CH501644A

CH501644A - Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-Derivaten

Info

Publication number: CH501644A
Application number: CH1672868A
Authority: CH
Inventors: Dieter Dr Lehmann; Werner Dr Poepel; Gottfried Dr Faust; Werner Dr Fiedler
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1968-06-20
Filing date: 1968-11-08
Publication date: 1971-01-15
Also published as: BG21097A2; RO61582A; AT284838B; YU192668A; HU162517B; DK135588B; PL72620B1; RO61582B; DK135588C; YU31837B

Description

Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-Derivaten der allgemeinen Formel 1
EMI1.1
und ihrer Salze, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in der die Reste R1, R2 und R3 je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten und die Reste R1, R2 und R3 untereinander gleich oder verschieden sein und in den Stellungen 2 bis 6 des Phenylkerns stehen können, oder worin R eine Gruppe der Formel III
EMI1.3
in der die Reste R4, R5 und R6 je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten und die Reste R4, R5 und Rì untereinander gleich oder verschieden sein und in den Stellungen 2 bis 6 des Cyclohexylrestes stehen können.

Diese Verbindungen finden teils als Antihypertonika bei der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie oder als schleimhautabschwellende Mittel Verwendung.

Die Herstellung dieser Verbindungen wie auch anderer 2-Arylaminoimidazolin-Derivate ist in zahlreichen Patenten beschrieben, wobei man entweder N-Aryl-thioharnstoffe bzw. entsprechende Isothiuroniumsalze in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln mit Äthylendiamin umsetzt oder N-Aryl-N'-z-aminoäthyl-harnstoffe bzw. die entsprechenden Thioharnstoffe mit Äthylendiamin pyrolysiert (Niederländisches Patent Nr. 6411516, Belgische Patente Nr. 623 305 und 687 657, Französisches Patent Nr. 2 154 M, Amerikanische Patente Nummer 3 202 660 und 3 190 802, Britische Patente Nummer 1 016 514 und 1 034 938, Schweizer Patent Nr. 409 980, österreichische Patente Nr. 248 428, 244 983, 236 944, 250 345 und 250 344, Dänische Patente Nr. 108 364 und 107 029).

Neben diesen Methoden zur Herstellung von 2-Arylaminoimidazolinen, die bereits früher an anderer Stelle erwähnt wurden (J. org. Chemistry 24, 819-820 und 884886 [1959], US-Patentschrift Nr. 2 899 426, BRD-P.

842 065) sind noch Darstellungsmethoden bekannt geworden, die bei bestimmten Substituenten im Arylrest versagen. So gelingt nach H. Najer und Mitarbeitern (Bull- Soc. chim. France 1961, 2114) die Darstellung von 2-Phenylaminoimidazolin-2 durch Reaktion von 1,3-Imi- dazolinon(2) mit Phosphorpentachlorid und Anilin, nicht aber die von 2-(2',6'-Dimethylphenylamino)-imidazolin-2 durch Umsetzung mit 2,6-Dimethylanilin. Ebenso verläuft die Synthese von 2-Arylaminoimidazolin-2-Derivaten aus 2-Alkylmercapto-imidazolin-2 und Anilin bzw.

substituierten Anilinen, wie sie für andere Amine von Aspinell und Bianco (J. Amer. chem. Soc. 73', 602 [1951]) beschrieben wurden, entweder mit sehr schlechten Ausbeuten oder gelingt mit substituierten Anilinen überhaupt nicht. Schliesslich ist auch die Darstellung von 2-Aryl- amino-imidazolin-2-Derivaten durch Umsetzung von 1 -Aryl-3 -nitro-guanidinen mit Äthylendiamin gelungen (J. chem. Soc. 1965, 474).

Bei allen erwähnten Methoden ist die Ausbeute an 2-Arylamino-imidazolin-2-Derivaten sehr stark von den Substituenten und deren Stellung im Arylrest abhängig und die Isolierung bzw. Reinigung der gewünschten 2 -Arylamino-imidazolin-2-Derivate mit ungewöhnlichen Schwierigkeiten verbunden, so dass mehrere Darstellungsmethoden für die Herstellung von Verbindungen der all gemeinden Formel I nicht geeignet sind. Die besonderen Nachteile der bisher beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die niedrigen bis sehr niedrigen Ausbeuten, die teilweise erforderlichen hohen Temperaturen und die aussergewöhnlichen Schwierigkeiten bei der Reinigung der Endprodukte.

