PL72620B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 20.06.1968 Niemiecka Republika Demokratyczna Zgloszenie ogloszono: 26.02.1973 Opis patentowy opublikowano: 30.09.1974 72620 KI. 12p,9 MKP C07d 49/34 Twórcy wynalazku: Dieter Lehmann, Werner Pdpel, Gottfried Faiust, Werner Fiedler Uprawniany z patentu: VEB Arzneiimittelwerk Dresden, Radebeul (Nie¬ miecka Repulblika Demokratyczna) Sposób wytwarzania pochodnych imidazoliny-2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych iimidazoIiiny-2, odpowiadajacych Wzorowi ogólnem/u 1 i soli tych pochodnych, przy czyim we wzorize R oznacza srupe o wizoirze 2, w którymi resaty Ri, R2 i R3 oznaczaja atoniy wodoru lufo ohlotroiwica albo grupy alkilowe lub alkoksylo- we, przy czyim Rl9 R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i moga sie znajdowac w pozycjach 2—6 pierscienia fenyiowego, badz tez R oiznacza grupe o wzorze ogólnym 3, w którym reszty R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru lub chtoowca i sa jednakowe lub rozne i moga zajrnoiwia-c sie w pozycjach 2-^6 reszty cyikiloheksyiowejw Ziwiaizki te znajdlija zastosowanie czesciowo jako srodki przeciw nadcisnieniu przy leczeniu rozmai¬ tych postaci choroby nadcisnieniowej lub jako srodki przeciwko olbnzejkom blon sluzowych.Wytwarzanie tych zwiazków jak tez innych po¬ chodnych a-arylo-iamdnodmfidaizoliin jest opisane w licznych opisach patemtowych, przy czym badz pod¬ daje sie reakcji N-iarylomoczniM wzglednie odpo¬ wiednie sole iizofóuironiowe z etyilenodwuamina w obecnosci luib bez rozpuszczalników, badz N-airylo- -N'H3-aminoeitylomodznifci wzglednie odpowiednie tiomoczniki poddaje sie pirolizie z etyienodw na (haiendeirski opis patentowy nr Q 4ll 51i6, bel¬ gijskie opisy patentowe nir nr 623 305 i 687 657, francuski opis patentowy rur 21(54 M, opisy paten¬ towe Stanów Zjedn. Ameryki nr nir 3 202 660 i 3 190 802, brytyjskie opifsy patentowe nr nr 1 O1I6 514 10 15 20 25 30 i 1034 938, szwajcarski ojpis patentowy nr 409 980, austriackie opisy patentowe nr nir 24® 4^8^ 244 983, 2(30 944, 2503415 i 25(0)344, dunskie opisy patentowe w nir 108 364 i 107 029).Rrócz tych sposobów wytwarzania 2-airyiloanaino- iimidaizoilin, które to sposoby jiuz wczesniej byly ujawnione (J. org. Chemistry 24, 819—820 i 884— —8)816 (1959), opis patentowy Stanów Zjedn. Ame¬ ryki nr 2 899426, niemiecki opis patentowy 842 065) sa znane jeszcze sposoby, które nie sa skuteczne dla okreslonych podstawników w reszcie airylowej.H. |Najer'owi i wspólpracownikom (Buli. Soc. chim. brance 1961,, 2114) udalo sie 'Uzyskac 2-ffenyloarnino- iimidaizo'line-2 przez reakcje 1^3-llmidazoIinon!U-{2) z pieciochloirkieim fosforu i anilina, natomiast nie udalo sie 2-i(2/,6,-dwumetylolenyLloamino)-imidazoli- ny-)2 przez reakcje z 2,6^iwiumetyaoanilina,. Takze synteza pochodnych 2-iaryloaminotimiMazoiin-2 z 2- -alkiilomerkaptoamidazoiin-2 i aniHiny wzglednie podstawionej anilliny, jak ja opisali dla innych amin Aspilnell i Blanco [J. Amier. chem. Soc. 73, 602 (1951)] alliba przebiega z bardzo slaba wydajnoscia, albo nie udaje sie uzyskac pochodnych z pódsitawilonyimi ani¬ linami. Wreszcie .ujzyskuje sie pochodne 2^aryloami- noim'idazoiinn2 przez reakcje l^airyilo-SHniJtroiguani- dyn z etyienodwuaimiina (J. chem. Soc. 1965. 