CH496695A

CH496695A - Verfahren zur Herstellung von Indolylsäuren

Info

Publication number: CH496695A
Application number: CH1735465A
Authority: CH
Inventors: Shen Tsung-Ying
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1964-12-31
Filing date: 1965-12-16
Publication date: 1970-09-30
Also published as: BR6575952D0; US3376300A; DE1595974A1; NL6517260A; FR5670M; FR1485538A; GB1115049A; GB1115050A

Description

Verfahren zur Herstellung von Indolylsäuren
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuartigen Klasse von a-(3-Indoxyl)niederaliphatischen-Säuren der folgenden Formel:
EMI1.1
worin A das Radikal einer aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit einem Ring oder weniger als zwei kondensierten Ringen bedeutet, z. B. ein Radikal der Formel ArC = 0, worin Ar z.B. Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl ist, oder ein Radikal der Formel HetC = 0, worin Het z. B. Furfuryl, Thienyl, Pyrryl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl oder ein Benz-Derivat davon, wie z. B.

Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Indazolyl oder Isoindazolyl, ist; R2 Wasserstoff, Phenyl oder Niederalkyl; Rs Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy;
R4 Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Niederalkyl, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, Halogenalkyl, wie z.B. Trifluormethyl, Aryl, wie z.B.

Phenyl oder Biphenyl, Niederalkoxy, wie z. B. Methoxy, Äthoxy oder Propoxy, Aryloxy, wie z. B. Phenoxy, Aralkyloxy, wie z. B. Benzyloxy oder Phenäthyloxy, Cycloalkoxy, wie z.B. Cyclopropyloxy oder Cyclobutyloxy, Alkenyloxy, wie z.B. Allyloxy; Amino; Aminoniederalkyl; Niederalkylamino, wie z. B. Methylamino, Äthylamino oder Propylamino, Di-niederalkylamino, wie z.B. Dimethylamino, Diäthylamino oder Methyläthylamino, Arylamino, wie z.B. Phenylamino oder p-Methoxyphenylamino, Alkylarylamino, wie z. B.

Methyl- oder Äthylphenylamino, Niederacylamino; Bis (ss-hydroxyamino); Cyano; Nitro; Mercapto; Piperazinyl; Morpholinyl; Niederalkylthio, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylmercapto und Aralkylthio, wie z. B. ss-Phenethyl-mercapto, bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein Niederalkylanthranilat der Formel
EMI1.2
worin R1 einen Niederalkylrest bedeutet, mit einem a-Halogenessigsäure-Ester umgesetzt wird; (b) die erhaltene Verbindung mit einem N-Acylierungs mittel umgesetzt wird; (c) die erhaltene Verbindung zyklisiert wird; (d) die erhaltene Verbindung zur Abspaltung der Acyl gruppen hydrolysiert wird; (e) die erhaltene Verbindung mit t-Butylalkohol ver estert wird; (f) die erhaltene Verbindung mit einem a-Halogenessig- säureester umgesetzt wird; (g) die erhaltene Verbindung entweder zuerst mit dem
Radikal A acyliert und dann durch Erhitzen der
Rest in 2-Stellung abgespalten wird oder zuerst die
Gruppe in 2-Stellung abgespalten und dann mit dem
Radikal A acyliert wird und (h) die gemäss (f) eingeführte Estergruppe abgespalten wird.

Von den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können Salze, Amide, Anhydride und Ester hergestellt werden. Salze können z.B. durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure, Malein säure, Weinsäure, Zitronensäure oder Glycolsäure, erhalten werden.

In den bevorzugten Verbindungen ist A p-Chlorbenzoyl, Ro Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff; und R4 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder substituiertes Amino.

Die in N-l-Stellung des Indols gebundene Aroyloder Heteroaroyl-Radikale können im aromatischen Ring durch Kohlenwasserstoffgruppen oder funktionelle Substituenten substituiert sein. Geeignete Aroyl-Substituenten sind z. B. die Benzoyl- und Naphthoyl-Gruppen. Die aromatischen Ringe solcher Gruppen können mindestens einen funktionellen Substituenten enthalten.

Dieser Substituent kann eine Hydroxy- oder eine ver ätherte Hydroxy-(Hydroxycarbonoxy)-Gruppe, wie z. B.

ein Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Allyloxy, Propoxy, eine Aryloxy- oderAralkoxy-Gruppe, z.B. Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, Niederalkoxybenzyloxy und dergleichen, sein. Er kann Nitro, Halogen, eine Arnino-Gruppe oder eine substituierte Amino-Gruppe sein, z.B. ein Acylamino, Aminoxyd, Ketimin, Urethan, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, Amidin, acyliertes Amidin, Hydrazin oder ein substituiertes Hydrazin, Alkoxyamin oder sulfoniertes Amin; ferner ein Mercapto- oder substituiertes Mercapto-Radikal, z. B. die Alkylthio-Grnppe, wie z. B. die Methylthio-, 2ithylthio- und Propylthio- und Aralkylthio- oder Arylthio-Gruppe, z.B. Benzylthio oder Phenylthio.

