CH501655A - Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyasparaginanhydrid oder von N-Carboxyglutaminanhydrid - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyasparaginanhydrid  oder von N-Carboxyglutaminanhydrid    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von N-Carboxyasparaginanhydrid bzw. von  N-Carboxyglutaminanhydrid der Formel:  
EMI0001.0000     
    worin n 1 oder 2 ist. Dieses     Verfahren    ist dadurch ge  kennzeichnet, dass ein entsprechendes Aminosäureamid,  bei dem die α

  -Aminogruppe durch eine bis zu 8     Kohlen-          s    -toffatome aufweisende Alkoxycarbonyl- oder     Aralkoxy-          carbonylgruppe    substituiert ist, mit einem bis zu 10%igen  molaren Überschuss an Phosphortribromid in einem der  Reaktion gegenüber inerten organischen Lösungsmittel  bei einer Temperatur von 15 C bis 30 C 2 bis 24 Stunden  behandelt wird.  



  Diese beiden Substanzen     sind    zur Herstellung von  Asparagin oder Glutamin oder diese beiden     Aminosäure-          amide    enthaltenden Peptiden nützlich.  



  Die N-Carboxyanhydride von Asparagin und Gluta  min sind bisher noch nicht hergestellt worden. Das klas  sische Verfahren, nach dem N-Carboxyaminoanhydride  durch Umsetzung einer Aminosäure mit Phosgen her  gestellt werden, führt nicht zu den gewünschten Produk  ten.  



  Es wurde gefunden, dass die gewünschten Produkte  eine gute Ausbeute durch Umsetzung von     Phosphortri-          bromid    mit Asparagin oder Glutamin hergestellt werden  können, vorausgesetzt, dass die α-Aminofunktion des  Aminosäureamids durch eine schützende Gruppe, wie  z.B. die Benzoxycarbonylgruppe, substituiert ist. Diese  Schutzgruppe wird im Verlauf der Umsetzung entfernt. Es  wurde überraschenderweise festgestellt, dass     Phosphortri-          bromid    imstande ist, die gewünschte Cyclisierung bei  gleichzeitigem Entfernen der hemmenden Gruppe zu be  wirken, insbesondere in Gegenwart der nicht geschützten    funktionellen Amidgruppe. Man hätte sicher eine be  trächtliche Störung der gewünschten Reaktion erwartet.

    Eine erfolgreiche Anwendung von Phosphortribromid bei  der Herstellung dieser wertvollen Anhydride ist besonders  deshalb überraschend, weil andere Halogenierungsmittel,  wie z.B. Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, nicht  zu dem gewünschten Produkt führen.  



  Zu den zweckmässigen hemmenden Gruppen, die zum  Schutz der ,x-Aminogruppe als Ausgangsverbindungen  verwendet werden können, gehören, wie oben angeführt,  bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweisende     Alkoxycarbonyl-          und    Aralkoxycarbonylgruppen, wie z.B.     Methoxycar-          bonyl,    Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,     Isoamyloxycar-          bonyl,    Benzoxycarbonyl und substituierte     Benzoxycar-          bonylgruppen,    wie z.B.

   Methyl-, Äthyl-, Methoxy-,     Ätho-          xy-,    Chlor- oder Brombenzoxycarbonylgruppen, insbeson  dere wenn sich diese Substituenten in der Benzylhälfte der  Benzoxycarbonylgruppe in para-Stellung befinden.  



  Die Umsetzung zwischen dem geschützten Asparagin  oder Glutamin, z.B. Benzyloxycarbonylasparagin oder  -glutamin, und Phosphortribromid wird gewöhnlich so  durchgeführt, indem die     Reaktionsteilnehmer    in einem der  Reaktion gegenüber inerten organischen Lösungsmittel od.  Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise einem cyclischen  Äther wie z.B. Dioxan od. Tetrahydrofuran, etwa 2 bis  etwa 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 15 - 30 C  vermischt werden. Aus Gründen der Zweckmässigkeit wird  es vorgezogen, die Umsetzung bei Raumtemperatur, d.h.  bei 25 - 30 C durchzuführen, indem die Reaktionsteilneh  mer zwei bis acht Stunden im ausgewählten Reaktions  mittelmilieu gerührt werden.

