CH502345A - Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2)Info
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Description
Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2) Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuem heterocyclischen substituierten Hydrazino-imidazolinen- (2) der Formel I
EMI0001.0005
sowie von deren physiologisch verträglichen Säure- additionssalzen.
In dieser Formel bedeutet A ein heterocyelisches Ringsystem mit aromatischem Charakter, das entweder einen 5- oder 6-Ring oder einen 5- und 6-Ring oder zwei 6-Ringe mit zusammen 1-3 Heteroatomen ent hält, von denen mindestens eines ein Stickstoffatom sein muss. Das Ringsystem kann durch Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Chlor- oder Bromatomen oder Phenylresten, die gegebenenfalls ihrerseits eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen tragen können, substituiert sein.
Die genannten Substituenten können an allen hierfür infrage kommenden Sellen des heterocyclischen Ringsystems steh.
Das heterocyclische Ringsystem A setzt sich bevor zugt aus den folgenden 5- bzw. 6-Ringen zusammen: Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Imida- zol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Triazol, sowie die daraus oder mit dem Benzolkern kondensierten Ringsysteme.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel<B>1</B> erfolgt nach folgenden Verfahren: Eine Verbindung der Formel II
EMI0001.0022
worin Y und Z reaktionsfähige Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, bevorzugt Amino-, Alkyl- mercapto-, Alkoxy- oder Nitramino-Gruppen bedeuten, wird mit Aethylendiamin oder einem seiner Salze umge setzt und die Verbindung der Formel III
EMI0001.0025
wird cyclisiert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können analog den Angaben in j.Am.Chem. Soc.Band 72, S. 5343 (1950) hergestellt werden. Es ist ferner möglich, die bei dieser Reaktion intermediär sich bildende Verbindung der Formel III die ebenfalls unter den nachstehend angegebenen Reaktionsbedingungen cychsiert, als Ausgangsstoff ein zusetzen.
Die Reaktion wird, je nach Bedeutung von Y und Z, entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aether, Benzol oder Toluol, oder in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Al kohol, bis zur Beendigung des Ringschlusses durchge führt. Die erforderlichen Temperaturen richten sich nach der Reaktivität des eingesetzten Ausgangsmaterials der Formel Il.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Hydrazino- imidazoline-(2) der Formel I können nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8- Chlortheophyllin usw.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Säure additionssalze besitzen wertvolle therapeutische, insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher beispielsweise beider Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hyper tonie Verwendung finden.
Als besonders wirksam haben sich hauptsächlich die folgenden Verbindun gen erwiesen: 2-(5-Chlor-pyridyl-(2))-hydrazino- imidazolin-(2), 2-(3,5-Dichlorpyridyl-(2))-hydra- zino-imidazolin-(2), 2-(5-Brom-pyridyl-(2))-hy- drazino-imidazol.in-(2), 2-(5-Brompyrimidinyl-(2))- Hydrazino-imidazolin-(2), Phthalazinyl-(4)-hydra- zino-imidazolin-(2), 2-(3-Chlorpyridazinyl-(6))- hydrazinoimidazolin-(2),
weitere erfindungsge- mäss erhältliche Verbindungen sind z. B. 2-Pyri- dyl-(2)-hydrazino-imidazolin-(2), 2-(3-Chlorpyri- dyl-(2))-hydrazino-imidazolin-(2), 2-(6-Chlor- pyridyl-(2))-hydrazino-imidazolin-(2), 2-Pyrimi- dinyl-(2)-hydrazino-imidazolin-(2), 2-Chinolyl- (2)-hydrazino-imidazolin-(2), 2-(3-Methylchinoxa- linyl-(2))-hydrazino-imidazolin-(2),
2-Benzthia- zolyl-(2)-hydrazino-imidazolin-(2), 2-(2-Methyl imidazo-r1,2-bl-pyridazinyl-(6))-hydrazino-imi- dazolin-(2), 2-(5-Phenyl-1,2,4-triazolyl;(3))- hydrazino-imidazolin-(2), 2-(5-p-Tolyl-1,2,4- triazolyl-(3))-hydrazino-imidazolin-(2), 2-(5,6 Dimethyl-1,2,4-triazinyl-(3))-hydrazino-imida- zolin-(2), 2-(Isochinolinyl-(1))-hydrazino-imida- zolin-(2).