Das N-l-Aroyl-Radikal kann halogenalkyliert, z.B. mit Trifluormethyl, Trifluoräthyl, Perfluor äthyl oder ss-Chloräthyl substituiert sein, oder acyliert, z. B. mit Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phenylacetyl oder Trifluoracetyl substituiert sein, oder es kann einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthio-Substituenten aufweisen. Ferner kann das Aroyl-Radikal durch ein Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamido-Radikal substituiert sein. Es kann auch einen Carboxy-Substituenten oder ein Derivat davon, wie z. B. ein Alkalimetallsalz oder einen Niederalkylester des Carboxy-Radikals, ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale dargestellten Typs enthalten. In den bevorzugten Verbindungen ist das N-l-Aroyl-Radikal Benzoyl und der funktionelle Substituent ist in der para-Stellung des 6-gliedrigen Ringes.

Wie oben erwähnt, kann die N-l-Gruppe ein Heteroacyl-Substituent, insbesondere ein Heteroaroyl-Substituent der Formel
EMI2.1
worin Het einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromati schen Ring bedeutet, sein.

Die neuen Verbindungen können als Derivate der
Glycolsäure, bei der das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe durch ein Indoyl-Radikal ersetzt ist, betrachtet werden. Glycolsäure-Derivate, bei denen ein Wasserstoff atom am -Kohlenstoffatom durch eine Alkyl- oder Phenyl-Gruppe ersetzt ist, können als O-(Indolyl)-a alkyl-glycolsäuren bezeichnet werden. Sie werden hier in so bezeichnet.

Folgende Säuren bzw. deren Ester oder Amide können nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellt werden: t-Butyl-O-[ 1 -(p-chlorbenzoyl)-5 -methoxy-3 -indolyl]- glycolat; Benzyl-O-[ 1-(p-methoxybenzyl)-5 -fluor-3 -indolyl]- glycolat; 0- [1 -Benzoyl-5 -methoxy-3 -indolyl]-glycols äure; Allyl-O-[l-(p-methylthiobenzoyl)-5-äthoxy-3 -indolyl] glycolat; Phenyl-O-[ l-(naphthoyl) -5-nitro-3 -indolyl]-a propylglycolat; N,N-Diäthyl-O-[ 1 -(p-chlorbenzoyl)-3 -indolyl] glycolamid; p-Chlorphenyl-O-C I-(2-thenoyl)-5 -methoxy-3 -indolyl] a-methyl-glycolat; ss-Diäthylamino äthyl-O-[ 1 -(p-chlorbenzoyl)-5- methoxy-3-indolyl]-glycolathydrochlorid; Methyl-[ 1 -(p-chlorbenzoyl)-5-dimethylamino-3 indolyl] -glycolatcitrat.

Die Acylierung der 0-[3-Indolyl]-glycolsäure wird vorzugsweise am Ester- oder Amid-Derivat der Glycolsäure ausgeführt. Zur Bildung der Säure kann der Ester hierauf wieder in die freie Säure übergeführt werden.

Es ist festgestellt worden, dass der l-Aroyl- oder Heteroaroyl-Substituent unter normalerweise zur Verseifung eines Esters zur freien Säure angewendeten Bedingungen leicht hydrolysiert wird. Aus diesem Grunde ist bei der Verseifung der Ester in die entsprechenden freien Säuren Vorsicht geboten. Es hat sich herausgestellt, dass ein zweckmässiges Verfahren zur Ausführung dieser Umwandlung in der Acylierung des Benzylesters mit nachfolgender hydrolytischer Entfernung der Benzylgruppe besteht. Es können aber auch andere Ester verwendet werden, wie z. B. die t-Butylester, bei denen es möglich ist, eine selektive Entfernung durch eine andere Behandlung zu erzielen, wie z. B. durch Erhitzen auf über 2100 C oder durch Erhitzen auf 25-1100 C in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Arylsulfonsäure oder einer anderen Säure.

Die freien Säuren können auch durch Umsetzung der Amide mit einer stöchiometrischen Menge Salpetrigsäure in einem inerten Lösungsmittel gebildet werden.

Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise so ausgeführt, dass der Ausgangsstoff mit einem Alkalimetallhydrid, wie z.B. Natriumhydrid, behandelt wird, um z. B. ein Natriumsalz zu bilden, welches dann in einem wasserfreien Lösungsmfttelmedium mit einem Aroyloder Heteroaroyl-säurehalogenid in enge Berührung gebracht wird. Vorzugsweise werden Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol, Benzol, Toluol oder Xylol verwendet. Es wird vorgezogen, die Acylierung bei ungefähr Raumtemperatur auszuführen, doch können niedrigere Temperaturen verwendet werden, wenn sich die jeweiligen Reaktionsteilnehmer leicht zersetzten.

