 0C.
Beispiel 15
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde l-Benzoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 167 - 1680C.
Beispiel 16
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1 Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- essigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 194 - 1950C.
1,6 g Natriumbicarbonat wurden zu einer Suspension von 6,5 g 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 50 cm3 Wasser gegeben, während der pH-Wert des Gemisches auf 7,0 bis 7,3 gehalten wurde. Es wurde weitere 1,5 Stunden gerührt. Danach wurde das Gemisch langsam erhitzt, bis der grösste Teil der Kristalle gelöst war. Die unlöslichen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde unter Erhitzen in Chloroform gelöst und darauf mit einer kleinen Menge Wasser versetzt.
Nach dem Abkühlen wurde eine gebildete gelbe feste Substanz abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei Na trium- 1 -nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat erhalten wurde.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 6,5 g 1 -Nicotinoyl-2-methyl-5 -methoxy-3-indolylessigsäure in 170 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1,8 g Dimethylaminoäthanol gegeben. Nach dem Erwärmen des Gemisches während ca. 1/3 Stunde wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 8,6 g gelber Kristalle des Diäthylaminoäthanolsalzes der l-Ni- cotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure v. Smp.
108 bis 1 100C (aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther) erhalten wurden.
Inf rarotabsorptionsspektrum: vn,;,x in Paraffin: 3200, 1670, 1590 cm-l.
Beispiel 18
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäu- re hergestellt. Schmelzpunkt: 160 - 1630C.
Beispiel 19
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde l-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indo- lylessigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 163 - 1 650C.
Beispiel 20
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde Methyl-l-,8-naphthoyl-2-methyl-5-methoxy- -3-indolylacetat hergestellt. Schmelzpunkt: 124 - 1260C.
Beispiel 21
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1 -p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3 -indolyles- sigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 207 - 2090C.
Beispiel 22
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde l-p-Brombenzoyl-2-methyl-5-metk.oxy-3-in- dolylessigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 162 - 1640C.
Beispiel 23
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde Benzyl- l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-in- dolylacetat hergestellt: Schmelzpunkt: 85 - 870C.
Beispiel 24
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde cx-(l-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-meth- oxy-3-indolyl)-propionsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 172 bis 1740C.
Beispiel 25
Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise wurde Butyl- 1 -p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-fluor-3- -indolylacetat hergestellt. Schmelzpunkt: 67 - 690C.
Beispiel 26
Zu einer Lösung von 7,4 g Äthyllävulinat-N1-benzoyl -p-methoxyphenylhydrazon in 50 cm3 Äthanol wurden 2 g konzentrierte Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde mit 100 cm Äther versetzt, und eine unlösliche Substanz wurde durch Filtration abgetrennt. Der Äther wurde nahezu bis zur Trockene verdampft, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Äther gewaschen.
Umkristaflisation aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol ergab weisse Nadeln von Äthyl-l-benzoyl-2-me thyl-S-methoxy-3-indolylacetat. Schmelzpunkt: 64 - 650C.
Gemäss der oben beschriebenen Verfahrensweise wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: 1 -Benzoyl-3,4-dimethyl-3-indolylessigsäure,
Schmelzpunkt 165 bis 1670C; 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5 -methoxy-3-indolylessig säure, Schmelzpunkt 159 bis 1600C; 1 -p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyiessig säure, Schmelzpunkt 160 bis 1610C; 1 -p-Methylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessig- säure.
Schmelzpunkt 155 bis 1560C; 1-Benzoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure,
Schmelzpunkt 167 bis 1680C; 1 -Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3 -indolylessigsäure, Schmelzpunkt 170 bis 1710C; r-(l 1p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-pro- pionsäure, Schmelzpunkt 87 bis 880C; Benzyl- 1 benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat,
Schmelzpunkt 85 bis 870C:
: Benzyl- 1 -p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-inddyl- acetat, Schmelzpunkt 89 bis 90 C, tert.Butyl-l -p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indo lylacetat, Schmelzpunkt 103 bis 1040C; tert.Butyl-a-'[1 -p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy- -3-indolyl]-propionat, ölige Substanz, 1-p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure,
Schmelzpunkt 207 bis 2090C; 1 -p-Brombenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessig- säure, Schmelzpunkt 162 bis 1640C.
