CH642941A5

CH642941A5 - Therapeutisch wirksame 2-aminotetralin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH642941A5
Application number: CH530878A
Authority: CH
Inventors: Sumiro Isoda; Munefumi Kanao; Yoshifumi Ichikawa; Takeshi Hashizume; Kiyoshi Irie; Yoshio Kasai
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1977-05-17
Filing date: 1978-05-16
Publication date: 1984-05-15
Also published as: GB1594687A; FR2391189B1; DE2821584C2; IT7849382A0; IT1115077B; DE2821584A1; NL7805309A; MX5315E; JPS53141254A; US4239903A; FR2391189A1; JPS6045180B2

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue therapeutisch wirksame 2-Aminotetralin-Derviate und deren therapeutisch wertvolle Säureadditionssalze, die eine ausgezeichnete anti-spasmodische Wirkung haben sowie auf Verfahren zu ihrer (VII) Herstellung.

s Von Reserpin und Reserpin-Analoga wurde in der Literatur berichtet, dass sie verschiedene pharmakologische Wirkungen haben.

Insbesondere wird von Reserpin-Analoga, die einen Phen-äthylamin-Anteil enthalten, berichtet bei A. Linder und Mitarb., Journal of Médicinal Chemistry, Band 6, Seite 97 (1963), dass sie pharmakologische Wirkungen haben, wie Blutdrucksenkung, Spasmolyse, Adrenolyse.

Ferner beschreibt die US-PS 3,254,112, dass Aralkylami-noester von kernsubstituierten Benzoesäuren geeignet sind als spasmolytische Mittel.

Alle diese bekannten Verbindungen mit therapeutischen Wirkungen können als Derivate von Phenäthylamin-Verbin-dungen betrachtet werden und soweit es bekannt ist, sind keine Verbindungen mit einem 2-Aminotetralin-Anteil 20 bekannt.

Gegenstand der Erfindung sind somit neue 2-Aminote-tralin-Derivate der allgemeinen Formel (I)

R°

- N - A - 0

(I)

worin R1 und R: gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-3 C-Atomen, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Cycloalkyl-gruppe mit 4-7 C-Atomen, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder zwei der Reste R4, R5 und R6 zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1-3 C-Atomen, und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-gruppe mit 2-10 C-Atomen oder eine Alkylengruppe mit 2-10 C-Atomen, die durch ein Sauerstoffatom, das eine Ätherbindung darstellt, unterbrochen sein kann, bedeuten und deren therapeutisch wertvolle Säureadditionssalze. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine ausgezeichnete antispasmodische Wirkung.

Gemäss der Erfindung sind bei den 2-Aminotetralin-Deri-vaten der obigen Formel (I) und deren therapeutisch wertvollen Salzen beispielsweise die folgenden Verbindungen eingeschlossen.

( 1 ) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-napthylamin Hydrochlorid (im Folgenden bezeichnet als Verbindung A)

(2) N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid (im Folgenden bezeichnet als Verbindung B)

(3) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-5-meth-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(4) N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(5) N-Äthyl-N-[2-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-äthyl]-6-meth-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(6 ) N - Methyl- N-[4-(3,4-dimethoxybenzoy loxy)-buty l]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid (7) N-Äthyl-N-[3-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-propyl]-6-

methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(8) N-Äthyl-N-[3-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-2,2-dimethyl-35 propyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin

Hydrochlorid

(9) N-Äthyl-N-<2-[2-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-äthoxy]-äthyl>-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

40 (10) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid (im Folgenden bezeichnet als Verbindung C) (11) N-Äthyl-N-[4-(benzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid 45 (12) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dihydroxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(13) N-Äthyl-N-[4-(4-methoxybenzoyloxy)-butyl]-6-meth-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(14) N-Äthyl-N-[4-(3-methoxybenzoyloxy)-butyl]-6-meth-50 oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(15) N-Äthyl-N-[4-(4-äthoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

( 16) N-Äthyl-N-[4-(4-propoxybenzoyloxy)-butyl]-6-meth-oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid 55 (17) N-Äthyl-N-[4-(4-methylbenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(18) N-Äthyl-N-[4-(3-methoxy-4-äthoxybenzoyloxy)-butyl]--6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(19) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dichlorbenzoyloxy)-butyl]-6-meth-60 oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(20) N-Äthyl-N-[4-(3,4-methylendioxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(21) N-Äthyl-N-[4-(2,6-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

65 (22) N-Äthyl-N-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Methansulfonat (23) N-Äthyl-N-[4-(3,4,5-triäthoxybenzoyloxy)-butyl]-6-me-thoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

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(24) N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6-me-thoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid (im Folgenden bezeichnet als Verbindung D)

(25) N-Äthyl-N-[8-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-octyl]-6-me-thoxy-1,2,3,4-tetrahy dro-2-naphthy lamin Hydrochlorid

(26) N-Äthyl-N-[10-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-decyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(27) N-Propyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid (im Folgenden bezeichnet als Verbindung E)

(28) N-Isopropyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid (im Folgenden bezeichnet als Verbindung L)

(29) N-Cyclohexyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(30) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-äthoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(31) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-pro-poxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(32) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid

(33) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyIoxy)-butyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid (im Folgenden bezeichnet als Verbindung F)

(34) N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6,7-

5 dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid (im Folgenden bezeichnet als Verbindung G)

(35) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid io (36) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-7-me-thoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid (im Folgenden bezeichnet als Verbindung H)

(37) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-8-me-thoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid (im is Folgenden bezeichnet als Verbindung K)

(38) N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-8-me-thoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allge-20 meinen Formel (I) sind diejenigen der Formel (I')

CCIVn~

0

"M

OCH.

(I ')

worin R1' und R2' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, R3' eine Alkylgruppe mit 1 -6 C:Atomen bedeuten und n entweder 4 oder 6 ist und deren therapeutisch wertvollen Säureadditionssalze.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die in den Ansprüchen 5 und 6 beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Im folgenden werden die Verfahren näher erläutert.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R1, R2, R3 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R4, R5 und Ro dieselben sind, wie oben definiert, mit der Ausnahme, dass R4, R5 und Râ keine Hydroxygruppe bedeuten (im Folgenden bezeichnet durch die allgemeine Formel (Ia)), kann hergestellt werden durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (II)

(II)

worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (III)

C00

A - X

haben, mit der Ausnahme, dass R4', R5 und R6' keine Hydroxygruppe bedeuten, A dieselbe Bedeutung wie oben hat und X ein Halogenatom ist, in der Regel in Gegenwart einer Base 3s wie Natriumcarbonat, wasserfreiem Kaliumcarbonat usw., vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, das inert ist gegenüber den Verbindungen der Formel (II) und (III), wie Aceton, Methyläthylketon, Acetonitril, Benzol usw., wobei das Endprodukt erhalten wird, eine Verbindung der 40 Formel (Ia). Wenn X ein anderes Halogenatom als Jod ist, kann Natriumjodid zur Beschleunigung der Reaktion zugegeben werden.

Ferner kann eine Verbindung der Formel (Ia) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) 45 mit einer Verbindung der Formel (IV)

O

Cl-C-B-COOR7

(IV)

50

worin R7 eine Alkylengruppe mit 1 -6 C-Atomen und B eine Alkylgruppe, die zwei C-Atome weniger als A hat, bedeuten, in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin, Trimethylamin usw., in einem organischen Lösungsmittel, das inert ist 55 gegenüber den Verbindungen der Formeln (II) und (IV), wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform usw., wobei eine Verbindung der Formel (V) erhalten wird

(III)

0

N - C - B -

0 I! C

0-R

(V)

worin R4', R5' und R6' die Bedeutung von R4, R5 und R6

worin R1, R2, R3, R7 und B die oben genannte Bedeutung

5

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haben. Anschliessend wird die Verbindung der Formel (V) umgesetzt mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird

R

R*

I

N

A - OH

(VI)

worin R1, R2, R3 und A die oben genannte Bedeutung haben. Diese Verbindung (VI) wird dann umgesetzt mit einer Verbindung der Formel (VII)

COX

(VII)

worin R4', R5 und R6 dieselbe Bedeutung wie R4, R5 und R6 haben, mit der Ausnahme, dass R4', R5' und R6' keine Hydro-xygruppe ist, und X die obige Bedeutung hat, in der Regel in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base wie Triäthylamin, Trimethylamin usw., vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, das inert ist gegenüber den Verbindungen (VII) und (VI), wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform usw., wobei die Verbindung der Formel (Ia) erhalten wird.