Ein alternatives Verfahren zur Acylierung der Stellung 1 besteht in der Verwendung eines Phenolesters der Acylierungssäure, wie z.B. des p-Nitrophenylesters. Diese letztere Verbindung wird hergestellt, indem die Säure und p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran vermischt werden und Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran langsam hinzugefügt wird. Der sich bildend Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und der Nitrophenylester aus dem Filtrat zurückgewonnen. Es kann ferner das Anhydrid, Azid oder der Thiophenolester der Acylierungssäure verwendet werden. Welcher Stoff auch ver wendet wird, die Acylierung des a-(3-Indolyl)-niederali phatische-säure-Ausgangsstoffs wird ausgeführt, indem in einem wasserfreien Lösungsmittel mit Natrium hydrid ein Natriumsalz des erwähnten Stoffs gebildet wird und der Nitrophenylester hinzugefügt wird.

Die a-(l-Aroyl- oder Heteroaroyl-3-indolyl)-niederaliphatischen-Säuren weisen einen hohen Grad von entzündungswidriger Wirkung auf und sind in der Vorbeugung und Bekämpfung von Granulom-Gewebe-Bildung wirksam. Gewisse dieser Verbindungen weisen diese Wirkung in einem hohen Grad auf und sind in der Behandlung arthritischer und dermatologischer Störungen und ähnlicher Zustände wertvoll, die auf eine Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen. Ferner haben die neuen Verbindungen einen nützlichen Grad von antipyretischer Wirkung. Zu diesen Zwecken werden sie normalerweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen von 1,0-2000 mg pro Tag, z. B. für die Behandlung arthritischer Zustände.

Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht eine beispielsweise Herstellungsweise der Indolylsäuren:
EMI3.1

In der ersten Stufe des Reaktionsschemas wird ein Niederalkylanthranilat, das am Phenylring, wie angegeben, weiter substituiert sein kann, mit einem Niederalkylester einer a-Halogen-essigsäure umgesetzt, z.B.

mit einem Ester der a-Methyl-a-chloressigsäure oder a-Benzyl-a-bromessigsäure.

Die Umsetzung wird in einem der Reaktion gegen über inerten Lösungsmittel, wie z. B. Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein Niederalkanol, wie z. B. Methanol oder Äthanol, bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 70 und etwa 1200 C, ausgeführt. Es ist am zweckmässigsten, das Reaktionsgemisch ungefähr 4 bis ungefähr 48 Stunden bei Rückfluss zu erhitzen. Eine noch längere Reaktionsdauer ist nicht von Nachteil. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines alkalischen Reagens, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder einem Carbonat, ausgeführt werden, um das Säurebeiprodukt zu neutralisieren. Das Produkt kann in irgendeiner zweckmässigen Art isoliert werden, z. B. indem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird oder durch Lösungsmittelextraktion. Wenn erwünscht, kann es, z. B. durch Chromatographie oder Kristallisierung, gereinigt werden.

Die Acylierung der substituierten Aminogruppe wird in üblicher Weise ausgeführt, z.B. durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid oder Acetylhalogenid, vorzugsweise einem Chlorid oder Bromid. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel stattfinden. Es ist zweckmässig, überschüssiges Anhydrid als Lösungsmittel zu verwenden. Die Anfangsreaktion ist in den meisten Fällen exotherm und kann eine gewisse Abkühlung verlangen. Es wird jedoch vorgezogen, eine möglichst vollständige Umsetzung zu gewährleisten, indem man sie durch Hitze zu Ende führt. Am besten ist es, einen Überschuss an Acylierungsmittel hinzuzufügen und etwa eine halbe bis etwa 2 Stunden auf ungefähr 60 bis un.

gefähr 1000 C zu erhitzen. Das Produkt kann in irgendeiner zweckmässigen Weise isoliert und gereinigt werden.

Der Ringschluss zur Bildung der l-acylierten Indoxylsäure wird durch eine innermolekulare Kondensierung bewirkt, bei der Methylalkohol aus dem Methoxyrest der Carbomethoxy-Gruppe und dem a-Wasserstoffatom der Carbomethoxymethylenamino-Gruppe in Gegenwart eines basischen Reagens gebildet wird. Am zweckmässigsten ist es, die Reaktion so auszuführen, dass man die Verbindung etwa eine halbe bis etwa 3 Stunden bei rund 25 bis rund 350 C in einem in Alkalimetallalkoholat enthaltenden Niederalkanol stehen lässt. Besonders zweckmässig ist Natriummethoxyd in Methanol.

Eine andere Art der Ringschliessung, wobei man eine N,O-Diacylverbindung, z.B. Methyl-1,3-diacetylindoxylsäure, erhält, besteht darin, die Ausgangsverbindung, z.B. die oben dargestellte N-Acetyl-phenyl glycin-Verbindun g, mit einem Niederacylanhydrid und einem Salz einer Niederalkanoylsäure zu erhitzen. Mit flüssigem Anhydrid, wie z. B. Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid, wird es vorgezogen, überschüssiges Anhydrid als Lösungsmittel zu verwenden. Anderseits kann auch ein der Reaktion gegenüber inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugt wird ein Gemisch von Essigsäureanhydrid mit wasserfreiem Natriumacetat. Vorteilhaft sind Umsetzungstemperaturen von 100 bis 2000 C und Reaktionszeiten von rund 15 bis 45 Minuten.

Längere Reaktionszeiten führen aber zur Bildung von unerwünschten Mengen an Nebenprodukten.