Beispiel 27
Ein Gemisch aus 17,0 g Methyllävulinat-Nl-cinn- amoyl-p-methoxyphenylhydrazon, 2 g Chlorwasserstoff, und 41 g Essigsäure wurde 2 Stunden unter Rühren auf 85 bis 900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt, der in Benzol gelöst, gewaschen und getrocknet wurde. Danach wurde die Lösung auf Silikagel chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei gelbe Nadeln von Methyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetat vom Schmelzpunkt 87 bis 87,50C (aus Methanol) erhalten wurden.
1nfrarotabsorptiansspektrim: omax in Paraffin: 1740, 1665, 1625 cm-'.
Beispiel 28
Gemäss der in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrensweise wurde 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- essigsäure hergestellt. Schmelzpunkt: 164 bis 1650C.
Zu einer Suspension von 7,0 g 1-Cinnamoyl-2-methyl -5-methoxy-3-indolylessigsäure in 120 cm3 Wasser wurde eine Lösung von 1,6 g Natriumbicarbonat in 30 cm3 Wasser gegeben, wobei der pH-Wert auf 7,0 bis 7,5 gehalten wurde. Bei der gleichen Temperatur wurde während einer weiteren halben Stunde gerührt. Eine unlösliche Substanz wurde durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und eingeengt, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde. Umkristallisation aus Wasser ergab gelbe Kristalle von Natrium-l-cinnamoyl-2-methyl -5-methoxy-3-indolylacetat vom Schmelzpunkt 2670C (Zersetzung).
hfrai.otahsorptionsspektnm: #max in Paraffin: 1670, 1620, 1590, 1560cm-1.
Beispiel 29
Zu einer Suspension von 14,7 g 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 70cm3 absolutem Methanol wurde tropfenweise eine Lösung von 0,42 g Kalium-tert.butylat in 95 cm3 tert.Butylalkohol gegeben, wobei der pH-Wert auf 7 bis 8 gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die weitere Behandlung wurde in der vorstehend beschriebenen Weise ausgeführt, wobei 13,5 g gelbe Kristalle von Kalium- 1 -cinnamoyl-2-methyl-5-meth- oxy-3-indolylacetat vom Schmelzpunkt 2600C (Zersetzung) erhalten wurden.
Jnfraro tabsorpüonsspektrurn: #max in Paraffin: 1670, 1610, 1570 cm-'.
Beispiel 30
Gemäss der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrensweise wurden 7,8 g gelbe Kristalle von N,N-Diäthylamino äthanol -1 -cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat aus 7,0 g 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und 1,8 g N,N-Dimethylaminoäthanol hergestellt.
Schmelzpunkt: 103 bis 1040C.
h4rarotabsorpflrnisspek tnmz: VInax in Paraffin: 3525, 3330, 1670, 1615 cm-1.
Beispiel 31
Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 26 wurde Äthyl - 1- cinnamoyl -2 - methyl-5-methoxy-3-indolylacetat hergestellt. Schmelzpunkt: 162 bis 163 0C.
Beispiel 32
Gemäss der in Beispiel 26 beschriebenen Verfahrensweise wurde Äthyl-l -diphenylacetyl-2-methyl-5-methoxy- -3-indolylacetat hergestellt. Schmelzpunkt: 121 bis 122 C.
Beispiel 33
Gemäss der in Beispiel 26 beschriebenen Verfahrensweise wurde Äthyl-1-cinnamoyl-2,5-dimethyl-3-indolyl- acetat hergestellt. Schmelzpunkt: 198 bis 2000C.
Beispiel 34
Zu einer Lösung von 10 g 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl -5-methoxy-3-indolylessigsäure in 50cmS Aceton wurde eine Lösung von 2,4 g Natriumbicarbonat in 5 cm5 Wasser gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt, bis kein Kohlendioxydgas mehr entwickelt wurde.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bis zu einem Rückstand eingeengt, der aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert wurde und 10,1 g schwach gelbe Kristalle von Natrium-l-p-chlor benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat ergab.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 wurden gelbe Kristalle von Natrium-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy- -3-indolylacetat vom Schmelzpunkt 247 bis 2520C (Zersetzung) und blassgelbe Kristalle von Natrium-N-(iso nicotinoyl)-2-methyl-5-methoxyacetat vom Schmelzpunkt 72 bis 750C hergestellt.
