Verfahren zur Herstellung von Triazinolndolen
In der britischen Patentschrift Nr. 1 023 720 sind as -Triazino(5,6-b)indole der allgemeinen Formel
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beschrieben, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Aralkylrest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe SO, SO2 oder NH3 ist, in der R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Z ein Alkyl-, Alkenyl-, Aryl oder Aralkylrest oder ein Rest der allgemeinen Formel -AlkOH oder -AlkNR4Ro ist, in der Alk einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und Rr und R, Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten bzw.
zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der noch andere Heteroatome enthalten kann, oder Z ein Wasserstoffatom ist, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder Z eine Aminogruppe ist, wenn der Rest X eine NH-Gruppe bedeutet, oder der Rest X-Z einen stickstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der über das Ringstickstoffatom gebunden ist, oder der Rest X-Z ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Patentschrift beschreibt auch die pharmakologisch verträglichen Salze.
Es wurde festgestellt, dass diejenigen Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel, in der X die Gruppe NR2 bedeutet, und die Gruppe Z den Rest der allgemeinen Formel AlkOH darstellt, in der Alk eine verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls im verzweigten oder unverzweigten Teil durch einen Arylrest oder eine weitere Hydroxylgruppe substituiert ist, eine grössere Aktivität gegenüber Rhinovirus besitzen, als die entsprechenden bekannten Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Triazinoindolen der allgemeinen Formel
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in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Mercapto,, Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, substituierten Amino- oder Trifluormethylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Alk einen verzweigten Alkylenrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls im unverzweigten oder verzweigten Kettenrest, z.B. durch einen Arylrest oder eine weitere Hydroxylgruppe, substituiert ist, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Der Ausdruck verzweigte Kette bedeutet im Zusammenhang mit dem Alkylenrest eine Kohlenstoffkette, die an mindestens einem der Kohlenstoffatome in der geraden Kette vom Stickstoffatom zur Hydroxylgruppe verzweigt ist, einschliesslich einer Verzweigung am Koh- lenstoffatom, an dem die Hydroxylgruppe steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, in denen der verzweigte Alkylenrest 4 bis 8, insbesondere 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthält. Besonders bevorzugte Verbindungen enthalten 5 bzw. 6 Kohlenstoffatome in der verzweigten Alkylenkette. Der Rest R ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
Die Salze leiten sich z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Citronensäure, Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure und Benzoesäure ab. Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine ausgeprägte Aktivität gegenüber Rhinovirus.
Zur Herstellung von Arzneipräparaten können sie mit pharmazeutischen Excipientien mit oder ohne zusätzlichen Arzneistoffen zu Tabletten, Kapseln, Salben, intranasalen Präparaten oder Iniektionspräparaten verarbeitet werden. Zur oralen Verabreichung enthalten die Präparate 100 mg bis 1 g je Dosierungseinheit und sie können 1 bis 4 mal täglich oder mehr verabfolgt werden. Eine Tagesdosis im Bereich von 0,5 bis 7 g/Tag, vorzugsweise 1 bis 5 g/Tag kann gegeben werden. Intranasale Präparate werden am besten als 0,5 bis 10%ige Suspensionen in Form eines Sprays oder als Nasentropfen mehrmals täglich gegeben.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Erfindung eine bevorzugte Unterklasse der in der britischen Patentschrift Nr. 1 023 720 beschriebenen Verbindungen darstellen.
Die Verbindungen der Erfindung können nach dem in der genannten britischen Patentschrift beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Z.B. können die Verbindungen der Erfindung durch Umsetzung eines gegebenenfalls substituierten 5[Hl-as-Triazino(5,6-b)indol-3-thion mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel HNR3AlkOH hergestellt werden. Die 5[H]-as-Triazino- (5,6-b)indol-3-thione sind identisch mit den entsprechenden 3-Mercaptoderivaten, die in der britischen Patentschrift offenbar sind. Zwischen der Mercaptogruppe und der Thiongruppe besteht Tautomerie. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen zumindest in festem Zustand hauptsächlich in der Thionform vorliegen.
Anstelle des Thions kann auch ein gegebenenfalls substituiertes 3-Alkylthio-5- [H] - as-triazino(5, 6- b)indol verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch durch Erhitzen eines 3-Chlor-5-[Hl-as-triazino(5,6-b)indol mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel HNR2 AlkOH in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, unter Rückfluss hergestellt werden. Die verfahrensgemäss eingesetzten 3-Chlortriazinoindole werden durch Behandlung der entsprechenden 3 -Hydroxytriazinoindole,, die in der britischen Patentschrift offenbart sind, mit Phosphoroxychlorid in Dimethylanilin hergestellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Triazinoindole der allgemeinen Formel I
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und deren pharmakologisch verträglichen Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triazinoindol der allgemeinen Formel II
EMI2.2
in der R1 und R die oben angegebene Bedeutung haben und Y ein Chloratom oder eine Gruppe S-Z ist, in der Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel HNR3AlkOH (III) in der Rn und Alk die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in das Salz überführt.