Die nächste Stufe besteht in deg Hydrolyse der Acyl-Gruppen. Diese erfolgt vorzugsweise in Wasser unter Verwendung einer gelösten Base, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalimetalloxyds, Hydroxyds oder Carbonats. Die bevorzugten alkalischen Reagenzien sind Natrium- und Kaliumhydroxyd. Die Hydrolyse wird bei erhöhter Temperatur, z. B. etwa 60 bis etwa 1000 C, ausgeführt, am zweckmässigsten indem rund 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt wird. Eine inerte Atmosphäre, z.B. Stickstoff, trägt dazu bei, die Nebenreaktionen auf ein Minimum zu reduzieren, doch ist sie nicht wesentlich. Das Produkt kann nach irgendeinem geeigneten Verfahren isoliert werden. Zum Beispiel kann es nach Neutralisieren des alkalischen Reagens aus der wässrigen Lösung extrahiert werden.

In einer Alternative kann das neutralisierte wässrige Gemisch bei niedrigem Druck destilliert werden, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand zur Entfernung des Salzes mit eiskaltem Wasser gewaschen oder in einem organischen Lösungsmittel, in welchem das Salz unlöslich ist, aufgenommen werden.

Der t-Butylester wird durch Umsetzung der freien Säure mit t-Butanol gebildet. Die Umsetzung erfolgt am besten unter Verwendung eines Säurekatalysators und wasserfreien Alkohols in einem Lösungsmittel, wie z. B.

Benzol, das mit dem Wasser ein Azeotrop bildet. Das sich während der Umsetzung bildende Wasser wird bei seiner Bildung abdestilliert.

Dann wird der Glycolsäure-Rest des Moleküls durch Umsetzung zwischen dem t-Butylindoxylat und einem Ester einer a-Halogenessigsäure bzw. einer Alkyl- oder Phenyl- oder Benzyl-substituierten Essigsäure hinzugefügt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur, wie z. B. etwa 5 bis etwa 200 C, in einem das Indoxylat enthaltenden Niederalkanol-Lösungsmittel ausgeführt, wobei ein Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise das dem ausgewählten Alkanol entsprechende Alkoholat, langsam beigemengt wird. Zu den bevorzugten Paaren gehören Natriumäthoxyd in Äthanol und Kalium-t-butoxyd in t-Butanol, obwohl sich andere eignen. Das Produkt kann nach irgendeinem passenden Verfahren isoliert werden.

Es wird einem einleuchten, dass diese Stufe der Synthese einen günstigen Punkt darstellt, um das Endprodukt zu variieren. So wird bei Verwendung eines Essigsäureesters letztenendes ein Glykolat erzielt, während man bei Verwendung von a-Chlorpropionsäure (a-chlor-a-methylessigsäure) a-Methyl-glycolsäure-Deri- vat als Endprodukt erhält.

Es ist natürlich auch möglich, das Ester-Derivat zu variieren. So kann bei Verwendung des geeigneten a-Halogenacetats ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder anderer Ester anstatt eines Benzylesters hergestellt werden.

Entfernt man die Carbo-t-butoxy-Gruppe an der Stellung 2 des Indolylkerns, so erhält man die gewünschte O-(3-Indolyl)-glycolsäure oder deren Derivat.

Dies kann durch Pyrolyse erfolgen, z. B. durch Erhitzen auf über 2000 C in Gegenwart poröser Tellerstückchen oder eines anderen Katalysators mit einer grossen Oberfläche, wie z.B. gemahlenes Glas. Am besten ist es, die Pyrolyse in einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff, auszuführen, um die Nebenreaktionen auf ein Minimum zu reduzieren. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung mit dem Katalysator innig vermischt und die Temperatur langsam erhöht, bis die Zersetzung offensichtlich ist. Die Zersetzungstemperatur wird beibehalten, bis die Umsetzung vollständig ist. Die Reaktionstemperatur und -dauer variieren je nach dem Produkt, doch ist eine Temperatur von etwa 200 bis etwa 2100 C während ungefähr 1 bis 2 Stunden im allgemeinen angebracht.

Als letzte Stufe folgt die Acylierung mit nachfolgender Entfernung der Benzyl- oder sonstigen Estergruppe durch Hydrogenolyse. Diese Umsetzung wird nur dann ausgeführt, wenn man den Benzylester als Zwischenprodukt zu erhalten wünscht. Sie ist unnötig, wenn das Endprodukt als Benzylester zu verwenden ist. Der Benzylester kann z. B. als Zwischenprodukt in der Herstellung der freien Säuren verwendet werden, die ihrerseits zur Herstellung anderer Ester oder Amide dienen können.

Statt einen Benzylester herzustellen, ist es oft zweckmässig, einen t-Butylester herzustellen und ihn gleichzeitig mit der Entfernung derselben Gruppe bei der Stellung 2 durch Pyrolyse zu entfernen.

Da, wie bereits erwähnt, die l-Acylgruppe am Indolkern unter den normalerweise zur Verseifung von Estern verwendeten Bedingungen leicht hydrolysiert wird, sind die oben erwähnten Benzyl- und t-Butyl-ester besonders nützlich. Die t-Butoxy- und Benzyloxy Gruppen können unter nicht hydrolytischen Bedingungen entfernt werden.