Beispiel 35
In 50 cm3 Aceton wurden 10 g (0,028 Mol) l-(p -Chlorbenzoyl) - 2 - methyl-5-methoxy-3 - indolylessigsäure gelöst und 2,8 g (0,028 Mol) Kaliumbicarbonat sowie 5 cmg Wasser wurden zugegeben. Das Gemisch wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 34 behandelt und ergab 10,8 g blassgelbe Kristalle von Kalium-l-(p-chlorbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat vom Schmelzpunkt
128 bis 1310C. Ausbeute: 97%.
Beispiel 36
In 100cm3 Wasser wurden 10g Natrium-l-(p-chlor benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetat gelöst. Eine wässrige Lösung von Magnesiumchlorid wurde zugegeben, bis keine weitere Abscheidung von Kristallen beobachtet wurde. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet und ergaben weisse Kristalle von Magnesium - N - (p- chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat.
In ähnlicher Weise wurden das Calciumsalz (blassgelbe Kristalle) und das Strontiumsalz (gelbe Kristalle) von 1 - (p - Chlorbenzoyl) - 2 - methyl-5-methoxy-3-indolylessig- säure, Calcium- 1 -(nicotinoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indo- lylacetat [gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 185 bis 1 900C (Zersetzung)] und Calcium - N - (cinnamoyl) -2- methyl-5 -methoxy-3 -indolylacetat (gelbe Kristalle) erhalten.
Beispiel 37
In 20cm3 Wasser wurden 10g Natrium-l-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat gelöst. Eine wässrige Lösung von Aluminiumchlorid wurde zugegeben, bis keine weitere Abscheidung von Kristallen mehr beobachtet wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergaben gelbes Aluminium-l-(p-chlorbenzoyl)-2-me- thyl-5-methoxy-3 -indolylacetat.
In ähnlicher Weise wie oben beschrieben wurden Alu minium -1 - nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat (gelbe Kristalle) und Aluminium-l -cinnamoyl-2-methyl-5 - -methoxy-3-indolylacetat (gelbe Kristalle) erhalten.
Beispiel 38
Ein Gemisch aus 10 g (0,028 Mol) l-(p-Chlorbenzoyl)- -2-methyl -5- methoxy -3- indolylessigsäure, 6,5 g (0,028 Mol) Pyramidon und 75 cm3 Aceton wurde erhitzt, bis die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde getrocknet und ergab gelbe Kristalle einer Molekülverbindung aus l-(p-Chlorbenzoyl)-2-me- thyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und < (Pyramidon .
In der oben angegebenen Weise wurden auch die Molekülverbindungen mit 1 -Nicotinoyl-2-methyl-5-meth- oxy-3-indolylessigsäure (gelbe Kristalle) und l-Cinn- amoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (gelbe Kristalle) erhalten.
Beispiel 39
Ein Gemisch aus 10 g (0,028 Mol) l-(p-Chlorbenzoyl) -2-methyl -5 - methoxy -3- indolylessigsäure, 3,9 g (0,028 Mol) Urotropin und 75 cm3 Methanol wurde erhitzt, bis die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der getrocknet wurde und gelbe Kristalle einer Molekülverbindung aus l-(p-Chlorbenzoyl)-2- -methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und Urotropin ergab.
Beispiel 40 Rezept I Natrium-N-(p-chlorzenzoyl)-2-methyl-5- -methoxy-3-indolylacetat 10,0 g Magnesiumaluminiumsilikat 104,4 g Calciumcarboxymethylcellulose 6,3 g Talkum 3,8 g Magnesiumstearat 0,6 g Summe 125,1 g
Ein Gemisch aus 71,6g Magnesiumaluminiumsilikat und 10,0g des Natriumsalzes wurde durch ein Sieb gegeben und mit weiteren 32,8g Magnesiumaluminiumsilikat, 6,3 g Calciumcarboxymethylcellulose, 3,8 g Talkum und 0,6g Magnesiumstearat versetzt. Die Masse wurde direkt zu Tabletten verpresst.