Die Verbindungen, in denen R2 einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, werden entweder aus einer Verbindung hergestellt, die bereits einen derartigen Rest R2 enthält, oder durch Alkylierung des in 3-Stellung die Hydwxyalkylaminogruppe aufweisenden Produktes mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid nach bekannten Verfahren.
Verbindungen mit einer gegebenen R1-Gruppe werden aus der entsprechenden Isatinverbindung erhalten, die bereits die entsprechende Gruppe aufweist. Bestimmte Verbindungen werden jedoch durch chemische Umwandlung einer R1-Gruppe in eine andere Gruppe erhalten.
Z.B. kann eine Verbindung, in der der Rest R1 eine Hydroxyl- oder Thiogruppe bedeutet, durch Spaltung der entsprechenden Alkoxy- oder Methylthioverbindung mit 48%iger Bromwasserstoffsäure hergestellt werden.
Eine Verbindung, in der R1 eine Amino-, Alkylaminooder Dialkylaminogruppe bedeutet, wird durch Umsetzung der entsprechenden Bromverbindung mit Ammoniak, einem Alkylamin oder Dialkylamin hergestellt.
Eine 8-Nitroverbindung kann durch Nitrierung eines 3 -Chlortriazinoindols mit Salpetersäure und Schwefelsäure und anschliessende Aminierung der 3-Stellung erhalten werden.
Gegebenenfalls können die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren oder Quaternisierungsmitteln in ihre Salze oder quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden. Die sauren Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit Basen in ihre Salze verwandelt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellirng von 3-(3-H.vdrory-3-methylbutylamino)-5- -methyl-5[H]-as-triazino(5,6-h)indol
Ein Gemisch aus 4,2 g 5-Methyl-5[H]-as-triazino- (5,6-b)indol-3-thion und 6,4 g 4-Amino-2-methyl-2-butanol werden 45 Minuten in einem Heizbad auf 168 bis 1700C erhitzt. Anschliessend wird die Badtemperatur auf 1800C erhöht und die erhaltene Lösung 4 Stunden bei 170 bis 1800C gerührt. Hierbei entwickelt sich Schwefelwasserstoff. Dann wird das Gemisch 63 Stunden stehengelassen. Die halbfeste Masse wird mit 50 ml Wasser verrührt. Der ungelöste Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und bei 1000C getrocknet.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 3,15 g der Verbindung in Form hellgelber Rosetten vom Fp. 192 bis 1930C erhalten.
Beispiel 2 Herstellmrg von 3-(3-Hydrnxy-2,2-dimethylprnpylamino) -5-methyl -S[H] -as-triazino(5,6-h)itidol
6 g 5-Methyl-5.[H]-as-triazino(5,6-b)indol-3-thion in 18 g 3-Amino-2,2-dimethylpropanol werden 12 Stunden auf 140 bis 1500C erhitzt und gerührt, bis die Schwefelwasserstoffentwicklung aufhört. Danach wird die Suspension abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert und bei 1000C unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 3,2 g des Produktes in Form gelber Plättchen vom Fp. 228 bis 228,50C erhalten.
Beispiel 3 Herstelllmg von 3-(3-Hydroxybutylamino)-5-methyl- -5[H] -as-triazino(5,6-b)indol
Eine Lösung von 5 g 5-Methyl-5[H]-as-triazino(5,6-b) indol-3-thion in 8,2 g 4-Amino-2-butanol wird im Ölbad 5/2 Stunden auf 160 bis 1700C erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden mit 80 ml Wasser verrührt, abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und bei 1000C getrocknet. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther (Kp. 80 bis 1000C) werden 4,05 g des Produktes in Form hellgelber Nadeln vom Fp. 168 bis 168,50C erhalten.
Beispiel 4
Herstellung von 3-(3-Hydroxy-2-metAzyl-2- plles2yl- -propyiFnlirrb-5-methyl-5[H] -as-triazino(5,6-b)indol
10 g 5-Methyl-5[H]-as-triazino(5,6-b)indol-3-thion in 30 g 3-Amino-2-methyl-2-phenylpropanol werden 7 Stunden auf 170 bis 1850C erhitzt und gerührt, bis die Schwefelwasserstoffentwicklung aufhört. Danach wird das Gemisch abgekühlt und mit 85 ml Aceton versetzt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 1000C unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 5,4 g des Produktes in Form gelber Nadeln vom Fp.
186.5 bis 1880C erhalten.