Die Ester der erhaltenen Säure können nach ver schiedenen Verfahren hergestellt werden. Man kann z. B. die freie Säure vorerst durch die Einwirkung eines milden Entwässerungsmittels, wie z.B. Dicyclohexyl carbodiimid, in ein symmetrisches Anhydrid umwan dem. Das Anhydrid wird dann zur Bildung des ge wünschten Esters mit dem ausgewählten Alkohol um gesetzt. Diese letztere Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer nicht hydroxylischen Base, wie z. B.

eines tertiären Alkylamins oder von Pyridin und der gleichen.

Ester können ferner durch dieselbe Umsetzung unter Verwendung von Mischanhydriden hergestellt werden. Solche Mischanhydride werden durch Umsetzung einer freien Säure mit einer nicht hydrolytischen Base, wie die oben erwähnten, gebildet werden. Das Mischanhydrid erhält man durch Umsetzung des erzielten Aminsalzes mit einem Alkyl- oder Aryl-chlorformiat, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid.

Die Amide der Indolylsäuren können entweder vor der Acylierung der Stellung 1 des Indolkerns hergestellt werden oder die acylierte Verbindung kann über die freie Säure in das Amid umgewandelt werden. Die Amide werden z.B. durch Umsetzung des Säurehalogenids (z. B. des Chlorids) oder eines Mischanhydrids mit Ammoniak oder dem gewünschten Amin gebildet.

Bei Verwendung von Ammoniak muss die Acylierung der Stellung 1 selbstverständlich vor der Bildung des Amids erfolgen.

Bei Acylierung an der Stellung 1 kann die Säure durch Umsetzung mit einem tertiären Amin und darauf mit einem anderen Säurehalogenid, wie z.B. Alkylchlorformiat, zweckmässig in ein Mischanhydrid umge, wandelt werden. Wenn die Acylierung erst nach der Bildung des Amids ausgeführt wird, kann die l-unsub- stituierte-Indolylverbindung zur Bildung des Säurehalogenids einem direkteren Verfahren unterzogen werden, wie z.B. Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid. Diese Mischanhydride, ob l-substituiert oder nicht, werden dann zur Bildung der Amide mit den gewünschten Aminen umgesetzt.

Salze der erhaltenen Säuren können am zweckmässigsten durch Umsetzung der Säuren mit Basen in wässriger Lösung erhalten werden. Nach Verdunstung des Wassers bleibt das gewünschte Salz als Rückstand zurück.

Beispiel 1
Dimethyl-N-acetylphenylglycin-O-carboxylat
Eine Lösung von 500 g Methylanthranilat und 180 g Methylchloracetat in 600 ml Methanol wird 6 Tage bei Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird abdestilliert und das Reaktionsgemisch mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformschicht wird isoliert und mit wässrigem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Das Chloroform und die nicht reagierten Ausgangsstoffe werden bei niedrigem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 600 ml 95 Siges Athanol gegossen und bei etwa 250 C stehengelassen, bis die Kristallisation stattfindet. Die Dimethylphenylglycin-o-carboxylat-Kristalle werden gesammelt und mit kaltem Athanol gewaschen.

50 g des rohen Esters aus der obigen Herstellung werden mit 35 g Acetylchlorid gründlich gemischt.

Wenn die anfängliche starke Entwicklung von Chlorwasserstoff aufhört, wird das Gemisch 1 Stunde bei etwa 900 C erhitzt. Das Gemisch wird in 100 ml Wasser gegossen, das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert und das Extraktionslösungsmittel bei vermindertem Druck ab destilliert. Der Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst, und es wird genügend Wasser (etwa 100 ml) beigemengt, um eine dauerhafte Trübung zu bewirken. Nach Beigabe von Impfkristallen und Schütteln fällt das Produkt in kristalliner Form aus.

Nach mehrstündigem Stehen bei etwa 00 C wird das Produkt durch Filtrieren zurückgewonnen.

Unter Verwendung der geeigneten Anthranilate und a-Halogenessigsäure-Derivate in Einklang mit dem vorstehenden Verfahren werden die unten aufgeführten N-Acetyl-Derivatverbindungen in ähnlicher Weise hergestellt. Die Verbindungen sind als Methylester aufgeführt, doch versteht es sich, dass andere Ester wie andere N-Acylderivate ähnlich hergestellt werden. Der Einfachheit halber sind die Verbindungen als Glycinderivate aufgezählt. Unter Bezugnahme auf folgende Formeln, die Dimethyl-N-acetylphenylglycin-O-carboxylat(I) und Dimethyl-N-acetylphenyl-a-methylglycin-O- carboxylat (II) darstellen, ist es leichter, das System zu versehen.
EMI5.1

Die Substituenten am Phenylring sind unter Verwendung eines auf Anthranilsäure beruhenden Systems aufgezählt. Gemäss diesem System ist 3-Nitro-anthranilsäure 2-Amino-3-nitrobenzoesäure. Wendet man das System auf die Phenylglycine an, so ist folgende Verbindung Dimethyl-N-acetyl-(5-methoxyphenyl)-glycin G-carboxylat:
EMI5.2