474).We wsizysitkich wymienionych sposobach wydaj¬ nosc pochodnych 2-ao:yloamunoimidiaizo(l,in-(2 jest bar- dizo uzalezniona od podstawników i ich pozycji w resizcie arylowej, a wyodrebnianie wizgiledniie oczysz- 7262072620 czariie pozadanych pochodnych 2-aryloaminoimida- zolin-2 polaczone jest z niezwyklymi trudnosciami tak, ze wiele metod wytwarzania nie nadaje sie do otrzymywania zwiazków o wzorze ogólnym 1. Nie¬ dogodnosciami opisanych dotychczas sposobów wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1 sa zwlaszcza niskie lub bardzo niskie wydajnosci, czesciowo niezbednie potrzebne wysokie temperatury i ogromne trudnosci przy oczyszczeniu produktów koncowych.W opisie patentowym nr 69783 juz zaproponowa¬ no poddanie reakcji odpowiednich podstawionych dwuchiorków fenyloizocyjanianu z etylenodwuami- na w bezwodnych rozpuszczalnikach przeksztalca sie w pochodne 2-a opisanego w tym zgloszeniu sposobu (przyklad I akapit 3) mozna otrzyimac 296^wuchlorafenylo-ami- no-il,3-dwuazaicyklopenten-2 z wydajnoscia tylko 36^6% teoretycznej wydajnosci w przeliczeniu na wprowadzany dwuchlorek 2,i6^dWuchJlorofenyloizo- cyjamu. Dalszym mankamentem tego sposobu jest, ze reakcja wymiany musi byc przeprowadzna w bezwodnym rozpuszczalniku z bezwodna etyleno- dwuamina.Celem wynalazku bylo znalezienite takiego sposo¬ bu postepowania pnzy wytwarzaniu pochodnych imidaizolin-2 i ich soli, który usunalby te niedogodT nosci.Wedlug wynalazku, odpowiednio podstawione po¬ chodne dwuhalogenków izonilfcryli o wzorze ogól¬ nym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza- atom chlorowca poddaje sie reakcji z etylenodwuaniina. Reakcje prowadzi sie w mie¬ szaninie wody z organicznym rozpuszczalnikiem mieszajacym sie z woda jak dioksan, alkohol, na przyklad metanol, etanol, propanol lulb butanol, ke¬ ton, na przyklad aceton.Reakcja nastepuje korzystnie w ten sposób, ze je¬ den z reagentów dodaje sie stopniowo do drugiego reagenta^ przy czyim kolejnosc dodawania jest do¬ wolna. Poniewaz podczas reakcji jednetgo mola dwu- halogenku; izonitryiki o wizonze 2 kazdorazowo wy- awala sie; 2 mole chlorowlcowicdbru, korzystnie jest wprowadzac na jeden moi pochodnej dwuihalogeno- welj izonitrylu badz 2 mole etytaiodwiuamtoiy badz 1 mol etylenodwuaminy a w celu zwiazania chlo¬ rowcowodoru stosowac odpowiednia ilosc akceptora kwasowego jaJkKaOOj, NaaCOa, lugi metali alka¬ licznych lub trzecianzedowe aniiiny, Potrzebna do reakcji wode, mozna doprowadzac do mieszaniny reakcyjnej w rózny sposób. Moze ona pochodzic za¬ równo ze zwyklego handlowego uwodnionego roz¬ tworu etylenodwuaminy jak i z dodanych akcepto¬ rów kwasowych w postaci wodnych roztworów wo¬ dorotlenków alkalicznych, wodnych roztworów we¬ glanów alkalicznych lub wodnych roztworów trze¬ ciorzedowych amin organicznych wprowadzonych do mieszaniny reakcyjnej. Wreszcie mozna wode dodac bezposrednio do mieszaniiny reakcyjnej.Reakcje mozna prowadzic w temperafouirze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczal¬ nika. Mieszanine reakcyjna mozna chlodlztic, lecz nie jest konieczne, poniewaz daje sie ona sterowac za pomoca sitopniowego dodawania jednego reagenta do drugiego.Po zakonczeniu dodawania jednego z reagentów, korzystnie uitinzymuje sie w stanie wrzenia miesza¬ nine reakcyjna przez pewien czas, na przyklad w ciagu 30 minut do 2 godzin.Jezeli wodne zasady o wzorze ogólnym 1 nie wy- 5 tracaja sie przy ochladzaniu do temperatury poko¬ jowej, mozna je wydzielic przez odparowanie mie¬ szaniny reakcyjnej, wprowadzenie pozostalosci do wody i zalkalizowanie. 3wi^|zki o^wzorze 1 mozna na zyczenie, w znany sposób przeprowadzic w sole io addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi.Wyniku otrzymywanego sposobem wedlug wyna- latzku nie mozna bylo przewidziec, poniewaz wia¬ domo, ze dwuhalogenki feinyloizonitryfli pod wply- 15 wem wody, zwlaszcza w obecnosci srodków dzia¬ lajacych zasadowo, po odszczepLeniu chlorowcowo¬ doru przeksztalcaja sie w fenyloiizonitiryl.Udogodnienie sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze do przeprowadzenia reakcji nie sa po- 20 trzebne bezwodne rozpuszczalniki i bezwodna ety- lenodWiuamina, do otrzymania których wymagane sa specjalne sposoby postepowania. To udogodnie¬ nie bedzie jeszcze bardziej oczywiste, jesli sie po¬ mysli, ze etylenodwuaimine otrzymuje sie zawsze 25 w postaci wodnego roztworu a usuniecie wody jest bardzo klopotliwe.Dalszym udogodnieniem jest, ze do zwiazania uwalnianego w czasie reakcji kwasu solnego za¬ miast 1/2 m etylenodwuaminy mozna stosowac,tak¬ so ze inne akceptery kwasowe jak weglany alkalicz¬ ne, lugi alkaliczne lub trzeciorzedowe aminy orga¬ niczne.Dalszym waznym postepem w tym wynalazku jest znaczne podwyzszenie wydajnosci w stosunku do 35 tej jaka sie otrzymuje sposobem opisanym w pols¬ kim zgloszeniu nr P 12&S13,.Przyklad I. Do rozrtwóru 4 g wodorotlenku sodowego w 20 ml wody i 4,5 g ({^OTS mola) etyleno¬ dwuaminy wkroplono podczas mieszania w tempe- 40 raturze 15—'20°G roztwór 112,4 g (O.,i05 mola) dwu- chlorku 2,6ndiwuichiloirofenyloi!zoni1a:ylu w 3 ml dio¬ ksanu. Nastepnie calosc mieszano jeszoze w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C. Z bezbarwnej masy krystalicznej otrzymano po pEzekrystalizowaniu 45 z toluenu z weglem aktywnym 9,2 g (80,41% wydaj¬ nosci teoretycznej) 2r(2', e^d^uchlorofenjdloamino)- -iimidazoliny-2 o temperaturze topnienia 1,42—143?C.Przyklad II. Do mieszaniny lfi g wodorotlen¬ ku sodowego, 8 ml wody i 1,8 g etylenodwuaminy, 50 ochlodzonej do temperatury 0°C wkiroplono powoli podczas mieszania 5,5 g dwuchlorku 2,4,6-trójchlo- rofenyloizioniftrylu w ltf2 ml dioksanu. Po zakoncze¬ niu wkraplania miesza sie calosc poczatkowo w cia¬ gu godzimy w temperatuirize 0—'5°G a nastepnie 55 jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej odsaczono wyitracony produkt (5,2 g), przemyto woda i po wysuszeniu przekrystalizowa- no z toluenu. Otrzymano 3,8 g (71^,41% wydajnosci te- 6< oretycznej) 2-<2', 4', 6/Htrójcblorofenyloaimino)-imi»- dazoliny-2 o temperaturze topnienia 170—1T3°C.Przyklad III. Do mieszaniny 266 g wodoro¬ tlenku