Beispiel 5 Herstellung von 3-(3-Hydroxy-3-methylbutylamino)-5- -ncethyl-8-trifluormethyl-5[H]-as-triazino(5 -as-triizino'5,6-b)indol
In einem mit einem Rührer ausgerüsteten Kolben werden 9,0 g (û,054 Mol) Chloralkylhydrat in 60 ml Wasser, 120 g kristallines Natriumsulfat, 8,76 (0,05 Mol) p -Trifluormethyl-N-methylanilin (hergestellt durch Umsetzung von p-Trifluormethylbrombenzol mit 5 Äquivalenten Methylamin im Autoklav bei 1 100C während
8 Stunden) gelöst in 30 ml Wasser, das 4,2 ml konzentrierte Salzsäure enthält, und eine Lösung von 11,0 g (0,158 Mol) Hydroxylamin. HCI in 50 ml Wasser vorgelegt. Der Kolbeninhalt wird 4 Minuten unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktion.
gemisch abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Lösung werden 5,5 g (41,5% der Theorie) eines weisslich festen Produktes erhalten, das ohne weitere Reinigung zum
Isatin cyclisiert wird.
Ein Gemisch aus 5,5 g (0,022 Mol) p-Trifluormethyl -N-methyl-isonitrosoacetanilid und 25 ml konzentrierter
Schwefelsäure wird auf dem Dampfbad 10 Minuten er hitzt und dann auf zerstossenes Eis gegossen. Die orange farbenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 3,8 g (75,5% der Theorie). Nach Umkristallisation aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Petroläther schmelzen die orangenen Kristalle von 5-Trifluormethyl-N-methylisa tin bei 131 bis 1330C.
Ein Gemisch aus 3,8 g (0,0165 Mol) 5-Trifluormethyl-N-methylisatin in 150 ml Wasser, das 1,6 g Thiosemicarbazid und 4,6 g K2CO2 enthält, wird 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die dunkel-bernsteinfarbene Lösung wird filtriert, abgekühlt und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallenen gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 4,0 g Rohprodukt (85% der Theorie). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 274 bis 2760C.
Ein Gemisch von 2,8 g (0,01 Mol) des erhaltenen 5 -Methyl - 8-trifluormethyl-5[H]-as - triazino(5,6-b)indol -3 -thion in 16 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird im Ölbad 3 Stunden auf 185 bis 1900C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen und das gelbliche Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Acetonitril werden 2,2 g gelbe Kristalle von Fp. 210 bis 211 0C erhalten. Ausbeute 63% der Theorie.
Beispiel 6
Herstellung von 3-(3-Hydroxy-3-methylbutylamino)-5- -niethyl-8 -fluor-5[H] -as-triazino-(5,6- indol
Ein Gemisch aus 5,8 g (0,0324 Mol) l-Methyl-5- -fluorisatin, 3,25 g (0,0358 Mol) Thiosemicarbazid, 5,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 650 ml Wasser wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach abgekühlt, filtriert und das Filtrat mit Eisessig angesäuert. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 7,6 g des Thions in quantitativer Ausbeute vom Fp. 300 bis 3050C (Zersetzung) erhalten.
Nach Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid schmilzt die analysenreine Verbindung bei 308 bis 3 100C unter Zersetzung.
Zu einer auf 0 bis 50C abgekühlten Lösung von
1,17 g (0,005 Mol) des erhaltenen 5-Methyl-8-fluor-5[H]- -as-triazino(5,6-b)indol-3-thion in 15 ml 1n Natronlauge werden unter Rühren rasch 0,4 ml (0,91 g; 0,0064 Mol) Methyljodid gegeben. Nach 1 bis 2 Minuten scheiden sich Kristalle aus. Danach wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 21; Stunden gerührt. Die gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,15 g (93% der Theorie). Das Rohprodukt schmilzt bei 208 bis 2120C. Eine analysenreine Probe der 3-Methylthioverbindung wird zunächst aus wässriger Essigsäure und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Fp. 214 bis 2150C.
Ein Gemisch aus 1,24 g (0,005 Mol) des erhaltenen
3 -Methylthio-5-methyl-8-fluor-5[H] -as-triazino(5,6-b)-indol und 1,5 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird im ölbad auf 170 bis 1800C 5 Stunden erhitzt und gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die dunkelbraune Festsubstanz abfiltriert. Das Rohprodukt wird unter Verwendung von Aktivkohle aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,0 g (66 der Theorie) gelbliche Kristalle vom Fp. 223 bis 2240C.
Beispiel 7
Herstellung von 3-(3-Hvdroxy-3-methylbutylamino)-5- -methyl-8-butyl-5[H] -as-triazino-(5,6-b)indol
Eine Lösung von 4,06 g (0,02 Mol) 5-Butylisatin in
60 ml Methanol wird unter Rühren mit 20 ml 10%iger
Kaliumhydroxydlösung in Methanol in kleinen Anteilen sowie rasch mit 3,0 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Tem peratur des Reaktionsgemisches steigt auf 350C an. Danach wird das Reaktionsgemisch 50 Minuten gerührt.