Die Erfindung hat die Aufgabe ein Verfahren zu entwickeln, welches diese Nachteile vermeidet und die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei leichter Abtrennung der Nebenprodukte ohne die lästige H2S- bzw. Mercaptanentwicklung, die bei anderen Verfahren unvermeidlich ist, ermöglicht, die Zahl der erlorderlichen Verfahrensstufen reduziert und die Ausbeute wesentlich erhöht.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Isocyaniddihaiogenid-Derivat der allgemeinen Formel IV
EMI2.1
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatoi bedeutet, mit Äthylendiamin umsetzt.

Die Reaktion erfolgt zweckmässig so, dass man den einen Reaktionspartner vorlegt und den anderen Reaktion partner allmählich zugibt, wobei die Reihenfolge der Zugabe beliebig ist. Aufgrund der starken exothermen Reaktion erfolgt die Umsetzung der Reaktionspartner zweckmässig in organischen Lösungsmitteln wie Dioxan, einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, einem Keton, zum Beispiel Aceton, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Benzol, To luol oder Xylol, oder einem halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Gemische dieser Lösungsmittel oder auch in Gemischen dieser mit Wasser.

Die Reaktion kann zwischen OOC und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein Kühlen des Reaktionsgemisches ist möglich, aber nicht erforderlich, weil sich die Reaktion durch allmähliche Zugabe des einen Reaktionspartners zum anderen Reaktionspartner gut steuern lässt.

Nach beendeter Zugabe der Reaktionspartner hält man das Reaktionsgemisch zweckmässig noch kurze Zeit, zum Beispiel 30 Minuten, im Sieden.

Da bei der Umsetzung von 1 Mol Isocyaniddihalogenid der Formel IV jeweils 2 Mol Halogenwasserstoff frei werden, ist es zweckmässig, auf 1 Mol Isocyaniddihalogenid-Derivat entweder 2 Mol Äthylendiamin oder 1 Mol Äthylendiamin und eine entsprechende Menge eines Säureacceptors wie K2CO3, Na2COs, Alkalilaugen oder tertiäre Amine zur Halogenwasserstoffbindung einzusetzen.

Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Aufnehmen des Rückstandes in Wasser und Alkalischmachen scheiden sich die freien Basen der Verbindungen der allgemeinen Formel I ab, die in an sich bekannter Weise in die gewünschten Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden können.

Der Erfolg des erfindungsgemässen Verfahrens war nicht vorauszusehen, da die Reaktion auch in anderen Richtungen verlaufen konnte, zum Beispiel unter Bildung eines offenkettigen, symmetrisch disubstituierten Äthylendiamin-Derivates unter Bildung eines Bis-(p-ami- noäthyl)-guanidin-Derivates, oder weil aus der BRD Auslegeschrift Nr. 1 089 210 bekannt ist, dass ein Mol Phenylisocyaniddichlorid mit 2 Mol eines primären oder sekundären Amins zu substituierten Guanidinen reagiert, wobei für den Fall, dass anstelle von 2 Mol eines primären Amins 1 Mol Äthylendiamin eingesetzt wird, 2-Phenylimino-imidazolidin entstehen soll. Das heisst, die Doppelbindung ist in diesem Fall exocyclisch am Imidazolidinring und steht in Ekonjugation mit dem Doppelbindungssystem des Phenylrestes.

Es musste daher um so mehr überraschen, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren kein Imidazolidin-Derivat, sondern ein Imidazolin-Derivat entsteht.

Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt den Vorteil, dass bei leichter Zugänglichkeit der Isocyaniddihalogenid-Derivate, insbesondere der Isocyaniddichlorid-Deri- vate der allgemeinen Formel IV die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Gegensatz zu den bisherigen Verfahren in sehr guten Ausbeuten bei einer gleichzeitig verkürzten Zahl an Reaktionsstufen erhalten werden können.

Beispiel I
Zu einer Lösung von 24,3 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid in 120 ml Äthanol fügt man tropfenweise 12 g (0,2 Mol) Äthylendiamin hinzu. Nach Beendigung der stark exothennen Reaktion lässt man noch 2 Std. am Rückfless sieden. Die Lösung wird bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit heissem Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die farblose Substanz wird aus Toluol (Reinigung mit Aktivkohle) umkristallisiert, wobei man 15,5 g (67,5% J, der Theorie) 2-(2' ,6'-Dichlorphenylamino)-imida- zolin-2 vom Schmelzpunkt 141 bis 1430C erhält.