Eine Verbindung der Formel (I), in der mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 Hydroxy ist (im Folgenden bezeichnet durch die Formel (Ib)) kann nach den vorstehenden Verfahren erhalten werden, wobei in dem Ausgangsprodukt der Formel (III) oder (VII) mindestens einer der Reste R4', R5' und R6' eine geschützte Hydroxygruppe, beispielsweise eine durch Benzyl geschützte Hydroxygruppe darstellt, und A und X dieselbe Bedeutung wie oben haben, und wobei nach der Umsetzung die Schutzgruppe durch eine katalytische Reduktion zur Abspaltung der Esterbindung entfernt wird. Im folgenden werden die vorstehenden Verfahren im einzelnen beschrieben.

Das Ausgangsprodukt der Formel (II) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Tetralon-Verbindung der Formel (VIII)

(VIII)

worin R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (IX)

R3-NH:

(IX)

worin R3 die vorgenannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators wie Raneynickel oder Platinoxid in Wasserstoffatmosphäre. Beispiele von geeigneten Tetralon-Verbin-dungen der Formel (VIII) sind 5-Methoxy-2-tetralon (beschrieben in J. Chem. Soc. 1942,689), 6-Methoxy-2-

tetralon (beschrieben in Org. Syn. 51 109), 6,7-Dimethoxy-2-tetralon (beschrieben in J. Chem. Soc. (c) 1967 228 und Ann. 685 141 1965), 6,7-Methylendioxy-2-tetralon (beschrieben in Bull. Soc. Chem. France 1967 4469), 7-Methoxy-2-tetralon s (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 71 3857 1949), ß-Meth-oxy-2-tetralon (beschrieben in J. Chem. Soc. 1958 409), 2-Tetralon (beschrieben in J. Chem. Soc. 1958 409), 2-Tetralon (beschrieben in Org. Syn. Coli. Band 2 903) und dergleichen.

io Einige Verbindungen der Formel (II) sind bekannt und beschrieben in J. Chem. Soc. 1965 2636 und andere Verbindungen der Formel (II) können in derselben Weise, wie in der vorstehenden Literatur beschrieben, hergestellt werden.

Geeignete Ausgangsverbindungen der Formel (III) sind in is der US-PS 3,254,112 beschrieben.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) kann mit Vorteil bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur (etwa 25°C) bis etwa 140°C während 3 bis etwa 50 h unter Verwendung 20 von äquivalenten Mengen der Verbindungen der Formeln (II) und (III) durchgeführt werden, wobei die Verbindungen der Formel (II) und (III) auch in grösseren Mengen ohne nachteilige Wirkung auf die Reaktion angewandt werden können. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 25 etwa 1-2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II) angewandt.

Nach einem anderen Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) kann das Ausgangsprodukt der Formel (IV) hergestellt werden gemäss dem Verfahren, wie es 30 beschrieben ist in J. Org. Chem. 24,1497 (1959).

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (IV) kann in einem Temperaturbereich zwischen Zimmertemperatur (25°C) bis 140°C, während etwa 1-25 h, vorteilhafterweise mit einer äquiva-35 lenten Menge der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) durchgeführt werden, wobei wiederum diese Verbindungen in einer grösseren oder kleineren Menge ohne nachteilige Wirkung angewendet werden können. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis etwa 2 Mol pro Mol der 40 Verbindung der Formel (II) angewandt.

Die anschliessende Reduktion der auf diese Weise durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhaltenen Verbindung der Formel (V) kann durchgeführt werden, nach Abde-stillation des benutzten Lösungsmittels bei einer Temperatur 45 von etwa 0-110°C, während 1-8 h. Das Lithiumaluminiumhydrid kann vorzugsweise in einer Menge von 1,5 bis etwa 4 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (V) angewandt werden.

Die erhaltene Reaktionsmischung wird dann mit einem so wässrigen Medium, wie mit wässrigem Tetrahydrofuran behandelt, um das restliche Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen und zur Entfernung von Al(OH3) filtriert, das Filtrat eingeengt und mit einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt, enthaltend 55 die Verbindung (VI), wird dann mit der Verbindung (VII) in der Regel bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur bis 140°C umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung (I) erhalten wird.

Die Verbindung der Formel (VII) kann in einfacher Weise 60 hergestellt werden, durch Umsetzen einer entsprechenden Carbonsäure mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in üblicher Weise.

Ausser nach den vorstehenden Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden nach verschie-65 denen anderen Verfahren, z. B. wie sie im Folgenden durch die Reaktionsschemen (A), (B), (C) oder (D) angegeben sind. Hierbei haben R1, R2, R3, R4, R5, R6, X und A dieselbe Bedeutung wie oben angegeben.

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(A)

6

N - A - 0-C -Û~K

N -A - 0 - C -//

A R

-R1

Die Verbindungen der Formel (I) können ein Säureadditionssalz bilden. Geeignete Säureadditionssalze sind die thera peutisch sehr wertvollen Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie Salzsäure, Bromwasser-stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure usw. sowie organischen Säuren wie Weinsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure usw.

Die erfindungsgemässen 2- Aminotetralin-Derivate zeigen potente antispasmodische Wirkungen auf die weichen Muskeln wie den Magen und das Intestinum. Sie sind ausserordentlich wertvoll als Medikamente insbesondere zur Behand-■ lung des unteren Verdauungstraktes. Tabelle 1 gibt die Wir-60 kung von representativen Verbindungen der Erfindung auf die Kontraktion des Kolons hervorgerufen durch Stimulierung des Pelvicnervs bei anästhesiertem Hund. Als Vergleichssubstanz wurde N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-3-(4-methoxyphenyl)-2-propylamin Hydrochlorid (im 65 Folgenden bezeichnet als «Mebeverine») verwendet, das bekannt ist für seine antispasmodische Wirkung auf den unteren Verdauungstrakt.

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Tabelle 1

Wirkung von verschiedenen Verbindungen (Ì00 ug/kg, i.v.) auf die Kontraktion des Kolons verursacht durch Stimulierung des Pelvicnervs beim anästhesierten Hund

Verbindung

"'0 Inhibierung der Kolon-Kontraktion (100 ug/kg, i.v.)

Verbindung A

27,9

Verbindung B

56,0

Verbindung C

20,0

Verbindung D

54,7

Verbindung E

22,4

Verbindung F

63,8

Verbindung G

54,2

Verbindung H

30,9

Verbindung K

40,0

Mebeverine

22,0

i.\. = intravenös

Prozent Inhibierung = 100 —

Die in Tabelle 1 angegebenen Werte wurden erhalten nach dem folgenden Verfahren: (beschrieben im European Journal of Pharmacology, 18, Seiten 1-14 1972).

Es wurden Hundebastarde beiderlei Geschlechts im Gewicht von 8-15 kg verwendet. Nach intravenöser Anästhesie mit Pentobarbital in einer Dosis von 30 mg/kg,

wurden die Tiere auf dem Rücken befestigt und längs der mittleren Linie des unteren Abdomen einer Ventrotomie unterworfen. Nachdem ein Gummiballon mit Wasser gefüllt in den absteigenden Kolon gegen den Anus eingeführt war, wurden 100 ug/kg der Verbindungen intravenös injiziert und die Änderungen des inneren Druckes des Ballons auf einem Polygraph mittels eines Niederdrucküberträgers aufgezeichnet. Elektrische Stimulierung (Rechteckwelle, 50 cp Frequenz, 1 msec Dauer, 4 V Spannung) wurde 5 sec lang alle 3 min an den Pelvicnerv angewandt. Die prozentuale Inhibierung der Kontraktion des Kolons wurde gemäss der folgenden Gleichung berechnet.

Durchschnittliche Kontraktion während 30 min nach der Injektion des Medikaments x ^ Durchschnittliche Kontraktion vor der Injektion des Medikaments

In Tabelle 2 sind angegeben die akute Toxizität, die durch Neostigmin stimulierte Wirkung auf die Motilität des Kolons, und der Sicherheitsbereich von representativen Ver- 25 bindungen gemäss der Erfindung sowie von Mebeverine bei Ratten.