Darüber hinaus zeichnen sich einige der erfindungs- gemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I durch eine zusätzliche analgetische, sekretionshemmende, va- sokonstriktorische oder sedative Wirkung aus, wobei unter Umständen diese Wirkung in den Vordergrund treten und über die Blutdrucksenkung dominieren kann.
Verbindungen der Formel I sowie ihre Säure additionssalze können oral oder auch parenteral ange wandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 0,05-100, vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können .auch mit anderen blutdruck senkenden Mitteln, beispielsweise Benzothiadiazinen, oder auch mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Spas molytika oder Psychosedative, in den üblichen galeni- schen Anwendungsformen zum Einsatz gelangen.
Geeig- nete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei kön nen zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Binde-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts Anwen dung finden. Die Herstellung solcher Anwendungsfor men erfolgt auf übliche Weise nach an sich bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläute rung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. <I>Beispiel 1</I> 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]- hydrazino-imidazolin-(2)- tosy- 5,1 g (0,022 Mol) N-(5-Chlorpyridyl-2-amino)- N'- nitroguanidin vom Schmelzpunkt 185-186 'C werden mit 4,5 g Aethylendiamindi-p-toluolsulfonat (0,011 Mol) und 0,66 g Aethylendiamin (0,011 Mol) in 60 ml Aethanol 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt auf 25 ml -ein und setzt vorsichtig Aether zu. Es kristallisie ren 5,4 g (= 64 % d.
Th.) 2-[5-Chlor-pyridyl-(2)]- hydrazino-imidazolin-(2)- tosylat aus, das durch Umkri stallisieren aus Aethanol, Wasser und Aethanol-Aether gereinigt wird. Das Reinprodukt schmilzt bei 207-208 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(5-Chlorpy- ridyl-2-amino)- N'-nitroguanidin kann durch 5-stündiges Stehen äquimolarer Mengen an 5-Chlor-2-hydrazino- pyridin und N-Methyl-N-nitroso-N'-nitroguanidin in 75 %igem Aethanol bei Zimmertemperatur dargestellt werden. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol schmilzt es unter Zersetzung bei<B>185-186</B> C.
<I>Beispiel 2</I> 2-[5-Phenyl-1,2,5-triazolyl-(3)]- hydrazino-imidazolin- 15,0 g (0,04 Mol) 5-Phenyl-3-(S-methylisothiosemi- earbazido)- 1,2,4-triazol- hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 207-208 C und 3,6 g (0,06 Mol) Aethylendiamin werden in 80 ml Isoamylalkohol gelöst und 2 'Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungs mittel wird anschliessend im Vakuum abdestilliert und ,der Rückstand mehrmals aus Wasser und Aethanol umkristallisiert. Man erhält 1,2 g (12,5 % d. Th.) 2-r5- Phenyl-1,2,4-triazolyl- (3)]-hydrazino- imidazolin-(2) mit einem Schmelzpunkt von 200 C.
<I>Beispiel 3</I> 2-[5-p-Tolyl-1,2,4-triazolyl-(3)]- hydrazino-imidazolin- (2)- dihydrochlorid ,Die Umsetzung erfolgt analog dem Beispiel 2 aus 5- p-Tolyl-3- (S-methyl-isothiosemicarbazido)-1, 2, 4-tria- zol-hydrojodid und Aethylendiamin. Zur Herstellung des Dihydroehlorids wird die Base in Aethanol gelöst und ätherische Salzsäure zugesetzt. Nach zweimaligem Umfällen aus Aethanol-Aether schmilzt das Salz unter Zersetzung 'bei 276 C.