Das auskristallisierte Kaliummethylsulfat wird abfiltriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der zurückbleibende rote Sirup wird mit 100 ml 3n Salzsäure behandelt, 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend wird das abgekühlte Gemisch dreimal mit insgesamt 300 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 3,55 g (83% der Theorie) 1-Methyl-5-butylisatin als roter Syrup. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ein Gemisch aus 3,50 g (0,0161 Mol) des erhaltenen l-Methyl-5-butylisatins, 1,62 g (0,0178 Mol) Thiosemicarbazid, 2,8 g Kaliumcarbonat und 370 ml Wasser wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Eisessig angesäuert Das ausgefällte gelbe 5-Me thyl-8-butyl-5[H]-as-triazin(5,6-b)indol-3-thion wird abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute 2,68 g (61wo der Theorie) Fp. 242 bis 2440C (Zersetzung).
Nach Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid schmilzt die analysenreine Probe bei 243 bis 2450C (Zersetzung).
Eine Lösung von 5,44 g (0,02 Mol) des erhaltenen 5-Methyl-8-butyl-5tH]-as-triazino(5,6-b)indol- 3-thion in 60 ml In Natronlauge und 50 ml Äthanol wird unter Rühren rasch mit 1,6 ml (3,62 g; 0,0255 Mol) Methyljodid versetzt. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion und es bildet sich sofort eine Fällung. Nach 2stündigem Rühren wird die rohe 3-Methylthioverbindung abfiltriert und aus Äthanol mit Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute 4,0 g (70% der Theorie), Fp. 138 bis l390C.
Ein Gemisch aus 2,86 g (0,01 Mol) des erhaltenen 3-Methylthio-5-methyl-8-butyl-5[EIl - as - triazino(5,6-b)indol und 4,0 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird in Stickstoffatmosphäre 12 Stunden im Ölbad auf 170 bis 1 900C erhitzt und gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser eingegossen. Das Rohprodukt kristallisiert beim Abkühlen und Anreiben aus.
Nach dem Abfiltrieren wird das Produkt aus Acetonitril mit Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g (64,5% der Theorie) Fp. 125 bis 1270C.
Die Alkylierung des 5-Butylisatins mit Phenäthylbromid anstelle von Dimethylsulfat ergibt das 5-Butyl -I-phenäthylisatin, das als Ausgangsmaterial im vorstehend beschriebenen Verfahren das entsprechende 5 Phenäthyltriazinoindol liefert.
Beispiel 8 hrerstellung von 3-(3-Hydroxy-3-methylbutylamino)- -5,8-diniethyl-5[H] -as-mazino-(5,6-b)indol
2,0 g 1,5-Dimethylisatin, 1,25 g Thiosemicarbazid und 1,94 g Kaliumcarbonat werden 6 Stunden in 400 ml Wasser unter Rückfluss gekocht. Die klare gelbe Lösung wird mit Eisessig angesäuert und das ausgefällte gelbe 5,8-Di methyl-5[H]-as-triazino(5,6-b)indol-3-thion abfiltriert. Fp.
299 bis 3010C.
1,32 g der erhaltenen Verbindung und 15 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol werden 4 Stunden auf 1850C erhitzt. Das klare gelbe Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt. Hierbei scheiden sich gelbe Kristalle vom Fp.
202 bis 2040C aus.
A IternativverfOrez2
5-Methylisatin wird in etwa 90%iger Ausbeute nach der Sandmeyer'schen Isonitrosoacetanilidmethode nach dem Verfahren von Marvel und Hiers, Org. Synth. Coll.
Vol. 1, Seite 327, hergestellt.
Ein Gemisch aus 31,3 g rohem 5-Methylisatin, 20 g Thiosemicarbazid, 42 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1 Liter Wasser wird 7 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach 2/stündigem Kochen wird eine klare dunkelbraune Lösung erhalten. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert und die auskristallisierte Verbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft und schliesslich bei 800C unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 4,0 g 8-Me thyl-5[H]-as-triazino(5,6-b)indol-3-thion in 8l0/,iger Aus beste in Form orangefarbener Kristalle vom Fp. 3500C erhalten.
54 g der erhaltenen Thionverbindung in 580 ml In Natronlauge werden unter Rühren rasch mit 20 ml Methyljodid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und das Produkt scheidet sich innerhalb einer Minute aus. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten stehengelassen. Danach werden die Kristalle abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 40,0 g (69,6'7c der Theorie) grünstichige Kristalle vom Fp. 311 bis 3120C (Zersetzung).
Nach Umkristallisation einer Probe aus Dimethylformamid und schliesslich aus einem Gemisch von Äthanol und Dimethylformamid wird das 8-Methyl-3-methyl thio-5-[H]-as-triazino(5,6-b)indol in Form gelber Rosetten vom Fp. 326 bis 326,50C (Zersetzung) erhalten.