Analoge Verbindungen sind:

: Dimethyl-N-acetyl-(5 -fluorphenyl)glycin-O-carboxylat; Dimethyl-N-acetyl-(5-methylphenyl)glycin-O-carboxylat; Dimethyl-N-acetyl-(3 -nitrophenyl)glycin-O-carboxylat; Dimethyl-N-acetyl-(4-nftrophenyglycinOcarboxylat; Dimethyl-N-acetyl-(5 -nitrophenyl)glycin-O-carboxylat; Dimethyl-N-acetyl-(6-nitrophenyl) glycin-O-carboxylat ; Dimethyl-N-acetyl-(5 -fluorphenyl) -a-methyl-glycin-O carboxylat; Dimethyl-N-acetyl- (5-methylphenyl) -a-phenyl-glycin-O carboxylat; Dimethyl-N-acetyl-(5 -methoxyphenyl)-o-äthyl-glycin-O carboxylat; Dimethyl-N-acetyl-(4-fluorphenyl)-a-methyl-glycin-O- carboxylat; Dimethyl-N-acetyl- (3 -fluorphenyl) -glycin-O-carboxylat; Dimethyl-N-acetyl-(4,5-dichlorphenyl)-glycin-O- carboxylat; Dimethyl-N-acetyl-(3 ,5-dibromphenylglycin-O- carboxylat;

; Dimethyl-N-acetyl-(5 -brom-6-chlorphenyl)glycin-O- carboxylat; Dimethyl-N-acetyl-(3 ,5 -dimethylphenyl)glycin-O- carboxylat; Dimethyl-N-acetyl-(5-trifluormethylphenyl)glycin-O- carboxylat.

Beispiel 2
Methylester von N-Acetylindoxylsäure
Eine aus 4,5 g Natrium und 50 ml Äthanol hergestellte kalte Natriummethoxydlösung wird unter Rühren in eine Lösung von 50 g Dimethyl-N-acetylphenylglycin-O-carboxylat in 200 ml absolutem Methanol gegeben. Das Gemisch wird etwa 20 Minuten bei ungefähr 250 C stehengelassen und mit 65 ml 20 %iger wässriger Essigsäure angesäuert. Das erzielte Gemisch wird unter Rühren mit genügendem Wasser (etwa 250 ml) versetzt, um ein beständig trübes Gemisch zu erzeugen. Das gewünschte Produkt fällt bei ununterbrochenem Rühren während mehreren (etwa 5) Stunden aus.

Das Verfahren dieses Beispiels wird befolgt, um die Indolxylsäureester der in Beispiel 1 aufgeführten Verbindungen herzustellen.

Beispiel 3 Indoxylsäure
Insgesamt 2 g des Methylesters von N-Acetylindoxylsäure werden unter Rühren in 55 ml 2n wässriges Natriumhydroxyd gegeben, während die Temperatur bei etwa 100 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird vor Sauerstoff geschützt, indem das System vor und nach der Zugabe der Säure mit Stickstoff gespült wird.

Das Gemisch wird dann bis zur Auflösung der gesamten Säure bei Rückfluss erhitzt. Wässrige 2n Salzsäure wird dem Reaktionsgemisch beigemengt, um die gewünschte Verbindung auszufällen.

Das Verfahren dieses Beispiels wird verwendet, um den N-Acetylindoxylsäureestern des vorliegenden Beispiels entsprechende substituierte Indoxylsäuren herzustellen.

Beispiel 4 t-Butylindoxylat
Ein aus 20 g Indoxylsäure und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml wasserfreiem t-Butanol und 75 ml Benzol bestehendes Gemisch wird 15 Stunden bei Rückfluss erhitzt, während das Lösungsmittel gleichzeitig langsam destilliert wird. Das Gemisch wird konzentriert und filtriert, um die p-Toluolsulfonsäure zu entfernen. Der Rest des Lösungsmittels wird dann durch Destillation bei niedrigem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt als Rückstand zurückzulassen.

Unter Verwendung des Verfahrens dieses Beispiels werden andere t-Butylester der in Beispiel 3 gebildeten Säuren hergestellt.

Beispiel 5 Benzyl-0-(2-carbo-t-butoxy-3-indolyl)-glycolat
In ein Gemisch von 21,7 g t-Butylindoxylat und 19 g Benzylchloracetat in 100 ml trockenem t-Butanol wird unter Stickstoff eine Lösung von 6 g Kalium in 125 ml desselben Lösungsmittels unter Rühren gegeben.

Das t-Butoxyd wird in 2 Stunden tropfenweise beigemengt, während die Temperatur mittels eines Eisbads bei etwa 10 bis 150 C gehalten wird. Nach erfolgter Beigabe wird das Gemisch 1 weitere Stunde bei derselben Temperatur gerührt und das Lösungsmittel dann unter gelindem Erwärmen und bei niedrigem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei niedrigem Druck entfernt, und man erhält das gewiinschte Produkt als Rückstand.