Tabelle 2

Akute Toxizität (LDso), Wirkung auf die Motilität des Kolons 30 (EDsii) und Sicherheitsbereich (LDso/EDso) bei Ratten

Verbindung p.o. (mg/kg)

i.V. (mg/kg)

LDSO

ED50

LDso/ ED50

LDso

EÖ50

LDso/

ED50

Mebeverine

1540

30.0

51

17.7

0.151

117

Verbindung C

>2000

14.4

>139

19.3

0.169

114

Verbindung L

1540

17.3

89

leichtlöslich 0.173

-

Verbindung E

707

17.3

41

22.3

0.173

129

Verbindung D

2830

5.5

515

35.3

0.046

767

Verbindung F

1540

5.5

280

16.2

0.025

648

Verbindung B

>2000

5.5

>364

17.7

0.086

206

Verbindung G

561

1.7

330

17.5

0.020

885

40

45

Medikamente sind mit potenter antispasmodischer Wirkung und niedriger Toxizität. Sie weisen ferner die folgenden Eigenschaften auf: Sie haben eine selektive, starke antispasmodische Wirkung auf den unteren Teil des Verdauungstraktes als auch auf den oberen Teil des Verdauungstraktes, im Gegensatz zu den üblichen anticholinergenen, antispas-modischen Mittel, die nicht selektiv auf den Verdauungstrakt wirken. Die Selektivität wird demonstriert durch die Ergebnisse der erfmdungsgemässen Verbindungen in Tabelle 3. Hierin geben s.IDso und c.IDso diejenigen Dosen an, die eine 50%-Inhibierung der Kontraktion des Magens bis zu einer vagalen Stimulierung und 50%-Inhibierung der Kontraktion des Kolons durch die Stimulierung des Pelvicnervs bei Hunden anzeigen. Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, zeigen diese Werte und ihre Verhältnisse (s.IDso/c.IDso) an, dass diese Verbindungen eine höhere Selektivität haben als Mebeverine.

Tabelle 3

Selektivität des antispasmodischen Effekts p.o. = orale Verabreichung i.v. = intravenöse Verabreichung

Das Verfahren zur Prüfung der Wirkung auf die Motilität des Kolons wurde wie folgt durchgeführt. so

Männliche Ratten vom Stamm STD Wistar im Gewicht von 300-400 g wurden verwendet. Nachdem die Ratten intraperitoneal mit 1 g/kg (i.p.) Äthylcarbamat anästhesiert waren, wurden sie auf dem Rücken befestigt und ein Gummiballon, mit Wasser gefüllt, in den absteigenden Kolon gegen 55 den Anus eingeführt. Die Änderungen des inneren Druckes des Ballons wurden auf einem Polygraph mittels eines Niederdrucküberträgers aufgezeichnet. Um eine konstante Motilität des Kolons aufrechtzuerhalten, wurde Neostigmin kontinuierlich subkutan injiziert in einer Menge von 90 (ig/ 60 kg/h (s.c.). Die Testmedikamente wurden in verschiedenen Konzentrationen in destilliertem Wasser gelöst und durch einen oralen Katheter in einer Menge von 0,2 ml/100 g Körpergewicht in den Magen eingeführt. Diejenige Dosis, bei der bei 50% der Ratten eine Inhibierung der Motilität des Kolons 65 beobachtet wurde, wurde als EDso bezeichnet.

Die in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Daten zeigen,

dass die Verbindungen gemäss der Erfindung wertvolle

Verbindung

S.IÖ50

C.IDso

S.IDso/c.IDso

(Ug/kg i.V.)

(M-g/kgi-v.)

Verbindung D

614

83

7,40

Verbindung F

266

57

4,67

Mebeverine

823

>300

<2,74

Die Bestimmung der gastrischen Motilität wurde nach dem folgenden Verfahren, beschrieben in European Journal of Pharmacology, 18 Seiten 1-14(1972) durchgeführt.

Es wurden Hundebastarde beiderlei Geschlechts im Gewicht von 8-15 kg verwendet. Nach der Anästhesierung mit 30 mg/kg (i.v.) mit Pentobarbital, wurden die Tiere auf dem Rücken befestigt und in dem oberen Abdomen ein mittlerer Einschnitt vorgenommen. Ein mit Wasser gefüllter Gummiballon wurde durch einen Einschnitt in die grössere Kurvatur in den Magen eingeführt. Die Änderungen des inneren Druckes des Ballons wurden mittels eines Polygraphen über einen Niederdrucküberträger aufgezeichnet. Es wurde eine elektrische Stimulierung (Rechteckwelle, 20 cp Frequenz, 1 msec Dauer, 8 V Spannung) alle drei min 10 sec lang an dem Vagusnerv angelegt. Die prozentuale Inhibierung der Kontraktion des Magens wurde aus der oben angegebenen Gleichung berechnet.

Die c.IDso-Werte wurden nach demselben Verfahren wie

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bei Tabelle 1 bestimmt. Subakute Toxizität: bei oraler Verabreichung der Verbindung D an Ratten vom JCL-SD-Stamm, 6 Wochen alt, in täglichen Dosen bis zu 200 mg/kg, während 5 Wochen wurde kein signifikantes abnormales Verhalten oder eine pathologische Veränderung des Blutes, des Urins oder der Organe beobachtet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können vorteilhaft oral verabreicht werden in Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln und dergleichen in einer Dosierung von etwa 30 mg bis etwa 200 mg/Tag für Erwachsene, als Einzeldosis oder in

3-4 Dosen aufgeteilt.

Im Folgenden wird nun die Erfindung im einzelnen erläutert. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Teile, Prozente, Verhältnisse und dergleichen auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1

1,85 g N-Äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphtylamin 3,9 g

4-Jodbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,1 g Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthylketon wurden gemischt und 60 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und zu dem Rückstand Wasser zugefügt, anschliessend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-chromatographie gereinigt. Hierzu wurde eine äthanolische Lösung von Salzsäure in einer Konzentration von etwa 18% zugefügt und die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde aus einer Aceton/Diäthyläther-Lösung umkristallisiert und die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Umkristallisation aus Äthanol/Diäthyläther ergab 2,3 g farbloses pulverförmiges N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthy 1-amin Hydrochlorid mit einem Smp. von 119-121 °C.

Elementaranalyse für C25H33NO4.CHI. • 'AH2 (%)

Ber.: C 65,70; H 7,71; N 3,06,

Gef.: C 65,77, H 7,72; N 3,06.

Beispiel 2

(i) 28,0 g 6-Methoxy-2-tetralon, 200 ml 19%ige Äthylamin-Äthanol-Lösung, 2,2 g Platinoxid und 10 ml absolutes Äthanol werden gemischt und die Mischung mit Infrarotlicht in Gegenwart von Wasserstoff, um eine katalytische Hydrierung zu bewirken, bestrahlt. Nachdem die Absorption des Wasserstoffes vollständig ist, wird der Platinoxid-Kataly-sator von der Reaktionslösung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in einer äthanolischen Lösung von Salzsäure in einer Konzentration von etwa 18% gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Zur Kristallisation wird zu dem erhaltenen Rückstand Aceton zugefügt. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 29,7 g N-Äthyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Smp. von 231 -232°C erhalten werden.

Elementaranalyse für CbH:9NO- HCl (%)

Ber.: C 64,58; H 8,34; N 5,79; Cl 14,67,

Gef.: C 64,62; H 8,55; N 6,04; Cl 14,44.

(ii) 2,0 g N-Äthyl-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naph-

thylamin Hydrochlorid, hergestellt wie unter (i) beschrieben und 20 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung werden gemischt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und die erhaltene freie Base dann mit 3,1 g4-Jodbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 0,9 g Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthylketon gemischt und die Mischung 60 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, Wasser zu dem Rückstand zugefügt, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformsehicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand des öligen Produkts wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als öliges Produkt erhalten wurde. Zu diesem Prudukt wurde eine äthanolische Lösung von Salzsäure in einer Konzentration von etwa 18% zugefügt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und Di-Äthyl-äther zu der Lösung zugefügt. Die Lösung wurde bei einer Temperatur von 2-3°C zur Kristallisation stehen gelassen. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Aceton/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 2,65 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C erhalten wurden.

Elementaranalyse berechnet für CzdH^NOS- HCl (%):

Ber.: C 65,33; H 7,59; N 2,93,

Gef.: C 65,84; H 7,46; N 2,97.