Eine Suspension von 25 g der 3-Methylthioverbindung in 170 ml Dimethylformamid wird mit 4,8 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in öl) versetzt und 15 Minuten gerührt. Die erhaltene orangebraune Lösung wird unter kräftigem Rühren rasch mit 7,5 ml Methyljodid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und innerhalb einer Minute scheiden sich Kristalle aus. Das Gemisch wird 20 Minuten stehengelassen und dann gekühlt. Anschliessend werden 10 ml Äthanol zugegeben.
Die Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Danach werden die Kristalle mit Wasser aufgeschlämmt und abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 20,3 g (83,2% der Theorie) Produkt in Form grünstichig-blauer Kristalle vom Fp. 191 bis 1 920C erhalten.
Nach zweimaliger Umkristallisation einer Probe aus Äthanol und Dimethylformamid fällt das Produkt in Form hellgrüner Nadeln vom Fp. 195 bis 1960C an.
Ein Gemisch aus 24,4 g 5,8-Dimethyl-3-methylthio -5[H]-as-triazino(5,6-b)indol und 31 g 4-Amino-2-methyl -2-butanol wird 18 Stunden im ölbad auf 180 bis 1900C erhitzt und gerührt. Hierbei entwickelt sich Methylmercaptan. Nach dem Abkühlen wird das halbfeste Gemisch mit 100 ml kaltem Äthanol verrührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und bei 700C unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 25,75 g (86% der Theorie) Produkt vom Fp. 205,5 bis 207,50C erhalten. Eine Probe wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden hellcremefarbene Nadeln vom Fp. 206,5 bis 2070C erhalten.
Beispiel 9
Herstellung von 3-3-Hydroxy-3-methylbutylamit)-8- -rnethw-y-5-rnethyl-5[}1\ -as-triazino(5,6-b)indol
0,5 g 5-Methoxy-N-methylisatin, 0,263 g Thiosemicarbazid und 0,447 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Wasser suspendiert und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Ansäuern der klaren gelb-orangen Lösung kristallisiert das 5-Methyl-8-methoxy-5[H]-as-tri- azino(5,6-b)indol-3-thion in Form orangefarbener Kristalle vom Fp. 310 bis 3120C aus.
Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 8 g 5-Me thyl-8-methoxy-5[H]-as-triazino(5,6 - b)indol- 3 - thion in 120 ml 1n Natronlauge werden 2,9 ml Methyljodid gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die grünen Kristalle des 3-Methylthio-5-methyl -8 -methoxy-5[H] -as-triazino(5,6-b)indols abfiltriert. Fp.
164 bis l670C.
7,0 g der erhaltenen Verbindung werden 5 Stunden in 25 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol auf 1600C erhitzt.
Der nicht umgesetzte Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das gelbe Produkt wird isoliert und aus Benzol umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 184 bis 185,50C.
Beispiel 10
Herstellung von 3-(3-Hydroxy-3-methylbutylumino)-5- -methvl -8-butoxy-5[$ -as-triazino(5,6-b)indol
Ein Gemisch aus 16,5 g (0,1 Mol) p-Butoxyanilin in 48 ml Benzol und 36 ml Wasser, das 3,75 g Natriumhydroxyd enthält, wird tropfenweise mit 9,6 g Essigsäureanhydrid unter Rühren versetzt. Die Temperatur wird mit einem Eisbad zwischen 30 und 350C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten weissen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Benzol gewaschen und getrocknet. Es werden 20,3 g (98,8So der Theorie) p-Butoxyacetanilid vom Fp. 110 bis 1 120C erhalten. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine heisse Lösung von 20,7 g (0,1 Mol) p-Butoxyacetanilid in 200 ml wasserfreiem Toluol wird innerhalb 20 Minuten mit 4,9 g Natriumamid in kleinen Portionen versetzt. Hierbei entwickelt sich Ammoniak. Nach 2/- stündigem Rückflusskochen werden tropfenweise 12,6 g (0,1 Mol) Dimethylsulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird erneut 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und anschliessend in 200 ml Wasser eingegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck werden 20,5 g (92% der Theorie) flüssiges p-Butoxy-N-methylacetanilid erhalten. Diese Verbindung wird auf die nachstehend beschriebene Weise sofort verseift.
Eine Lösung von 20,5 g (0,092 Mol) der erhaltenen Verbindung in 81 ml Äthanol und 9 ml Wasser, das 22,5 g Kaliumhydroxyd enthält, wird 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das wässrige Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 13,3 g eines braunen flüssigen Rückstandes. Nach Destillation bei 96 bis 1020C/0,2 Torr werden 11,3 g (69olc der Theorie) p-Butoxy-N-methylanilin erhalten.
Eine Lösung von 8,6 g (0,043 Mol) p-Butoxy-N-methylanilin in 32 ml wasserfreiem Benzol, das 3,5 g wasserfreies Pyridin enthält, wird tropfenweise mit 6,72 g (0,048 Mol) Oxalsäuremonoäthylesterchlorid versetzt.
Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, das Pyridin-hydrochlorid abfiltriert und das klare Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 14,3 g eines rohen gelben Rückstandes erhalten. Die bei 145 bis 1500C/0,5 Torr siedende Fraktion wird aufgefangen. Es werden 11,3 g (94% der Theorie) p-Butoxy -N-methyl-N-äthyloxalylanilin erhalten, das anschliessend zum Isatin cyclisiert wird.
Eine Lösung von 11,3 g (0,04 Mol) der erhaltenen Verbindung in 46 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 8,37 g (0,04 Mol) Phosphorpentachlorid portionsweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt, die gelbliche Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der viskose Rückstand auf zerstossenes Eis gegossen. Das rote ölige Produkt wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 10 g rotes flüssiges 5-Butoxy-N -methylisatin erhalten.
9 g (0,038 Mol) der erhaltenen Verbindungen, 3,8 g Thiosemicarbazid in 250 ml Wasser, das 11,8 g Kaliumcarbonat enthält, werden 19 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die tiefrote Lösung wird filtriert und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefällten orangen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 6,4 g 5-Methyl -8-butoxy-5[H]-as-triazino(5,6-b)indol - 3-thion erhalten.
Ausbeute 59% der Theorie. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 251,5 bis 253,50C.
Ein Gemisch aus 6,4 g (0,023 Mol) der erhaltenen Verbindung in 15 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol wird 3 Stunden im ölbad auf 1900C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen. Hierbei fallen gelbe Kristalle aus, die abfiltriert werden. Aus beute 3,05 g (38% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Acetonitril schmelzen die gelblich grünen Nadeln bei 140 bis 1420C.
Beispiel 11
Herstellung von 3-(3-Hydroxv-3-methylbutylamino)-5- -methyl -8-brom-5[Hl -a.s-triazino(5,6-b)irSol
Eine Suspension von 2,3 g (0,01 Mol) 5-Bromisatin in 25 ml Methanol wird mit 10 ml 10%Liter Kaliumhydroxydlösung in Methanol und anschliessend unter Rühren mit 1,5 ml Dimethylsulfat versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das weisse Kaliummethylsulfat wird abfiltriert und das klare rote Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit wässrigem Alkohol angerieben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert.
Ausbeute 1,65 g (68.8% der Theorie) 5-Brom-N-methylisatin. Nach Umkristal]isation aus Äthanol schmelzen die tieforangefarbenen Nadeln bei 164 bis 1 660C.
Ein Gemisch aus 0,5 g (0,002 Mol) der erhaltenen Verbindung, 0,2 g (0,002 Mol) Thiosemicarbazid und 0,6 g Kaliumcarbonat in 25 ml Wasser wird 41/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird noch heiss filtriert, abgekühlt und mit Eisessig angesäuert. Es werden 0,55 g orangefarbene Kristalle erhalten. Rohausbeute 93% der Theorie. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Acetonitril und Methanol schmelzen die orangefarbenen Nadeln des 8-Brom-5-methyl-5[Hl-as- -triazino(5,6-b)-indol-3-thion bei 289 bis 2910C.
14,5 g (0,049 Mol) der erhaltenen Verbindung in 140 ml 1n Natronlauge werden mit 2,8 ml Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die gelben Kristalle werden abfiltriert.
Ausbeute 11,8 g (78% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Äthanol werden feine gelbe Nadeln der 3-Methylthioverbindung vom Fp. 250 bis 2520C erhalten.
3,1 g (0,01 Mol) der erhaltenen 3-Methylthioverbindung in 22 ml 4-Amino-2-methyl-2-butanol werden 21 Stunden im ölbad auf 135 bis 1370C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 250 ml kaltes Wasser eingegossen und die auskristallisierten senffarbenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 3,5 g (96% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Acetonitril schmelzen die gelben Nadeln des Produktes bei 195 bis 1960C. Aus beute 75% der Theorie.
Beispiel 12
Herstellung von 3-(3-Hydroxy-3-niethylbu tylamino)-S- -methyl-8-amino-S[H] -as4riazino-(5,6-b)indol
3,0 g (0,0083 Mol) der in Beispiel 10 erhaltenen 8 -Bromverbindung werden mit flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer geringen Menge Kupfer und pulverisiertem Kupferchlorid 7 bis 8 Stunden im Bombenrohr auf 1 100C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird auf eine Chromatographiesäule mit basischem Aluminiumoxyd gegeben und mit einem Gemisch aus 95 Teilen Chloroform und 5 Teilen Methanol eluiert. Die gewünschte Fraktion wird eingedampft und das Produkt mit Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 1,05 g.
Bei Verwendung von Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Dipropylamin anstelle von Ammoniak wird die entsprechende 8-Methylamino-, 8-Äthylamino-, 8-Propylamino-, 8-Butylamino-, 8-Dimethylamino- oder 8-Dipropylaminoverbindung erhalten.