Beispiel 2
24,3 g 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid werden mit 12 g Äthylendiamin in 120 ml Benzol umgesetzt.

Nach zweistündigem Sieden saugt man den farblosen Rückstand ab und erhält daraus durch Lösen in Wasser nach dem Alkalisieren 7,3 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 140 bis 142,50C.

Durch Einengen der Benzol -Mutterl auge werden weitere 11,5 g dieser Base vom Schmelzpunkt 138 bis 141,50C isoliert. Nach dem Umkristallisieren beider Fraktionen aus Toluol (Reinigung mit Aktivkohle) verbleiben 15 g (65% der Theorie) 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 vom Schmelzpunkt 141 bis 1430C.

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser und 4,5 g (0,075 Mol) Äthylendiamin lässt man unter Rühren bei 15 bis 200C eine Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid in 3 ml Dioxan zutropfen. Anschliessend rührt man noch 2 Stunden bei 500C nach. Aus der farblosen Kristallmasse er hält man nach dem Umkristallisieren aus Toluol (Reinigung mit Aktivkohle) 9,2 g (80,4% der Theorie) 2-(2',6' -Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 vom Schmelzpunkt 142-1430C.

Beispiel 4
Zu einer Lösung von 10,4 g (0,05 Mol) p-Chlorphe nylisocyaniddichlorid in 60 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren ein Gemisch von 3 g (0,05 Mol) Äthylendiamin und 5 g (0,05 Mol) Triäthylamin zugetropft. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird noch % Stunde zum Sieden erhitzt. Die alkoholische Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit heissem Wasser aufgenommen und alkalisch gemacht. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 5,4 g (55% der Theorie) 2-(p-Chlorphenylamino)-imidazolin-2 vom Schmelzpunkt 159 bis 1600C.

Beispiel 5
Zu einer Lösung von 6 g (0,1 Mol) Äthylendiamin in 60 ml absolutem Äthanol lässt man unter Rühren 10,4 g (0,05 Mol) p-Chlorphenylisocyaniddichlorid zutropfen. Anschliessend erhitzt man noch 1/4 Stunde zum Sieden. Die alkoholische Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit heissem Wasser aufgenommen und alkalisch gemacht. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man 6,1 g (62% der Theorie) 2-(p-Chlor phenylamino}-imidazolin-2 vom Schmelzpunkt 159 bis 1600C.

Beispiel 6
Einem auf OOC gekühlten Gemisch von 1,6 g Natriumhydroxyd, 8 ml Wasser und 1,8 g Äthylendiamin werden unter Rühren 5,5 g 2,4,6-Trichlorphenyl-isocyaniddichlorid in 1,2 ml Dioxan langsam zugetropft. Nach beendetem Zutropfen rührt man das Reaktionsgemisch zunächst 1 Stunde bei 0 bis 5 C und anschliessend noch 2 Stunden bei 500C. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Rohprodukt (5,2 g) abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 3,8 g A 72,4% der Theorie 2-(2',4',6'-Trichlorphenyl amino) -imidazolin-2 vom Schmelzpunkt 170-173 oC.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-Derivaten der allgemeinen Formel I EMI3.1 und ihrer Salze, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel II EMI3.2 in der die Substituenten R1, R2 und Rs, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten und in den Stellungen 2 bis 6 des Phenylkernes stehen, oder worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel III EMI3.3 in der die Substituenten R, R und Rb, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten und in den Stellungen 2 bis 6 des Cyclohexylrestes stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocyaniddihalogenid-Derivat der allgemeinen Formel IV EMI3.4 worin Hal ein Halogenatom bedeutet,

mit Äthylendiamin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den einen der beiden Reaktionspartner zum anderen allmählich zugibt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, einem Alkohol, einem Keton, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder in einem Gemisch derselben oder auch in Gemischen dieser mit Wasser, durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 C und dem Siedepunkt der Lösung durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die beiden Reaktionspartner Isocyaniddihalogenid und Äthylendiamin im Molverhältnis 1: 2 oder grösser einsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureacceptor, wie Na2CO3, K2CO3, Alkalihydroxyde oder tertiäre Amine verwendet.