Beispiel 3

(i) 4,7 g Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden gemischt und hierzu tropfenweise eine gemischte Lösung von 10 g N-Acetyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugefügt. Nachdem die Mischung 0,5 h bei Zimmertemperatur gerührt wurde (etwa 25°C) und 4 h am Rückfluss erhitzt, wurde eine Mischung von 4,7 ml Wasser in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Kühlen mit Eis zugefügt und dann wurden 4,7 ml einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 14 ml Wasser tropfenweise in dieser Reihenfolge zugegeben. Das ausgefallene unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem erhaltenen öligen Produkt wurde eine etwa 18%ige äthanolische Lösung von Salzsäure zugefügt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Aceton zugefügt und die erhaltenen Kristalle abgetrennt, aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert, wobei

8,9 g N-Äthyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 231-232°C erhalten wurden. Die physikalischen Daten wie der Schmelzpunkt, die Infrarotspektren usw. dieses Produktes entsprechen denjenigen, die nach Beispiel 2 (i) erhalten wurden.

(ii)3,1 g6-Chlorhexyl-3,4-dimethoxybenzoat, l,4gNatri-umjodid, 2,0 g Natriumcarbonat und 80 ml Methyläthylketon wurden zu 2,0 g der freien Base von N-Äthyl-6-meth-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, erhalten gemäss (i) oben, zugefügt und die Mischung 90 h am

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10

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Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde mittels Silicagelchromatographie gereinigt, wobei N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-2-naphthylamin als hellgelbes öliges Produkt erhalten wurde. Dieses ölige Produkt wurde in einer etwa 18%igen äthanolischen Lösung von Salzsäure gelöst, und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Aceton gelöst, Diäthyläther zu der Lösung zugefügt und die Lösung bei etwa 2-3°C auskristallisieren gelassen. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus einer gemischten Lösung von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1,3 g N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119-120°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C2sH3oN05- HCl (%)

Ber.: C 66,45; H 7,97; N 2,77,

Gef.: C 66,63; H 8,04; N 2,73.

Beipiel 4

(i) Eine Mischung von 7,4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden auf -50°C abgekühlt und zu dieser Mischung tropfenweise eine Lösung von 5,9 g 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid und 30 ml wasserfreies Methylenchlorid zugefügt. Anschliessend wurde unter kräftigem Rühren der Lösung 15 min lang kräftig Äthylen in die Lösung eingeführt. Dann wurde nach 3,5 h Rühren der Lösung bei Zimmertemperatur (25°C) die Reaktionslösung in einem Eiswasserbad abgekühlt und 40 ml Wasser tropfenweise zugefügt. Die Methylenchloridschicht wurde mit einer wässrigen 2N HCl-Lösung gewaschen, eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge zugefügt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Zu diesem öligen Produkt wurden 25 ml einer 19%igen Äthylamin-Äthanol-Lösung, 10 ml absoluter Äthanol und 0,25 g Platinoxid zugefügt und die Lösung katalytisch hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme vollständig war, wurde der Platinoxidkatalysator durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde eine Salzsäure/Äthanol-Lösung (ungefähr 18%ige Salzsäurekonzentration) zugeführt und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zugabe von Aceton zu dem Rückstand wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt und in einer wässrigen 2N NaOH-Lösung gelöst. Nach Extraktion mit Chloroform wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumhydroxid getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Aluminiumoxid-Kolonnenchromatographie gereinigt. Zu der gereinigten Lösung wurde eine etwa 18%ige äthanolische Lösung von Salzsäure zugefügt und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus einer gemischten Lösung von absolutem Äthanol und Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 1,12 g N-Äthyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 246-248°C (Zers.) erhalten wurden.

Elementaranalyse für CwftiNCh* HCl (%):

Ber.: C 61,87; H 8,16; N 5,15,

Gef.: C 61,46; H 8,06; N 5,14.

s

(ii) Unter Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 3 (ii), wurden 400 mg N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl-oxy)-butyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-amin Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit io einem Schmelzpunkt von 107-109°C erhalten, ausgehend von 390 mg N-Äthyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 500 mg 4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 270 mg Natriumjodid, 200 mg wasserfreies Natriumcarbonat und 30 ml Methyläthylketon.

15

Elementaranalyse für C27H3?N06- HCl (%)

Ber.: C 63,83; H 7,54; N 2,76,

Gef.: C 64,19; H 7,63; N 2,60.

20

Beispiel 5

Unter Anwendung des in Beispiel 3 (ii) beschriebenen Verfahrens wurden 7,0 g N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyl-oxy)-hexyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-2s amin Hydrochlorid als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 102-105°C erhalten, ausgehend von 6,0 g N-Äthyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 9,2 g 6-Chlorhexyl-3,4-dimethoxybenzoat, 4,6 g Natriumjodid, 3,3 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 30 150 ml Methyläthylketon.

Elementaranalyse für C29H4iNOâ- HCl (%)

Ber.: C 64,97; H 7,90; N 2,61,

35 Gef.: C 64,94; H 7,91; N 2,70.

Beispiel 6

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 (ii) wurden 1,0 g N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-40 hexyl]-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farbloses öliges Produkt erhalten, ausgehend von 1,86 g N-Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 2,9 g 6-Chlorhexyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,45 g Natriumjodid, 1,02 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 30 ml Me-45 thyläthylketon.

Elementaranalyse für C2?H37N04* HCl (%)

Ber.: C 68,28; H 7,48; N 2,95,

so Gef.: C 67,73; H 8,16; N 3,39.

Beispiel 7

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 (ii) wurden 1,6 g N-Äthyl-N-(2-[2-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-55 äthoxyj-äthyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-amin Hydrochlorid als farbloses öliges Produkt erhalten, ausgehend von 1,91 gN-Äthyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 2,96 g 2-(2-Chlor-äthoxy)-äthyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,54 g Natriumjodid, 60 1,07 g wasserfreies Natriumcarbonat und 30 ml Methyläthylketon.

Elementaranalyse für C26H35NO6 • HCl • V2H2O (%)

Ber.: C 62,08; H 7,41; N 2,78,

65 Gef.: C 62,44; H 7,49; N 3,00.

Beispiel 8

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 (ii)

642941

10

wurden 0,3 g N-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid erhalten als farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 220-222°C (Zers.), ausgehend von 1,1 g6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 1,1g 4-Chlor-butyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,0 g Natriumjodid, 1,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 30 ml Methyläthylketon.

Elementaranalyse für C24H3iN05* HCl (%)

Ber.: C 64,06; H 7,17; N 3,11,

Gef.: C 63,65; H 7,06; N 3,27.

Beispiel 10

(i) Unter Anwendung des in Beispiel 9 (i) beschriebenen Verfahrens wurden 1,1 g N-Äthyl-6-n-propoxy-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle s mit einem Schmelzpunkt von 218,5-219°C erhalten, ausgehend von 5,0 g p-n-Propoxyphenylessigsäure anstelle von p-Äthoxyphenylessigsäure.

Elementaranalyse für CistoNO- HCl (%)

io

Ber.: C 66,77; H 8,97; N 5,19,

Gef.: C 66,81; H 9,08; N 5,24.

Beispiel 9 (ii) Unter Anwendung des in Beispiel 3 (ii) beschriebenen

(i) Eine Mischung von 5,0 g p-Äthoxyphenylessigsäure, is Verfahrens wurden 0,7 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxyben-7,0 g Phosphorpentachlorid und 10 ml wasserfreiem Benzol zoyloxy)-butyl]-6-n-propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthy-wurde 2 h auf 80°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter lamin Hydrochlorid als farblose Nadeln mit einem Schmelzvermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand punkt von 112-114°C erhalten, ausgehend von 1,0 g in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Diese Lösung N-Äthyl-6-n-propoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin wurde tropfenweise zu einer auf -50°C gekühlten Mischung 20 Hydrochlorid, 1,2 g 4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat,

von 7,3 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 80 ml wasser- 1,0 g Natriumjodid, 1,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und freiem Dichlormethan zugefügt. Dann wurde 20 min lang 40 ml Methyläthylketon.