Das Verfahren dieses Beispiels wird befolgt, um unter Verwendung der geeigneten Ausgangsverbindungen folgende Verbindungen herzustellen. Der Einfachheit halber sind nur die Methylester aufgeführt, doch können auch andere Ester, wie z. B. Äthyl, Propyl, Phenyl, Amyl, Nonyl, Allyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorbenzyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexyl, Phenethyl und t-Butyl, in ähnlicher Weise hergestellt werden.

Methyl-O-(2-carbo-t-butoxy-5-fluor-3 -indolyl)-glycolat; Methyl-O-(2-carbo-t-butoxy-5-methyl-3 -indolyl) glycolat; Methyl-O-(2-carbo-t-butoxy-7-nitro-3 -indolyl)-glycolat; Methyl-O-(2-carbo-t-butoxy-6-nitro-3 -indolyl)-glycolat; Methyl-O-(2-carbo-t-butoxy-5-nitro-3 4ndolyl)-glycolat; Methyl-O-(2-carbo-t-butoxy-4-nitro-3-indolyl)-glycolat; Methyl-O-(2-carbo-t-butoxy-5-fluor-3 -indolyl)- a-methyl-glycolat; Methyl-O (2-carbo-t-butoxy-5-methyl-3-indolyl)- a-phenyl-glycolat; Methyl-O-(2-carbo-t-butoxy-5-methoxy-3-indolyl)- a-äthyl-glycolat; Methyl-S(2-carbo-t-butoxy-6-Iluor-3-indolyl)- a-methyl-glycolat; Methyl-O-(2-carbo-t-butoxy-5 ,6-dlchlor-3 -indolyl)- glycolat;

; Methyl-O-(2-carbo-t-butoxy-5,7-dibrom-3 -indolyl)- glycolat; Methyi-O-(2-carbo-t-butoxy-5-brom-4-chlor-3 indolyl) glycolat; Methyl-O-(2-carbo-t-butoxy-5 ,7-dimethyl-3 -indolyl)- glycolat; Methyl-0-(2-carbo-t-butoxy-7-triflluormethyl-3 indolyl)-glycolat.

Beispiel 6
Benzyl-O-(3 -indolyl)-glycolat
0,005 Mol BenzylO-(2-carbo4-butoxy-3 -indolyl)- glycolat und 2 g feiner poröser Tellersplitter werden gründlich vermischt und in einem Olbad unter Stickstoff erhitzt, bis die Zersetzung beginnt (bei etwa 2100 C).

Das Rührwerk wird in Gang gesetzt und die Temperatur während rund 2 Stunden ziemlich konstant gehalten. Nach Abkühlung wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert, die Extrakte zweimal mit je 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und dann 3 X mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Verwendung von Äther-Petroläther (Vol/Vol. 20 bis 100 %) auf 100 g mit Säure gewaschenen Aluminiumoxyd chromatographiert, wodurch man das gewünschte Produkt erhält.

Dieses Verfahren wird angewendet, um alle Verbindungen des vorigen Beispiels zu hydrolysieren. Es werden dadurch die entsprechenden Verbindungen gebildet, wobei die Carbot-butoxy-Gruppe entfernt wird.

Beispiel 7 Benzyl-O-[ l-(p-chlorbenzoyl)3 -indolyl] -glycolat
Ein mit einem Rührwerk und einem Sauerstoffzuleitungsrohr versehener 250-ml-Dreihalskolben wird mit einem eisgekühlten Gemisch von 0,01 Mol Benzyl-O (3-indolyl)-glycolat und 50 ml Dimethylformamid beschickt, worauf 0,012 Mol Natriumhydrid (50 %ige Suspension in Mineralöl) beigemengt wird und das Gemisch etwa 30 Minuten bei ungefähr 50 C unter Stickstoff gerührt wird. Insgesamt 0,011 Mol p-Chlorben zoylchlorid wird hinzugegeben und das Gemisch rund 16 Stunden bei etwa 50 C gerührt. 100 ml Äther werden beigemengt und das erzielte Gemisch wird filtriert.

Das Filtrat wird 1 X mit 100 ml Wasser, 3 X mit je 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und 3 X mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, worauf der Äther im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird unter Verwendung von Äther-Petroläther (Vol/ Vol. 20-100 S) auf einer Säule von 150 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert, wodurch man das gewünschte Produkt erhält.

Unter Verwendung des Verfahrens dieses Beispiels werden folgende Verbindungen hergestellt. Der Einfachheit halber werden sie als Äthylester aufgeführt, doch werden andere Ester in ähnlicher Weise hergestellt.