Beispiel 13 Herstellung von 8-Hydroxy-3-(3-hydroxy-3-methylbutyl- amino)-5-niethyl-5[H] -as-triazino(5,6-h)indol
1,0 g 5-Methyl-8-methoxy-5-[Hl-as-triazino(5,6-b)-in- dol-3-thion werden in 20 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 13 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Es werden gelb-orangefarbene Kristalle von 5-Methyl-8-hydroxy-5[H]-as - triazino(5,6-b)indol -3-thion vom Fp. 312 bis 3140C erhalten.
1,7 g der erhaltenen Verbindung in 10 ml 4-Amino -2-methyl-2-butanol werden 3 Stunden auf 1800C erhitzt. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt. Fp. 218 bis 2200C.
Beispiel 14 Hersíelllng von 3- (3 -Hy < iroxy-3-rnethylbutylaniino)-5- -niethyl-8-nitro-5[H]-as-triazino(5,6-b)indol
5 g 5-Methyl-as-triazino(5,6-b ndol-3-thion werden in 65 ml 10%iger Natronlauge gelöst und im Eisbad abgekühlt. Die rote Lösung wird tropfenweise unter Rühren mit 30 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt.
Sobald die heftige Reaktion nachgelassen hat, wird das gelbe Gemisch 50 Minuten gerührt, anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Die gelben Kristalle des 3-Hydroxy-5-methyl-5[H]-as-triazino(5,6-b)indols werden abfiltriert und das Pyridin umkristallisiert. Fp. 3450C.
Ein Gemisch aus 1,0 g (0,005 Mol) der 3-Hydroxyverbindung, 4,0 ml Phosphoroxychlorid und 2,0 ml Dimethylanilin wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht, etwas abgekühlt und vorsichtig auf 75 bis 100 g zerstossenes Eis gegossen. Die braunen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus viel Äthanol umkristallisiert. Es wird das 3-Chlor-5-methyl -5[H]-as-triazino(5,6-b)indol vom Fp. 219,5 bis 220,50C erhalten.
22 ml auf OOC abgekühlte konzentrierte Schwefelsäure werden mit 1,7 g (0,0077 Mol) der erhaltenen 3-Chlorverbindung und anschliessend tropfenweise mit 0,45 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt. Das Gemisch wird 31/2 Stunden bei OOC gerührt und anschliessend auf 100 g zerstossenes Eis gegossen. Die ausgefällte weissliche Verbindung wird abfiltriert. Ausbeute 1,5 g (92,5% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid wird das 3-Chlor-5-methyl-8 -nitro-SN-as-triazino- (5,6-b)indol vom Fp. 241 bis 2430C erhalten.
1,3 g (0,005 Mol) der erhaltenen Verbindung und 2,1 g (0,02 Mol) 4-Amino-2-methyl-2-butanol in 15 ml Toluol wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die gelben Kristalle abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Es werden 1,2 g (71% der Theorie) bernsteinfarbene Kristalle vom Fp. 259 bis 261 0C (Zersetzung) erhalten.
B.eispiel 15 Hersfeillrng von 8-Chlor-3(3-hydroxy-3-methylbutyl amino)-5-methyl-5[H] -as-mazi'no(5,6-b ndol
Ein Gemisch aus 3,0 g 8-Chior-5-methyl-5[H]-as- -triazino(5,6-b)indol-3-thion und 37 g 4-Amino-2-methyl -2-butanol werden 6 Stunden auf 170 bis 1800C erhitzt und gerührt. Hierbei entwickelt sich Schwefelwasserstoff.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht langsam abkühlen gelassen und das Festprodukt wird mit 30 ml Wasser aufgebrochen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 30 ml Wasser gewaschen und bei 700C unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisation aus Isopropanol wird das Produkt in Form hellgelber Nadeln vom Fp. 222 bis 2230C erhalten.
Beispiel 16
Herstellung von 3-[(1 -Hydroxyrnethyl)-propylaniino]- -5-niethyl-5[Hl -s-triazino(5,6-b)indol
Eine Lösung von 10 g 5-Methyl-5[Hl-as-triazino- (5,6-b)indol-3-thion in 45 ml 2-Amino-1-butanol wird 5/ Stunden auf 160 bis 1700C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und in 300 ml Wasser eingegossen. Nach Zugabe von überschüssigem Natriumchlorid wird eine dunkelbraune Schmiere ausgefällt, die sich beim Stehen verfestigt. Nach Umkristallisation aus Benzol werden 2,38 g des Produktes als gelblich gefärbte Rosetten vom Fp. 176 bis 176,50C erhalten.