Äthylengas eingeführt. Anschliessend wurde die Lösung 4 h bei Zimmertemperatur (ca. 25°C) gerührt. Zu der mit Eis- Elementaranalyse für QsHsiNOs ■ HCl • V2H2 (%)

wasser gekühlten Lösung wurde tropfenweise 30 ml Wasser 25

zugefügt. Die Dichlormethanschicht wurde entfernt und mit Ber.: C 65,29; H 8,02; N 2,72,

einer 8%igen wässrigen Salzsäurelösung, Wasser, einer gesät- Gef.: C 65,35; H 8,05; N 2,55.

tigten Natriumbicarbonatlösungund Wasser, in dieser Reihenfolge gewaschen. Dann wurde die Dichlormethanschicht Beispiel 11 über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermin- 30 (i) Unter Anwendung des in Beispiel 2 (i) beschriebenen dertem Druck eingedampft, wobei 6-Äthoxy-2-tetralon als Verfahrens wurden 13,9 g N-Isopropyl-6-methoxy-l ,2,3,4-hellgelbes öliges Produkt erhalten wurde. Das erhaltene rohe tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Produkt, 6-Äthoxy-2-tetralon wurde katalytisch reduziert in Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 184-186°C erhalten, Gegenwart von Wasser in einer Mischung von 0,4 g Platin- ausgehend von 20 g 6-Methoxy-2-tetralon, 22 g Isopropyl-oxid und 40 ml 20%iger Äthylamin/Äthanol-Lösung. 35 amin, 0,5 g Platinoxid und 20 ml absolutem Äthanol. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde der

Platinoxidkatalysator von der Reaktionslösung abgetrennt Elementaranalyse für C14H21NO • HCl (%)

und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht Ber.: C 65,74; H 8,67; N 5,48,

mit einer wässrigen 2N NaOH-Lösung und Wasser in dieser 40 Gef.: C 65,91; H 8,72; N 5,36.

Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach (ii) Unter Anwendung des in Beispiel 2 (ii) beschriebenen

Zugabe einer äthanolischen etwa 18%igen Lösung von Salz- Verfahrens wurden 0,95 g N-Isopropyl-N-[4-(3,4-dimethoxy-

säure wurde die Lösung unter vermindertem Druck ein- benzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naphthy-

geengt, wobei sich Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden 45 lamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem aus einer gemischten Lösung von Äthanol und Diäthyläther Schmelzpunkt von 172-174°C erhalten, ausgehend von 1,6 g umkristallisiert, wobei 1,4 g N-Äthyl-6-äthoxy-l,2,3,4-tetra- N-Isopropyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin hydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Nadeln mit Hydrochlorid, 2,5 g 4 Jodbutyl-3,4-dimethoxy-benzoat,

einem Schmelzpunkt von 207-209°C erhalten wurden. 0,65 g Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthylketon.

50

Elementaranalyse für C14H21NO • HCl (%) Elementaranalyse für C27H37NO5 • HCl (%):

Ber.: C 65,74; H 8,67; N 5,48, Ber.: C 65,90; H 7,78; N 2,85,

Gef.: C 65,61; H 8,70; N 5,47. Gef.: C 65,52; H 7,72; N 2,92.

55

(ii) Unter Anwendung des in Beispiel 3 (ii) beschriebenen Beispiel 12

Verfahrens wurde 0,6 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl- (i) Unter Anwendung des in Beispiel 2 (i) beschriebenen oxy)-butyl]-6-äthoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Verfahrens wurden 25,0 g N-n-Propyl-6-methoxy-l,2,3,4-

Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kri-von 129-131 °C erhalten, ausgehend von 1,0 g N-Äthyl-6- 60 stalle mit einem Schmelzpunkt von 247-247,5°C (Zers.) äthoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, erhalten, ausgehend von 21,0 g 6-Methoxy-2-tetralon, 22 g 1,2 g4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,0 g Natrium- n-Propylamin, 0,5 g Platinoxid und 25 ml absolutem jodid, 1,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 40 ml Methyl- Äthanol.

äthylketon.

Elementaranalyse für C27H37NOs- HCl - V2H2O (%) es Elementaranalyse für CwHaiNO- HCl (%)

Ber.: C 64,72; H 7,85; N 2,80, Gef.: C 65,11; H 7,59; N 2,77.

Ber.: C 65,74; H 8,67; N 5,48, Gef.: C 66,25; H 8,63; N 5,56.

11

642 941

(ii) Unter Anwendung des in Beispiel 2 (ii) beschriebenen Verfahrens wurden 2,35 g N-n-Propyl-N-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthy 1-amin Hydrochlorid als farbloses öliges Produkt erhalten, ausgehend von 2,0g N-n-Propyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 3,15 g4-Jodbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,9 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml Methyläthylketon.

Elementaranalyse für C27H37NOs- HCl* '/2H2O (%)

methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 3,4 g 3-Jodpropyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 60 ml Methyläthylketon.

5 Elementaranalyse für C25H33NO5 • HCl (%)

Ber.: C 64,72; H 7,85; N 2,79,

Gef.: C 64,60; H 8,09; N 2,78.

Beispiel 13

Unter Anwendung des in Beispiel 2 (ii) beschriebenen Verfahrens wurden 1,9 g N-Methyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzo-yloxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farbloses öliges Produkt erhalten, ausgehend von 2,0 g N-Methyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 3,3 g 4-Jodbutyl-3,4-dimetho-xybenzoat, 2,1 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml Methyläthylketon.

Elementaranalyse für C25H33NOs* H2O (%)

Ber.: C 62,29; H 7,53; N 2,91,

Gef.: C 61,72; H 7,08; N 2,76.

Beispiel 14

Unter Anwendung von 2,0 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 3,3 g4-Jodbutyl-3,4,5-trimethoxybenzoat, 0,9 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthylketon wurde die freie Base N-Äthyl-N-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-meth-oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin erhalten unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 (ii). Die freie Base wurde mit Methansulfonsäure behandelt, wobei 1,5 g N-Äthy l-N-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-meth-oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Methansulfonat als hellgelbes Oel erhalten wurden.

Elementaranalyse für C27H37NOô* CH3SO3H • 2H2O (%)

Ber.: C 55,70; H 7,51; N 2,32,

Gef.: C 55,47; H 7,25; N 2,29.

Beispiel 15

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 (ii) wurden 2,9 g N-Äthyl-N-[2-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-äthyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 100-101 °C erhalten, ausgehend von 2,5 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 3,6 g 2-Jodäthyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthylketon.

Elementaranalyse für C24H31 NOs • HCl • V2H2O (%)

Ber.: Gef.:

62,80; 62,41;

H 7,25; H 6,84;

N N

3,05, 3,14.

Beispiel 16

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 (ii) wurden 2,4 g N-Äthyl-N-[3-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-propyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146-148°C erhalten, ausgehend von 2,0 g N-Äthyl-6-

Ber.: C 64,71; H 7,39; N 3,02,

Gef.: C 64,55; H 7,44; N 2,84.

10 Beispiel 17

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 (ii) wurden 1,34 g N-Äthyl-N-[4-(4-methoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von

15 120-121°C erhalten, ausgehend von 2,1 g N-Äthyl-6-met-hoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 3,2 g 4-Chlorbutyl-p-methoxybenzoat, 3,0 g Natriumjodid, 3,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 60 ml Methyläthylketon.

20 Elementaranalyse für C25H33N04* HCl (%)

Ber.: Gef.:

C 66,96; C 67,32;

H H

7,65; 7,74;

N 3,13, N 3,20.

25

Beispiel 18

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 (ii) wurden 0,8 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als öliges Produkt erhalten, ausgehend von 30 1,3 g N-Äthyl-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-amin Hydrochlorid, 1,8 g4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxyben-zoat, 0,9 g Natriumjodid, 0,8 g wasserfreies Natriumcarbonat und 80 ml Methyläthylketon.

35 Elementaranalyse für C27H37N06* HC1*H20 (%)

Ber.: Gef.:

C 61,64; C 61,58;

H 7,66; H 7,24;

2,66, 2,59.

40 Das verwendete Ausgangsprodukt N-Äthyl-5,8-dimeth-oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid kann nach dem folgenden Verfahren erhalten werden.

Eine Mischung von 0,7 g 5,8-Dimethoxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, 0,3 g 15%igem Palladium 45 auf Kohlenstoff, 0,5 ml einer wässrigen 70%igen Perchlorsäu-relösung und 30 ml Essigsäure wurde katalytisch unter Bestrahlung mit dem Licht einer Glühlampe reduziert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden war, wurde der Palladium/Kohlenstoff-Katalysator 50 abfiltriert und zu dem Filtrat 0,5 g Kaliumacetat zugefügt. Die Lösung wurde gelöst und die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernt. Das Filtrat wude unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,7 g eines rotbraunen harzigen Rückstandes erhalten wurden. Es wurden 10 ml Essigsäure 55 und 2 ml Essigsäureanhydrid zu dem Rückstand zugefügt und die Lösung 2 h in einem Wasserbad auf 60°C erhitzt, anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem 60 Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus Aceton/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 0,3 g N-Acetyl-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin mit einem Schmelzpunkt von 156-158°C erhalten wurden.