sodu, 425 mi wody i 90 g wodnianu etyleno¬ dwuaminy <= 77% roztworowi wodnemu ety- 65 lenodwuaiminy) wkrapla sie w ciagu 2 godzin pod-72620 6 czas mieszania i chlodzenia w lodzie, roztwór 266 g dwuchlorkiu 2,6-dwucMorofenyloizonit(ryiLu w 65 ml alkoholu. Miesza sie iw ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej, odsacza wydzielony produkt, prze¬ mywa dwukrotnie woda po 3i5K) ml i suszy w tempe¬ raturze 10O°C. Surowy produkt (,2i4)5 g; temperatura topnienia 135—141°C) przekirysitalrzowuje sie z 400 ml toluenu z dodatkiem 7 g wegla aktywnego.Otrzymuje sie 210 g (83,8% wydajnosci teoretycz¬ nej) 2-{2', 6'-dwutchlorofeny0joamiino)-imiidazoliiny-2 o temperaturze topnienia 141—,14\2„50C.Z toluenowego lugu macierzystego motana przez zatezenie uzyskac dalsze ilosci substancji.Zamiast wodzianu etylenodwuaminy i wody moz¬ na z jednakowym skutkiem rówiniiez od razu doda¬ wac odpowiednio rozcienczony roztwór etylenodwu¬ aminy. PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych imidazoliny-2 o ogólnym wzorze 1 i ich soli, w którym R oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, gdzie reszty Rlt R2 i R3 oznaczaja atom wodoru lub chlorowca kub grupe alkilowa lub alkoksylowa, przy czym reszty Rx, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i moga znajdowac sie w pozycjach 2—6 pierscienia fenylowego, badz tez R oznacza grupe o wzorze 3, w którym resizty R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa albo alkoksylowa, przy czym reszty R4, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i moga znajdo¬ wac sie w pozycjach 2-^6 pierscienia cykioheksylo- wego, przez reakcje dwuichUoirowco pochodnej izo- ni/tryflu o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej 5 podane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca z etyleinodwuamina, znamienny tym, ze reakcje wy¬ miany prowadzi sie w mieszaciinie wody z rozpusz¬ czalnikiem organicznym mieszajacym sie z woda takim jak dioksan, alkohol na przyklad metanol, 10 etanol, propanol lub keton na przyklad aceton, a otrzymane zwiazki o wizorze 1 ewentuailnie w zna¬ ny sposób przeprowadza w sole addycyjne z kwasa¬ mi nieorganicznymi lub organicznymi.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 jeden ze skladników reakcji dodaje sie stopniowo do drugiego skladnika.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2» znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczaCinilka. 20

4. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 lub 3, znamienny tym, ze obydwa skladniki reakcji dwuhalogenek izonitrylu i etyienodwiuamine stosuje sie w stosun¬ ku molowym 1:1 — 1:3.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 3 lub 4, znamienny 25 tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci akcepto¬ ra kwasu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 3, 4 lub 5, znamienny tym, ze jako akceptor kwasu stosuje sie Na^COg, K4GO3, wodorotlenki metali alkalicznych lub trze- 30 ciorzedowe aminy.KI. 12p,9 72620 MKP C07d 49/34 / N CH. R-NH-C \ NH—CH. R Wzór 2 6 Wzór 3 R-N=C Hal Hal Wzór 4 Druk. Techn. Bytom — Zam. 266 — naklad 115 egz. Cena 10 zl PL PL