   Es wird ein leichter molarer  Überschuss bis zu 10% an Tribromid verwendet, doch  wird es vorgezogen,     äquimolare    Mengen Reaktionsteil  nehmer zu verwenden, da die Gefahr von Nebenreaktio  nen unter diesen Bedingungen geringer ist. Eine     inerte     Atmosphäre,     z.B.    eine Stickstoffatmosphäre, kann dazu  beitragen, die Nebenreaktionen auf ein Minimum zu  beschränken, doch ist dies nicht wesentlich.  



  Am Schluss der Reaktionsperiode werden gewöhnlich  die Produkte unter Verwendung von grösseren Mengen      polaren Reaktionsmitteln hintereinander zur Eluierung  chromatographisch auf Silicagel isoliert.  



  Wie bereits     erwähnt,    sind diese neuartigen Verbindun  gen zur Herstellung von Peptiden, insbesondere     Dipepti-          den    und Polypeptiden einschliesslich Heteropeptiden von  hohem Molekulargewicht nützlich.  



  <I>Beispiel 1</I>  N-Carboxyasparaginanhydrid  2,0 g Benzoxycarbonylasparagin werden in 20 ml     Dio-          xan    aufgenommen, und 0,24 ml Phosphortribromid wird  bei etwa 25 C unter Rühren beigefügt. Das Gemisch wird  18 Stunden gerührt und dann über eine mit einem 1 : 1  Gemisch von Methylenchlorid und Dioxan und dann     Dio-          xan    allein hergestellten 50 ml Silicagel-Säule geleitet. Nach  erfolgter Beigabe wird die Säule achtmal mit je 50 ml     Me-          thylenchlorid,    viermal mit je 50 ml eines 1 : 1 Gemisches  von Aceton und Methylen und viermal mit je 50 ml Ace  ton entwickelt.

   Das gewünschte Produkt wird erzielt, in  dem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus  den beiden letzten Anteilen entfernt wird. Das Produkt  wird umkristallisiert, indem es in Aceton aufgenommen,  gelinde erwärmt und in einem Stickstoffstrom konzentriert  wird, bis die Lösung trübe wird. Das Produkt wird dann  durch die langsame Beigabe von Hexan unter Rühren und  Abkühlen gefällt.  



  Das Verfahren wird mit Methoxycarbonylasparagin  und 4-Methylbenzoxycarbonylasparagin wiederholt, wo  bei man dieselbe Verbindung erhält.  



  <I>Beispiel 2</I>  N-Carboxyglutaminanhydrid  2 g Benzoxycarbonylglutamin werden in 20 ml     Dio-          xan    bei 25 C aufgenommen und 0,24 ml     Phosphortribro-          mid    wird beigefügt.

   Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt  und das Produkt auf einer 200 ml Silicagel-Säule     chroma-          tographisch    isoliert, die mit Petroläther hergestellt und  wie folgt entwickelt wird:  
EMI0002.0015     
  
    200 <SEP> ml <SEP> Methylenchlorid
<tb>  4 <SEP> X <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> Aceton-Methylenchlorid
<tb>  4 <SEP> X <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> Aceton-Methylenchlorid
<tb>  4 <SEP> X <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Aceton       Das Produkt wird isoliert, indem man das Lösungsmit  tel unter vermindertem Druck aus den letzten 7 Teilen       entfernt.     



  Man erhält dasselbe Produkt, indem man das     Benz-          oxycarbonylglutamin    durch eine äquivalente Menge     Ätho-          xycarbonylglutamin    und 24 Stunden bei 15 C rührt oder  auch durch eine äquivalente Menge     4-Chlorbenzoxycar-          bonylglutamin    und 4 Stunden bei 30 C rührt. Das Isolie  rungsverfahren ist dasselbe wie das oben beschriebene.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des N-Carboxyasparagin- anhydrids bzw. N-Carboxyglutaminanhydrids der For mel: EMI0002.0025 worin n 1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein entsprechendes Aminosäureamid, bei dem die α-Amino- gruppe durch eine bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe substi tuiert ist, mit einem bis zu l0%igen molaren Überschuss an Phosphortribromid in einem der Reaktion gegenüber inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 15 C bis 30 C 2 bis 24 Stunden behandelt wird.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass als Aminosäureamid N-Benzyloxycarbonyl- asparagin oder N-Benzyloxycarbonylglutamin verwendet wird. _9ninerkung <I>des</I> Eidg. ,9nites <I>für geistiges</I> Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.