65 Elementaranalyse für C14H19NO3 (%)

Ber.: C 67,44; Gef.: C 67,69;

H 7,68; H 7,71;

N 5,62, N 5,40.

642941

12

1,0 g Lithiumaluminiumhydrid wurde in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 2,0 g N-Acetyl-5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyIamin, hergestellt wie oben beschrieben, gelöst in 7 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise zu der Suspension zugefügt. Dann wurde die Lösung 2,5 h am Rückfluss erwärmt, nach dem Abkühlen die Reaktionslösung in einem Eisbad einer gemischten Lösung von 1 ml Wasser 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Dann wurden 1 ml einer wässrigen 15%igen NaOH-Lösungund 3 ml Wasser in dieser Reihenfolge tropfenweise zugegeben. Die unlöslichen Stoffe wurden von der Reaktionslösung abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine etwa 18%ige äthanolische Lösung von Salzsäure wurde zu dem Rückstand zugefügt und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Dann wurde Aceton zu der konzentrierten Lösung gegeben, wobei Kristalle erhalten wurden. Umkristallisation aus Äthanol/Diäthyläther ergab 1,3 g N-Äthyl-5,8-dimeth-oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 240-242°C.

Beispiel 22

(i) Unter Anwendung des in Beispiel 2 (i) beschriebenen Verfahrens wurden 10,7 g N-Äthyl-7-methoxy-l ,2,3,4-tetra-hydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 217-219°C erhalten, ausgehend von 12,4g7-Methoxy-2-tetralon, 60 ml 19%igerÄthylamin/ Äthanol-Lösung und 0,4 g Platinoxid.

Elementaranalyse für CbHìqNO • HCl (%)

Ber.: Gef.:

C 64,58; C 64,23;

H H

8,34;

N N

5,79, 5,70.

20

Beispiel 19

Unter Anwendung des in Beispiel 3 (ii) beschriebenen Ver- 25 fahrens wurden 2,2 g N-ÄthyI-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl-oxy)-butyl]-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 162-164°C erhalten, ausgehend von 2,1 g N-Äthyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 30 3,2 g4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 3,0 g Natriumjodid, 3,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 90 ml Methyläthylketon.

Elementaranalyse für Csó^sNOs- HCl (%)

(ii) Unter Anwendung des in Beispiel 2 (ii) beschriebenen Verfahrens wurden 2,1 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxyben-zoyloxy)-butyl]-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthy 1-amin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160-161 °C erhalten, ausgehend von 2,0 g N-Äthyl-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 3,2 g 4-Jodbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 3,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml Methyläthylketon.

Elementaranalyse für CisHssNOs- HCl (%)

Ber.: Gef.:

C 65,33; C 64,96;

H 7,59; H 7,66;

N 2,93, N 3,09.

Ber.: Gef.:

65,33; 65,32;

H H

7,59; 7,87;

N N

2,93, 2,78.

Beispiel 23

(i) Unter Anwendung des in Beispiel 2 (i) beschriebenen Verfahrens wurden 7,2 g N-Äthyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 269,5-271 °C erhalten, ausgehend von 17,0 g 6,7-Methylendioxy-2-tetralon, 120 ml einer 19%igen Äthylamin/Äthanol-Lösung, 0,4 g Platinoxid 35 und 100 ml absolutem Äthanol.

Elementaranalyse für C^H^NCh- HCl (%)

Beispiel 20

Unter Anwendung des im Beispiel 2 (ii) beschriebenen Verfahrens wurden 1,5 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl-oxy)-butyl]-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 133-135°C erhalten, ausgehend von 2,4 g N-Äthyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 3,7 g4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 3,7 g Natriumjodid, 3,7 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 100 ml Methyläthylketon.

Elementaranalyse für CisHssNOs- HCl (%)

Ber.: C 61,05; H 7,09; N 5,48,

40 Gef.: C 61,66; H 7,14; N 5,51.

(ii) Unter Anwendung des in Beispiel 3 (ii) beschriebenen Verfahrens wurden 1,2 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxyben-zoyloxy)-butyl]-6,7-methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-45 naphthylamin Hydrochlorid als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 151,5-153°C erhalten, ausgehend von 2,0 g N-Äthyl-6,7-methylendioxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naph-thylamin Hydrochlorid, 3,3 g 4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxy-benzoat, 3,0 g Natriumjodid, 3,0 g wasserfreiem Natriumcar-so bonat und 40 ml Methyläthylketon.

Ber.: C 65,33; H 7,59; N 2,93,

Gef.: C 65,10; H 8,06; N 2,99.

Beispiel 21 — :

Unter Anwendung des in Beispiel 3 (ii) beschriebenen Verfahrens wurden 4,8 g N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyl- ' oxy)-hexyl]-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als hellgelbes öliges Produkt erhalten, ausgehend von 3,5 g N-Äthyl-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2- 1 naphthylamin, 6,2 g 6-Chlorhexyl-3,4-dimethoxybenzoat, 3,1 g Natriumjodid, 2,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 100 ml Methyläthylketon.

Elementaranalyse für C28H39NO5 • HCl • HaO (%) 1

Elementaranalyse für C26H33N06* HCl (%)

Ber.: Gef.:

C 63,47; C 63,77;

H H

6,97; 6,91;

N N

2,84, 2,78.

Ber.: Gef.:

64,17; 64,65;

H H

8,08; 7,93;

N N

2,67, 2,59.

Beispiel 24

(i) Zu einer Mischung von 8,8 g N-Äthyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, 6,1 gTriäthylamin und 80 ml wasserfreiem Benzol, wurden 7,1 g 3-(Methoxycar-bonyl)-propionylchlorid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Benzol, tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2,5 h am Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur (ca. 25°C) stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit wässriger 2N HCl-Lösung, Wasser, einer wässrigen 2N NaOG-Lösung und Wasser, in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die Lösung unter vermindertem

13

642 941

Druck eingedampft, wobei 12,5 g N-Äthyl-N-[3-(methoxy-carbonyl)-propionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph-thylamin als hellgelbes öliges Produkt erhalten wurden.

(ii) Zu einer Suspension von 8,3 g Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 14,5 g N-Äthyl-N-[3-(methoxycarbonyl)-pro-pionyl]-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 4,5 h am Rückfluss erhitzt, eine gemischte Lösung von 8,3 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Eis zugegeben. Dann wurden 8,3 ml einer wässrigen 15%igen Natriumhydroxid-Lösung tropfenweise zugegeben und schliesslich 25 ml Wasser tropfenweise zugefügt, wobei ein unlöslicher Stoff ausfällt. Nach Entfernung des unlöslichen Produktes durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Dieser Rückstand wurde mit Benzol extrahiert, die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 10,8 g N-Äthyl-N-(4-hydro-xybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als farbloses öliges Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird mit einer etwa 18%igen äthanolischen Lösung von Salzsäure behandelt, wobei N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 124-126°C erhalten werden.

Elementaranalyse für CnH27NC>2- HCl (%)

Ber.: C 65,05; Gef.: C 65,10;

H 8,99; H 8,91;

N 4,46. N 4,77.

(iii) 2,9 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure und 2,9 g Thionyl-chlorid werden 4 h am Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3,4-Dimethoxybenzoyl-chlorid erhalten wird. Dieses 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid wird in 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die erhaltene Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 4,0 g N-Äthyl-N-(4-Hydroxybutyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthy-lamin und 2,2 g Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol zugefügt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur (25°C) 30 min gerührt und 3,5 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird gewaschen mit Wasser, einer wässrigen 2N NaOH-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird gereinigt mittels Silicagelchromatographie, wobei N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als farbloses öliges Produkt erhalten wird. Zu diesem öligen Produkt wird eine etwa 18%ige äthanolische Lösung von Salzsäure zugefügt und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel von Aceton und Diäthyläther gelöst und die Lösung zur Auskristallisation bei einer Temperatur von etwa 2-3°C stehen gelassen. Nach Abtrennung der Kristalle durch Filtration und Umkristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel von Aceton und Diäthyläther werden 3,0 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C erhalten. Der Schmelzpunkt, die Infrarotspektren und andere physikalischen Daten dieses Produktes entsprechen den Daten der Verbindung, die nach Beispiel 2 (ii) erhalten wurde.