Äthyl-O-[ l -(p-methylthiobenzoyl)-5 -methoxy-3 indolyl]-glycolat; Äthyl-O-[ l -(chlorbenzoyl)-5 -methoxy-3 -indolyl] glycolat; Sithyl-O-[ l -(o-methyl-p-methylthiobenzoyl)-5-methoxy-
3-indolyl]-glycolat; Äthyl-O-[ l -benzoyl-5 -methoxy-3 -indolyl]-a-methyl glycolat; Äthyl-O- [ 1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-3 -indolyl]- a-methyl-glycolat; Äthyl-O-[ 1 -(p-ffuorbenzoyl)-5-methoxy-3-indolyl]- a-methyl-glycolat; Äthyl-O-[ 1-(p-triftuormethylbenzoyl)-3-indolyU glycolat; Äthyl-O-[l -(p-AcetoxybenwyD-5-methoxy- 3-indolyl] - glycolat; Äthyl-O-[ 1 -(2-thenoyl)-5-fluor-3 -indolyl] -glycolat;

; Äthyl-O-[l -(p-naphthoyl) -5-methyl-3-indolyl] -glycolat; Äthyl -O-[ l-(p-benzyloxybenzoyl)-5-methoxy-3 -indolyl]- glycolat; Äthyl-O-[O 1 -(p-hydroxybenzoyl)-5-fluor-3 -indolyl] glycolat; Äthyl-O-[ 1-(ss-naphthoyl)-5-methoxy-3-indolyl]- glycolat; Äthyl-O- [1 -(5-chlor-2-thenoyl)-5-fluor-3 -indolyl]- a-methyl-glycolat; Äthyl-O-[ l -(2,6-dimethoxybenzoyl)-3-indolyl]- a-phenyl-glycolat; Athyl-O-[l -(5-chlor-2-furoyl)-5-methoxy-3 -indolyl] glycolat; Äthyl-O-[1 -(2,5-dimethyl-3 -thenoyl) -5-fluor-3 -indolyl] glycolat; Äthyl-O-[ l -(5-trifluormethyl-2-furoyl)-5-methoxy
3 -indolyl]-a-äthyl-glycolat; Äthyl-O-F 1-(3 ,4,5-trimethyl-2-thenoyU-5-methoxy-
3 -indolyl] -glycolat;

; Äthyl-O-[l -(2-methyl-5 -brom3 -furoyl)-3-indolyl]- a-methyl-glycolat; Äthyl-O-[ 1 -(5 -phenyl-2-thenoyl)-3 -indolyl]-glycolat; Äthyl-O-[l -(4-brom-3-thenoyl)-7-nitro-3-indolyl] glycolat.

Beispiel 8
Herstellung von sauren Additionssalzen
Saure Additionssalze der gemäss den oben beschriebenen Beispielen hergestellten freien Basen werden nach einem von zwei Verfahren gebildet.

Bei einem dieser Verfahren, das sich vor allem bei flüchtigen Säuren, wie z. B. Salzsäure, anwenden lässt, wird die Säure in eine Lösung der freien Base in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther, eingeblasen. Die Säure fällt im allgemeinen bei ihrer Bildung aus und kann durch Filtrieren zurückgewonnen werden. Fällt sie nicht aus, so kann sie durch Verdampfen des Lösungsmittels zurückgewonnen werden.

Im zweiten Verfahren wird eine konzentrierte Lösung der Säure in Methanol oder Athanol in eine konzentrierte Lösung der freien Base im selben Lösungsmittel gegeben. Auch in diesem Fall fällt das Additionssalz im allgemeinen beim Stehen aus, doch kann es im Notfall durch Entfernen des Alkanols im Vakuum zurückgewonnen werden.

Unter Verwendung des einen oder anderen dieser Verfahren werden saure Additionssalze aus folgenden Säuren hergestellt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Glycolsäure.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI7.1 worin A das Radikal einer aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit einem Ring oder zwei kondensierten Ringen; R3 Wasserstoff, Phenyl oder Niederalkyl; Rs Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Nitro oder Niederalkoxy;

R4 Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Niederalkyl, Aryl, Halogenalkyl, Niederalkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkenyloxy, Cycloalkoxy, Amino, Aminoniederalkyl, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Arylamino, Alkarylamino, Niederacylamino, Bis-(,6-hydroxyamino), Cyano, Nitro, Mercapto, Piperazinyl, Morpholinyl, Niederalkylthio oder Aralkylthio ist; dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Niederalkylanthranilat der Formel EMI7.2 worin R1 einen Niederalkylrest bedeutet, mit einem a-Halogenessigsäure-Ester umgesetzt wird; b) die erhaltene Verbindung mit einem N-Acylierungs mittel umgesetzt wird; c) die erhaltene Verbindung zyklisiert wird; d) die erhaltene Verbindung zur Abspaltung der Acyl gruppen hydrolysiert wird; e) die erhaltene Verbindung mit t-Butylalkohol ver estert wird; f) die erhaltene Verbindung mit einem a-Halogen essigsäureester umgesetzt wird;

g) die erhaltene Verbindung entweder zuerst mit dem Radikal A acyliert und dann durch Erhitzen der Rest in 2-Stellung abgespalten wird oder zuerst die Gruppe m 2-Stellung abgespalten und dann mit dem Radikal A acyliert wird und h) die gemäss (f) eingeführte Estergruppe abgespalten wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylierungsmittel in Stufe (b) ein Niederacylhalogenid verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe (c) in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe (f) mit einem t-Butylester durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe (f) mit einem Benzylester durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die gemäss Stufe (f) eingeführte Benzylestergruppe abgespalten wird.