Beispiel 17
Herstellung von 3-(2,3 -Dihydroxypropylarnino) -5- -methyl-S[H-as-friazino(5,6- b)indol
Eine Lösung von 10 g 5-Methyl-5-[Hj-as-triazino (5,6-b)indol-3-thion in 30 ml 1-Amino-2,3-propandion wird 5/ Stunden auf 170 bis 1900C erhitzt, bis die Schwefelwasserstoffentwicklung aufhört. Danach wird die Lösung abgekühlt, in Methanol eingegossen, die Kristalle werden abfiltriert mit Methanol gewaschen und bei 500C unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 5,1 g Produkt in Form hellgelber Rosetten vom Fp. 194 bis 1950C erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen Antivirenaktivität. Sie sind wirkungsvoll gegen Vaccinia u. Rhinoviren und besitzen günstige therapeutische Quotienten gegenüber Rhinovirus, was sich aus dem Standardröhrenverdünnungstest ergibt; Methods in Drug Evaluation, Mantegassa und Mitarbeiter, R.C. Stewart, Seite 378 (1966). Der therapeutische Quotient ist definiert als die maximale Konzentration der Verbindung, die von den Kulturen geduldet wird, dividiert durch die Mindestkonzentration, die die Zellzerstörung durch den Virus hemmt. Die therapeutischen Quotienten für die jeweiligen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
EMI7.1
EMI7.2
<tb>
Beispiel <SEP> R, <SEP> X-Z <SEP> Therapeutischer <SEP> Quotient <SEP> gegenüber
<tb> <SEP> Rhinovirusstamm
<tb> <SEP> 1059 <SEP> HGP <SEP> 2060
<tb> II
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> NHCH2CH2C-OH <SEP> 500/20 <SEP> 500/20 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 5 <SEP> CF3 <SEP> <SEP> 100/4 <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 6 <SEP> F <SEP> <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 8 <SEP> CH3 <SEP> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 9 <SEP> OCH3 <SEP> <SEP> 100/4 <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 10 <SEP> OC4H5 <SEP> <SEP> 100/20 <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 11 <SEP> Br <SEP> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 12 <SEP> NH <SEP> <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 13 <SEP> OH <SEP> <SEP> 100/4 <SEP> 100/20
<tb> <SEP> 14 <SEP> NO <SEP> <SEP> 100/100
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> NHCH2C-CH20H <SEP> 500/20 <SEP> 500/4 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> CH3
<tb>
<SEP> CH3
<tb> <SEP> 20/20 <SEP> 500/500
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> NHCH2C-CH2OH <SEP> 500/100
<tb> <SEP> C6H
<tb> <SEP> CH2-CH
<tb> <SEP> 1 <SEP> 500/100 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> 16 <SEP> H <SEP> NHCHCH2CH3 <SEP> 500/500 <SEP> 500/100
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 500/100 <SEP> 100/100
<tb> <SEP> 17 <SEP> H <SEP> NHCH2CH-CH2OH <SEP> 500/ < 4 <SEP> 100/100
<tb>
Die Verbindungen zeigen auch Aktivität beim Standardplattenhemmtest gegenüber den Rhinovirusstämmen 1059, HGP, 2060 und 33342.
Beispiel 18
Herstellung von Kapseln
300 kg der Verbindung von Beispiel 1 werden zu einem Pulver vermahlen, das ein Sieb der lichten Maschenweite 0,246 mm passiert. Dieses Pulver wird in Nr. 1 Hartgelatinekapseln abgefüllt, so dass jede Kapsel 300 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel 19
Herstellung von Tabletten
3 kg der Verbindung von Beispiel 1, 300 g Maisstärke, 400 g Lactose und 80 g hydrolisierte Gelatine werden miteinander vermischt Danach wird destilliertes Wasser in solcher Menge zugegeben, dass eine feuchte, zusam menhängende Masse erhalten wird. Die Masse wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,991 mm passiert.
Das erhaltene Granulat wird getrocknet und anschliessend durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,833 mm passiert. Das Granulat wird getrocknet, mit 300 g Maisstärke, 800 g mikrokristalliner Cellulose, 60 g Polyäthylenglykol 4000 und 60 g Magnesiumstearat vermischt.
Die Masse wird in einer Tablettiermaschine zu Tabletten von jeweils 500 mg verpresst, die 300 mg des Wirkstoffes enthalten.
Beispiel 20
Herstellung einer Nasalsuspemion
100 g Natriumcarboxymethylcellulose mittlerer Viskosität werden in 5 Liter destilliertem Wasser gelöst. Nach vollständiger Lösung werden 20 g Natriumcitrat, 13 g Kaliumhydrogenphthalat, 0,1 g Thiomersal und 2 ml Eucalyptol zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Danach werden 500 g der Verbindung des Beispiels 1 in feinpulverisierter Form langsam in Gel dispergiert. Das Volumen wird durch Zugabe von destilliertem Wasser auf 10 Liter aufgefüllt.
Die in den Beispielen 18 bis 20 angegebenen Rezepturen können unter Verwendung jeder anderen Verbindung des Beispiels 1 durchgeführt werden.