Beispiel 25

(i) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (i)

wurden 10,8 g N-Äthyl-N-[5-(äthoxycarbonyl)-pentanoyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als farbloses öliges Produkt erhalten, ausgehend von der freien Base N-Äthyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, er-5 halten in üblicher Weise aus 7,5 g des Hydrochlorid-Addi-tionssalzes desselben und 6,7 g 5-(Äthoxycarbonyl)-penta-noylchlorid.

(ii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (ii) io wurden 8,2 g N-Äthyl-N-(6-hydroxyhexyl)-6-methoxy-

l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als hellgelbes Oel erhalten, ausgehend von 10,8 g N-Äthyl-N-[5-(äthoxycar-bonyl)-pentanoyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthy-lamin und 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid.

15

(iii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 7,3 g N-ÄthyI-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt

20 von 119-120°C erhalten, ausgehend von 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, erhalten aus 5,2 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure und 8,2 g N-Äthyl-N-(6-hydroxyhexyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin. Der Schmelzpunkt und die Infrarotspektren dieses Produkts entsprechen denjenigen des 25 nach Beispiel 3 (ii) erhaltenen Produktes.

Beispiel 26

(i) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (i) wurden 4,6 g N-Äthyl-N-[7-(äthoxycarbonyl)-heptanoyl]-6-30 methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als rotbraunes öliges Produkt erhalten, ausgehend von 3 g N-Äthyl-6-meth-oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid und 2,9 g 7-(Äthoxycarbonyl)-heptanoyl chlorid.

35 (ii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (ii) wurden 3,4 g N-Äthyl-N-(8-hydroxyoctyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als farbloses öliges Produkt erhalten, ausgehend von 4,6 g N-Äthyl-N-[7-(äthoxycar-bonyl)-heptanoyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyJ-40 amin und 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid.

(iii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 3,5 g N-Äthyl-N-[8-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-octyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin 45 Hydrochlorid als hellgelbes öliges Produkt erhalten, ausgehend von 3,4 g N-Äthyl-N-(8-hydroxyoctyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 2,05 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure.

so Elementaranalyse für C3oH43NOs* HCl* V2H2O (%)

Ber.: C 66,34; H 8,35; N 2,58,

Gef.: C 66,52; H 8,18; N 2,44.

ss Beispiel 27

(i) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (i) wurden 11,4 g N-Äthyl-N-[9-(äthoxycarbonyl)-nonanoyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als hellgelbes öliges Produkt erhalten, ausgehend von 6,11 g N-Äthyl-6-

60 methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid und 7,1 g 9-(Äthoxycarbonyl)-nonanoylchlorid.

(ii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (i) wurden 9,3 g N-Äthyl-N-(10-hydroxydecyl)-6-methoxy-

65 l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als öliges Produkt erhalten, ausgehend von 11,4 g N-Äthyl-N-[9-(äthoxy-carbonyl)-nonanoyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 5,2 g Lithiumaluminiumhydrid.

642941

14

(iii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 8,8 g N-Äthyl-N-[10-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-decyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als öliges Produkt erhalten, ausgehend von 9,3 g N-Äthyl-N-(10-Hydroxydecyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 5,17 g 3,4-Dimethoxyben-zoesäure.

Elementaranalyse für CsiH^NOs-HCl ■ V2H2O (%)

Ber.: C 67,42; H 8,60; N 2,46,

Gef.: C 67,24; H 8,86; N 2,41.

Beispiel 28

(i) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (i) wurden 0,68 g N-Äthyl-N-[2-(äthoxycarbonyI)-2-methylpro-pionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als öliges Produkt erhalten, ausgehend von 0,6 g N-Äthyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid und 0,5 g 2-(Äthoxycarbonyl)-2-methylpropionylchlorid.

(ii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (i) wurden 0,5 g N-Äthyl-N-(3-hydroxy-2,2-dimethypropyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als farbloses öliges Produkt erhalten, ausgehend von 0,66 g N-Äthyl-N-[2-(äthoxycarbonyl)-2-methylpropionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 0,55 g Lithiumalumiumhy-drid.

(iii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 0,2 g N-Äthyl-N-[3-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-2,2-dimethylpropyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthy-lamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 165-168°C erhalten, ausgehend von 0,45 g N-Äthyl-N-(3-hydroxy-2,2-dimethyIpropyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 0,3 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure.

Elementaranalyse für C27H37NOs- HCl (%)

Ber.: Gef.:

C 65,90; C 65,36;

H 7,78; H 7,77;

N 2,85, N 2,98.

Beispiel 29

(i) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (i) wurden 17,5 gN-Isopropyl-N-[3-(methoxycarbonyl)-pro-pionyl]-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als öliges Produkt erhalten, ausgehend von 13,8 g N-Isopropyl-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid und 9,1 g 3-MethoxycarbonylpropionyIchlorid.

(ii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (ii) wurden 12,85 g N-Isopropyl-N-(4-Hydroxybutyl)-6-meth-oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als öliges Produkt erhalten, ausgehend von 17,5 g N-Isopropyl-N-[3-(methoxy-carbonyl)-propionyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naph-thylamin und 7,2 g Lithiumaluminiumhydrid.

(iii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 16,2 g N-Isopropyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl-oxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 172-174°C erhalten, ausgehend von 12,85 g N-Iso-propyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 8,12 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure.. Der Schmelzpunkt und die IR-Spektren dieses Produktes entsprechen denjenigen des nach Beispiel 11 (ii) erhaltenen Produktes.

Beispiel 30

(i) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (i) wurden 19,8 g N-n-Propyl-N-[3-(methoxycarbonyl)-pro-pionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als

5 öliges Produkt erhalten, ausgehend von 15 g N-n-Propyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid und 9,7 g 3-(Methoxycarbonyl)-propionylchlorid.

(ii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (ii) 10 werden 13,5 g N-n-Propyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-

l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als öliges Produkt erhalten, ausgehend von 19,8 g N-n-Propyl-N-[3-(methoxy-carbonyl)-propionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph-thylamin und 10 g Lithiumaluminiumhydrid.

15

(iii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 19,0 g N-n-Propyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farbloses harziges Produkt erhalten, ausge-

20 hend von 13,45 g N-n-Propyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-meth-oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 8,5 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure. Die IR-Spektren dieses Produktes entsprechen denjenigen der Verbindung, die nach Beispiel 12 (ii) erhalten wurde.

25

Beispiel 31

(i) Eine Mischung von 5,3 g 6-Methoxy-2-tetralon, 3 g Cyclohexylamin und 70 ml absolutem Äthanol wurde 7 h am Rückfluss erhitzt. Zu der Mischung wurden 0,3 g Platinoxid 30 zugefügt und die katalytische Reduktion wurde in Gegenwart von Wasserstoff durchgeführt. Nachdem die Absorption des Wasserstoffes beendet war, wurde der Platinoxid-Katalysator aus der Reaktionsmischung durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck einge-35 dampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Eine Äthanol-Lösung, gesättigt mit Salzsäure, wurde zu dem Rückstand zugefügt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und die Lösung zur Kristallisation gerührt. Nach Abtrennen der Kri-40 stalle durch Filtration und Umkristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel von Äthanol und Diäthyläther wurden 5,0 g N-Cyclohexy 1-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 252-254°C erhalten.

45

Elementaranalyse für C17H25NO • HCl (%)

Ber.: C 69,01; Gef.: C 69,33;

H 8,86; H 8,90;

N 4,73, N 4,64.

50

(ii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (i) wurden 5,5 g N-Cyclohexyl-N-[3-(methoxycarbonyl)-pro-pionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als rotbraunes öliges Produkt erhalten, ausgehend von 5,0 g

55 N-Cyclohexyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-amin Hydrochlorid und 2,8 g 3-(Methoxycarbonyl)-propio-nylchlorid.

(iii) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (ii), 60 wurden 1,45 g N-Cyclohexyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-meth-

oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als gelbes öliges Produkt erhalten, ausgehend von 1,87 g N-Cyclohexyl-N-[3-(methoxycarbonyl)-propionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naphthylamin und 0,95 g Lithiumaluminiumhydrid.

65

(iv) Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 2,6 g N-Cyclohexyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl-oxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin

15

642 941

Hydrochlorid als hellgelbes öliges Produkt erhalten, ausgehend von 2,8 g N-Cyclohexyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-meth-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 2,0 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure.

Elementaranalyse für C30H41 NOs • HCl • '/aHiO (%)

Ber.: C 66,59; H 8,01; N 2,59,

Gef.: C 66,58; H 7,78; N 2,54.

Beispiel 32

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii)

wurden 0,07 g N-Äthyl-N-(4-benzoyloxybutyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 114-116°C erhalten, 15 ausgehend von 0,2 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-meth-oxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 0,16 g Ben-zoylchlorid.

butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 123-124°C erhalten, ausgehend von 0,2 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin und 0,15 g p-n-Propoxybenzoesäure.

Elementaranalyse für C2?H37N04- HCl (%)

Ber.: Gef.:

C 68,12; C 68,19;

H 8,05; H 8,06;

N N

2,94, 3,13.

Beispiel 37

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 0,2 g N-Äthyl-N-[4-(3,45-triäthoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als öliges Produkt erhalten, ausgehend von 0,2 g N-ÄthyI-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naphthylamin und 0,2 g 3,4,5-Triäthoxybenzoe säure.

Elementaranalyse für CmHjiNOî* HCl (%)

Ber.: C 68,97; Gef.: C 68,74;

H 7,72; N 3,35, H 7,70; N 3,46.

Beispiel 33

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (ii) wurden 0,82 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-methylendioxybenzoyl-oxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 118-120°C erhalten, ausgehend von 1,4 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphth-vlamin und 1,0 g Piperonylsäure.

Elementaranalyse für CmHjiNOs- HCl (%)

20 Elementaranalyse für C3oH43N06-HCl (4)

Ber.: C 65,50; H 8,06; N 2,55,

Gef.: C 65,37; H 8,00; N 2,25.

25 Beispiel 38

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 0,2 g N-Äthyl-N-[4-(3-methoxy-4-äthoxybenzoyl-oxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farbloses öliges Produkt erhalten, ausge-30 hend von 0,28 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 0,22 g 3-Methoxy-4-äthoxybenzoesäure.

Elementaranalyse für C27H37NO5 • HCl • V2H2O (%)

35

Ber.: Gef.:

64,99; 64,98;

H H

6,98; 7,02;

N N

3,03, 3,54.

Ber.: Gef.:

64,72; 64,50;

H 7,85; H 7,91;

N N

2,79, 2,56.

Beispiel 34

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 0,55 g N-Äthyl-N-[4-(2,6-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als öliges Produkt erhalten, ausgehend von 1,5 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naphthylamin und 1,0 g 2,6-Dimethoxybenzoesäure.

Elementaranalyse für C26H35NO5 • HCl • V2H2O (%)

45

Ber.: Gef.:

C 64,12; C 64,01;

Beispiel 39

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 0,85 g N-Äthyl-N-[4-(3-methoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C erhalten, ausgehend von 0,9 g m-Methoxybenzoesäure und 1,5 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naphthylamin.

Elementaranalyse für C2sH33N04- HCl (%)

H H

7,66; 7,75;

N 2,88, N 3,08.

so Ber.: C 67,02; Gef.: C 67,09;

H 7,65; N 3,13, H 7,57; N 3,11.

Beispiel 35

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 0,18 g N-Äthyl-N-[4-(äthoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119-120°C erhalten, ausgehend von 0,2 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-amin und 0,132 g p-Äthoxybenzoesäure.

Elementaranalyse für C2óH3sN04- HCl (%)

Ber.: C 67,59; H 7,85; N 3,03,

Gef.: C 67,38; H 7,86; N 3,16.

Beispiel 36

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 0,23 g N-Äthyl-N-[4-(4-n-propoxybenzoyloxy)-

Beispiel 40

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) 55 wurden 1,15 g N-Äthyl-N-[4-(4-methylbenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 138-140°C erhalten, ausgehend von 0,8 g p-Toluylsäure und 1,5 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-60 2-naphthylamin.

Elementaranalyse für C2sH33N03- HCl (%)

Ber.: C 69,51; 65 Gef.: C 69,85;

H 7,93; N 3,24, H 7,91; N 3,09.

Beispiel 41

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii)

642941

16

wurden 1,5 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dichlorbenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 117-118°C erhalten, ausgehend von 2,0 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminund 1,7 g 3,4-Dichlorbenzoylchlorid.

Elementaranalyse für C24H29CI2NQ3 • HCl (%)

Ber.: C 59,20; H 6,21; N 2,88,

Gef.: C 59,17; H 6,26; N 2,87.

Beispiel 42

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 (iii) wurden 3,0 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-bis(benzyloxy)-benzoyloxy> butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C erhalten, ausgehend von 2,0 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-amin und 2,5 g 3,4-bis(Benzyloxy)-benzoesäure.

Elementaranalyse für C38H43NO5 • HCl (%)

Ber.: C 72,42; H 7,04; N 2,22,

Gef.: C 72,66; H 7,13; N 2,37.

2,5 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-bis-(benzyloxy)-benzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid, 70 ml Wasser, 70 ml Äthanol und 0,5 g 5%iges Palladium auf Kohlenstoff wurden gemischt und bei üblicher 5 Temperatur und üblichem Druck katalytisch reduziert. Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wurde der Palladium-Katalysator durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde eingedampft unter vermindertem Druck und ergab 1,5 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dihydroxybenzoyloxy)-butyl]-10 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin Hydrochlorid als farbloses harzarties Material.

Elementaranalyse für C:4H3iN05- HCl - H20(%)

Ber.: C 61,59; H 7,32; N 2,99,

Gef.: C 61,06; H 7,06; N 2,98.

Obwohl die Erfindung im Einzelnen hinsichtlich einiger spezifischer Ausführungsformen beschrieben wurde, ist es dem Fachmann geläufig, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne vom 25 Gegenstand der Erfindung abzuweichen.

Claims

642941

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung mit therapeutischer Wirksamkeit der Formel I

worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-3 C-Atomen, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Cycloalkyl-gruppe mit 4-7 C-Atomen, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder zwei der Reste R4, Rs ci)

R

und R6 zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1-3 C-Atomen, und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-15 gruppe mit 2-10 C-Atomen oder eine Alkylengruppe mit 2-10 C-Atomen, die durch ein Sauerstoffatom, das eine Ätherbindung darstellt, unterbrochen sein kann, bedeuten und deren therapeutisch wertvolle Säureadditionssalze. 2. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel (I) der 20 Formel (I')

/

R-

0

OCH.

-N - (CH2)n-0 - C -(/ OCH.

(I')

worin R1' und R2' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, R3' eine Alkylgruppe mit 1 -6 C-Atomen bedeuten und n entweder 4 oder 6 ist und deren therapeutisch wertvolle Säureadditionssalze.
3. N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-napthylamin, N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, N-Propyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, sowie deren therapeutisch wertvolle Säureadditionssalze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
4. N-Isopropyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyI]-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxy-benzoyloxy)-hexyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxyj-butyl]-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und deren therapeutisch wertvolle Säureadditionssalze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)

30 worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (III)

35

R*

R

! 6

C00

X

(III)

40

worin A dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, X ein Halogenatom und R4', R5' und R6' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine 45 geschützte Hydroxylgruppe oder worin zwei der Reste R4', R5' und R6' gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-3 C-Atomen bedeuten, und wenn einer der Reste R4', R5' oder R6' eine geschützte Hydroxylgruppe ist, Entfernen der Schutzgruppe und gegebenenfalls Umwandlung der Verbin-50 dung der Formel (I) in ein therapeutisch wertvolles Säureadditionssalz.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze durch Umsetzen einer Verbindung 55 der Formel (VI)

R

R

R*

N - A - OH

(VI)

(II)

worin R1, R2, R3 und A dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 1, mit einer Verbindung der Formel (VII)

3

642 941

R

R'

èsrN-

R

COX

worin X ein Halogenatom bedeutet und R4', R5' und R6'

gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkoxy- i gruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine geschützte Hydroxylgruppe, oder zwei der Reste R4', R5' und R6' eine Alkylendioxygruppe mit 1-3 C-Atomen bedeuten, und wenn eines der R4, R5' oder R6' eine geschützte Hydroxylgruppe ist, Ent- i fernen der Schutzgruppe und gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I) in ein therapeutisch wertvolles Säureadditionssalz derselben.