Rezept 2
Je 50 mg des Natrium- und Kaliumsalzes wurden homogen mit 450mg eines Exzipiens, wie beispielsweise Mannit, Glucose, Natriumchlorid, Glycin, Natriumglutaminat oder Natriumsalicylat, gemischt, und das Gemisch wurde in geeigneter Weise sterilisiert, um ein festes Präparat für die Injektion herzustellen.
Die Ergebnisse einer Untersuchung auf die Beständigkeit sind unten angegeben (bei 500C in einer Ampulle).
Restlicher Prozentsatz an Natrium- und Kaliumsalz der N-(p-Chlorbenzoyl)-2- methyl-5-methoxy - 3 - indolylessigsäure Präparat Nach 0 Nach 15 Nach 30 Nach 60
Tagen Tagen Tagen Tagen Natriumsalz 100So 97% 95% 93% + Mannit Kaliumsalz 100% 100wo 98% 98% + Mannit
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von [1 -Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäuren der Formel EMI11.1 worin n Null oder die Zahl 1, R1 Wasserstoff, Halogen, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest, je mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R2 unsubstituiertes oder durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder einen unsubstituierten oder durch Halogen substituierten 5oder 6gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring, R3 und R4 je Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl und [A] eine unsubstituierte oder durch Halogen substituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,oder von Salzen derselben mit einem Metallion der Gruppe I, II oder III des Periodensystems oder einem organischen Amin, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N1-acyliertes Phenylhydrazonderivat der Formel EMI12.1 auf 40 bis 2000C erhitzt.II. Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch I zur Herstellung von Derivaten von [l-Acylindolyl-(3)]- -alkancarbonsäuren der Formel I aus Phenylhydrazonderivaten der Formel EMI12.2 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylhydrazonderivat der Formel III mit einer Verbindung der Formel R-'A],-CO-X IV worin X ein Halogenatom oder eine verätherte Hydroxylgruppe darstellt, zu einem N1-acylierten Phenylhydrazonderivat der Formel II umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester von '[l-Acylindolyl- -(3)]-alkancarbonsäuren der Formel I, in welchen R eine Alkylgruppe darstellt, zu den entsprechenden '[l-Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäuren der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom darstellt, hydrolysiert und diese gegebenenfalls mit einem Metallion von der Gruppe I, II III des Periodensystems, einem Salz oder Hydroxyd eines solchen Metalls oder mit einem organischen Amin in einem Lösungsmittel zu den entsprechenden Salzen der [1 -Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäuren umsetzt.2. Verfahren nach Unteranspruch 1 zur Herstellung der Salze von tl-Acylindolyl-(3)]-alkancarbonsäuren der Formel EMI12.3 dadurch gekennzeichnet, dass man ca. 1 Mol der [1 -Acyl- indolyl-(3)]-alkancarbonsäure der Formel V in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Methanol, löst und, in Gegenwart einer kleinen Menge Wasser, mit ca. 0,5 Mol eines Carbonates oder ca. 1 Mol eines Bicarbonates des Natriums oder Kaliums oder ca. 1 Mol eines organischen Amins, z.B. Äthanolamin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Histidin, Arginin, Lysin, Ornithin, Citrullin, Glucosamin, Aminopyrin, Chlorpheniramin, Ergotamin, Urotropin, Thiamin oder Pyridoxamin, umsetzt.3. Verfahren nach Unteranspruch 2 zur Herstellung der Erdalkalimetall- oder Aluminiumsalze von 1-Acyl- indolyl-(3)]-alkancarbonsäuren der Formel V, dadurch gekennzeichnet, dass man die gemäss Unteranspruch 2 erhaltenen löslichen Salze der [l-Acylindolyl-(3)]-alkan- carbonsäuren der Formel V mit einem Erdalkalimetalloder Aluminiumsalz umsetzt.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |