CH501672A - Verfahren zur Herstellung von O-Triniederalkylsilyl-Derivaten von N-Carboxyanhydriden Hydroxygruppen aufweisender a-Aminosäuren - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von O-Triniederalkylsilyl-Derivaten  von N-Carboxyanhydriden Hydroxygruppen aufweisender aαAminosäuren    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver  fahren zur Herstellung von     O-Triniederalkylsilyl-Deriva-          ten    von N-Carboxyanhydriden Hydroxygruppen aufwei  sender a-Aminosäuren, das dadurch gekennzeichnet ist,  dass man ein Triniederalkylhalogensilan bei niedriger  Temperatur in Gegenwart einer genügenden Menge einer  schwachen organischen Base, um die bei der Umsetzung  erzeugte Halogensäure zu neutralisieren, mit dem     N-          Carboxyanhydrid    der hydroxylierten aαAminosäure um  setzt. Als Trialkylsilylhalogenid wird mit Vorteil das  Chlorid oder das Bromid verwendet.  



  Die Umsetzung kann durch folgendes Fliesssehema  dargestellt werden, das als Beispiel die Herstellung von  O-Trimethylsilyl-N-carboxyserinanhydrid zeigt:  
EMI0001.0004     
    Die Umsetzung ist, wie ersichtlich, umkehrbar und  das Gleichgewicht ein solches, dass das Gleichgewichts  gemisch normalerweise grosse Mengen Ausgangsstoffe  enthält. Die Umsetzung kann durch die Gegenwart einer  Base, die die Halogensäure bei deren Bildung neutrali  siert, in der Richtung der Bildung der     Trirnethylsiloxy-          verbindung    begünstigt werden. Das erzeugte Salz ist im       Reaktionsgemisch    unlöslich, so dass es durch Filtrieren  entfernt werden kann.

   Es ist höchst unerwartet, dass die  Umsetzung auf diese Weise erfolgt, da es bekannt ist,  dass N-Carboxyaminosäureanhydride in Gegenwart von  nur Spuren von Alkali, insbesondere in organischen Lö  sungsmitteln, rasch polymerisieren. Aus diesem Grund  werden schwache organische Basen, insbesondere stick-    stoffhaltige Basen mit einem tertiären Stickstoffatom wie  z.B. Pyridin, Lutidin, Collidin und Triniederalkylamine,  wie z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, verwendet.  Eine besonders bevorzugte schwache Base ist     4-Methyl-          thiazol.     



  Bei Verwendung von Basen, wie z.B. Pyridin, mit  einem pH von 5,2 oder darüber wird mit Vorteil das  basische Reagens nach Beimischung der Hauptreaktions  teilnehmer beigefügt. Die Base sollte unter gutem Mi  schen beigefügt werden, um örtliche Überschüsse an Ba  sen zu vermeiden, die eine Polymerisation des Anhydrids  einleiten könnten. Es wird nur so viel Base verwendet,  um die sich bildende Säure zu neutralisieren. Bei schwa-    chen Basen mit pH-Wert von etwa 2,9, wie z.B.     4-Me-          thylthiazol,    kann die Base jederzeit mit den anderen  Reaktionsteilnehmern vermischt werden.  



  Überschüssiges Trialkylhalogenid kann als Lösungs  mittel verwendet werden, vorausgesetzt, dass es bei der  Reaktionstemperatur flüssig ist, doch wird es vorgezogen,  als Reaktionsmilieu ein der Reaktion gegenüber inertes  organisches Lösungsmittel zu verwenden. Es kann ir  gendein Lösungsmittel aus einer ganzen Anzahl     ein-          schliesslich    oxydierter Lösungsmittel, insbesondere Äther,  wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyl oder     Butyl-          äther,    oder Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, insbeson  dere aromatische Lösungsmittel, wie     z.B.    Benzol oder       Tolual,    verwendet werden.

        Die Umsetzung wird mit Vorteil bei niedriger Tem  peratur, z.B. von etwa -5 C bis etwa 5 C durchgeführt.  Sie ist im allgemeinen in verhältnismässig kurzer Zeit,  z.B. in etwa 15 Min. bis zu 1 Stunde, je nach den ver  wendeten Mengen Reaktionsteilnehmer, beendet.  



  Gewöhnlich werden äquimolare Mengen Reaktions  teilnehmer     verwendet,    um ein Verunreinigen des ge  wünschten Produktes zu vermeiden. Es kann jedoch ein  geringer molarer Überschuss, wie z.B. bis zu einem  5%igen molaren Überschuss an jedem Reaktionsteilneh  mer, ohne negativen Einfluss auf das Produkt verwendet  werden.  



  Die Umsetzung ist besonders nützlich zur Herstellung  von O-Triniederalkylsilyl-Derivaten von     N-Carboxyan-          hydriden    jener hydroxylierten -aαAminosäuren, die nor  malerweise in Verbindung mit tierischem Gewebe gefun  den werden, wie z.B. Serin, Threonin, Hydroxyprolin,  Tyrosin, und der Halogenderivate von Tyrosin, wie z.B.  3,5-Dibrom- oder 3,5-Dijodtyrosin, doch beschränkt sie  sich nicht darauf. Mit gleicher Leichtigkeit kann sie zur  Herstellung von analogen Derivaten  unnatürlichen>  Aminosäuren, wie z.B. ss-Hydroxyleucin,     aαHydroxynor-          valin,    e-Hydroxynorvalin und dergleichen, verwendet  werden.  



  Die hergestellten Produkte können zur Herstellung  einer weiten Vielfalt von Heteropeptiden verwendet  werden. Wenn erwünscht, können sie auch zur Herstel  lung von ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Ho  mopolymeren, wie z.B. Polyserin und Polythreonin,  durch Polymerisation in einem organischen Lösungsmit  tel in     Gegenwart    einer Base dienen.  



  <I>Beispiel 1</I>  O-Trimethylsilylthreonin-N-carboxyanhydrid  4,5 ml (35,1 Millimol) Trimethylchlorsilan werden  langsam in 5,1 g (35,2 Millimol)     Threonin-N-carboxy-          anhydrid    in 65 ml trockenem Tetrahydrofuran unter  Stickstoff gegeben, während die Temperatur bei etwa  2 C gehalten wird. Dieser Lösung werden 2,98 ml (34  Millimol) trockenes 4-Methylthiazol langsam beigefügt.  Das salzsaure Salz der Base fällt während dieser Beigabe  aus der Lösung aus. Man lässt das Reaktionsgemisch  dann Zimmertemperatur erreichen und     entfernt    den Nie  derschlag durch Filtrieren unter Stickstoffdruck. Das  Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck aus dem  Filtrat entfernt und der Rückstand in 35 ml Äthylacetat  aufgenommen und 16 Stunden bei etwa 10 C gelagert.

    Die oben schwimmende Lösung wird dann abgenommen  und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das nieder  geschlagene Produkt wird durch Verreiben mit Hexan       kristallisiert    und durch Filtrieren unter Stickstoffdruck  zurückgewonnen.  



  O-Triäthylsilylthreonin-N-carboxyanhydrid, O-Tripro  pylsilylthreonin-N-carboxyanhydrid und O-Tri-n-butyl  silylthreonin-N-carboxyanhydrid werden nach demselben  Verfahren aus Threonin-N-carboxyanhydrid hergestellt,  indem man von Triäthylchlorsilan bzw.     Tripropylbrom-          silan    und Tri-n-butylbromsilan ausgeht.  



  <I>Beispiel 2</I>  O-Trimethylsilylserin-N-carboxyanhydrid  3,68 ml (26,8 Millimol) Trimethylchlorsilan werden  unter Stickstoff in 3,75 g (28,6 Millimol)     Serin-N-Car-          boxyanhydrid    in 65 ml trockenem Tetrahydrofuran ge  geben, während die Temperatur bei etwa 0 C gehalten    wird. Dem Gemisch werden 2,51 ml (28,6 Millimol) was  serfreies 4-Methylthiazol bei derselben Temperatur bei  gefügt. Das Reaktionsgemisch wird stehengelassen, bis es  Raumtemperatur erreicht, und dann 2 Stunden gerührt.  Es wird filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzen  triert, wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt, der in  30 ml Äthylacetat aufgenommen wird. 100 ml Hexan  werden rasch beigefügt; das Gemisch wird 2 Stunden bei  Raumtemperatur stehengelassen und die oben schwim  mende Flüssigkeit abgegossen.

   Der dekantierte Teil wird  zur Trockene konzentriert und das verbleibende Produkt  gereinigt, indem es in Hexan aufgenommen, filtriert und  dann mit zusätzlichem Hexan gewaschen wird.  



  O-Triäthylsilylserin-N-carboxyanhydrid, O-Tripropyl  silylserin-N-carboxyanhydrid und O-Tri-n-hexylsilylserin  -N-carboxyanhydrid werden nach demselben Verfahren  aus Serin-N-carboxyanhydrid und Triäthylchlorsilan,  bzw. Tripropylbromsilan und Tri-n-hexylchlorsilan herge  stellt. O-Trimethylsilylhydroxyprolin-N-carboxyanhydrid  wird auf gleiche Weise erhalten, indem     Hydroxyprolin-          -N-carboxyanhydrid    und Trimethylchlorsilan als Aus  gangsstoff verwendet werden.  



  <I>Beispiel 3</I>  O-Trinzethylsilyltyz-osin-N-carboxyanhydrid  7,36 ml (53,6 Millimol) Trimethylchlorsilan werden  in 11,2 g (53,6 Millimol) Tyrosin-N-carboxyanhydrid in  100 ml 1,89 m1 (53,6 Millimol) 4-Methylthiazol enthal  tendem trockenem Äthylacetat bei -5 C gegeben. Man  lässt das Reaktionsgemisch unter Rühren Raumtempe  ratur erreichen und hält es 1 Stunde bei dieser Tempe  ratur. Es wird filtriert und unter vermindertem Druck  konzentriert und das Produkt gemäss dem Verfahren von  Beispiel 2 zurückgewonnen.  



  O-Trimethylsilyl-3,5- dibromtyrosin - N -     carboxyanhy-          drid    und     O-Trimethylsilyl-3,5-dijodtyrosin-N-carboxyan-          hydrid    werden ähnlich hergestellt, indem man von     N-          Carboxyanhydrid    von 3,5-Dibromtyrosin bzw.     3,5-Dijod-          tyrosin    ausgeht.  



  <I>Beispiel 4</I>  O-Trimethylsilyl-ss-phenylserin-N-carboxyanhydrid  4,5 ml (35,1 Millimol) Trimethylchlorsilan werden  unter Stickstoff in 10,9 g (35,1 Millimol) B-Phenylserin  in 150 ml Benzol unter raschem Rühren gegeben, wäh  rend die Temperatur bei etwa 5 C gehalten wird. Die  sem Gemisch werden bei derselben Temperatur 2,84     ml     (35,1 Millimol) Pyridin unter ununterbrochenem Rühren  beigefügt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich bis zu  Raumtemperatur erwärmen und filtriert es. Das Filtrat  wird konzentriert und der Rückstand in 50 ml Äther auf  genommen. Das Gemisch wird 20 Stunden bei etwa 10 C  gelagert und der oben schwimmende Teil entfernt und  bei vermindertem Druck konzentriert, um das gewünsch  te Produkt zu fällen, das durch Verreiben mit Hexan  gereinigt und durch Filtrieren zurückgewonnen wird.  



  O-Trimethylsilyl-2-hydroxyleucin-N-carboxyanhydrid,  O-Triäthylsilyl-p-hydroxynorvalin-N-carboxyanhydrid u.  O-Tri-n-butylsilyl-ss-hydroxynorvalin-N-carboxyanhydrid  werden ähnlich hergestellt, indem man das zweckmässi  ge Triniederalkylehlorsilan und ss-Hydroxyleuein bzw.       P-Hydroxyvalin    und     a-Hydroxynorvalin    als Ausgangs  produkt verwendet. Ersetzt man das     Pyridin    durch eine  äquivalente Menge     Triäthylamin    und befolgt dasselbe      Verfahren, so erhält man die gleichen Produkte aus dem  gleichen Ausgangsstoff.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von O-Triniederalkylsilyl- -Derivaten von N-Carboxyanhydriden Hydroxygruppen aufweisender aαAminosäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triniederalkylhalogensilan bei niedriger Temperatur in Gegenwart einer genügenden Menge einer schwachen, organischen Base, um die bei der Umsetzung erzeugte Halogensäure zu neutralisieren, mit dem N-Car- boxyanhydrid der hydroxylierten aαAminosäure umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von O-Trimethylsilyl-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man vom N-Carboxyanhydrid des Senns, Threonins oder Tyrosins und von Trimethylhalogensilan ausgeht.

   <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 3es Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.