Die Ausbeute beträgt 14,5 % der Theorie. Analog den vorbeschriebenen Beispielen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-[5-Chlorpyridyl-(2)-]-hydrazino-imidazolin-(2) hydrojodid-2-Pyridyl-(2)-hydrazino-imidazolin-(2)- hydrojodid 2-[3,5-Dichlorpyridyl-(2)]-hydrazino- imidazolin-(2)-hydrojodid 2-[3-Chlorpyridyl-(2)]- hydrazino-imidazolin-(2)-hydrojodid 2-[5-Bromopy- ridyl-(2)]-hydrazino-imidazolin-(2)-hydrochlorid 2-Chinolyl-(2)-hydrazino-imidazolin-(2)-hydro- jodid Pyrimidinyl-(2)-hydrazino-imidazolin-(2)
- hydrojodid 3-Methylchinoxalinyl-(2)-hydrazino- (2)-hydrojodid Benzthiazolyl-(2)-hydrazino-imi- dazolin-(2)-dihydrochlorid.l/2 H2O 6-Chloropyri- dyl-(2)-4hydrazino-imidazolin-(2)-hydrochlorid 2- [5-Brompyrimidyl-(2)] hydrazino-imidazolin-(2)- hydrojodid 2-[2-Benzthiazolyl-(2)]-hydrazino- imidazolin-(2)-dihydrochlorid 2-[3-Chlorpyrida- zinyl-(6)
]-hydrazino-imidazolin-(2)-hydrochlorid 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-hydrazino-imidazolin-(2) 2-[5,6-Dimethyl-1,2,4-triazinyl-(3)]-hydrazino- imidazolin-(2)-hydrojodid 2-[Phthalazinyl-(1)]- hydrazino-imidazolin-(2)-hydrojodid 2-[2-Methyl imidazo-(1,2-b)-pyridazinyl-(6)]-hydrazino-imi- dazolin-(2)-hydrojodid
EMI0003.0035
<I>Beispiel <SEP> A <SEP> Tabletten</I>
<tb> 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-hydrazino- <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> imidazolin-(2) <SEP> - <SEP> HJ
<tb> Milchzucker <SEP> 74 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 125 <SEP> mg
<tb> sek.
<SEP> Calciumphosphat <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> lösliche <SEP> Stärke <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> kolloidale <SEP> Kieselsäure <SEP> <U>4 <SEP> mg</U>
<tb> 250 <SEP> mg <I>Herstellung</I> Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe gemischt und zu Dragéekernen von 250 mg Gewicht verpresst, die dann in üblicher Weise mit Hilfe von Zucker,
Talkum und Gummi arabicum dragiert werden.
EMI0003.0046
<I>Beispiel <SEP> B <SEP> Ampullen</I>
<tb> 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-hydrazino- <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> imidazolin <SEP> - <SEP> Hj
<tb> NaCI <SEP> 18,0 <SEP> mg
<tb> dest. <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 2,0 <SEP> ml <I>Herstellung</I> Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt. Pharmakologische <I>Prüfung</I> Die neuen substituierten Hydrazino-Imidazoline-(2) wurden auf blutdrucksenkende Wirkung untersucht.
Die Prüfung im Tierversuch wurde an Kaninchen in Uret- hannarkose durchgefährt, deren Blutdruck blutig aus der arteria carotis mit einem Quecksilbermanometer registriert wurde. 'Die Zufuhr der Substanzen erfolgte intravenös.
EMI0003.0053
Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Blutdruckänderung <SEP> LD50 <SEP> (Maus)
<tb> (Formel <SEP> I) <SEP> mg/kg <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c.
<tb> A
<tb> 5-Chlorpyridyl-(2) <SEP> 0,01 <SEP> - <SEP> 4
<tb> 0,03 <SEP> -15
<tb> 0,1 <SEP> -28
<tb> 0,3 <SEP> -34 <SEP> 1060
<tb> 5-Brompyridyl-(2) <SEP> 0,03 <SEP> -17
<tb> 0,1 <SEP> -27
<tb> 0,3 <SEP> -32
<tb> 1 <SEP> -40
<tb> 3 <SEP> -45 <SEP> 620
<tb> Chinolyl-(2) <SEP> 0,03 <SEP> - <SEP> 7
<tb> 0,1 <SEP> -21
<tb> 0,3 <SEP> -29
<tb> 1 <SEP> -33 <SEP> 1060
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten Hydrazino4midazolinen-(2) der Formel I EMI0003.0056 worin A ein durch Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Chlor- oder Bromatome oder gegebenenfalls eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen enthaltende Phenylreste substituiertes heterocyclisches Ringsystem mir aromatischem Charak ter bedeutet, das aus entweder einem 5- oder 6-Ring oder einem 5- und 6-Ring oder zwei 6-Ringen mit zusammen 1-3 Heteroatomen besteht, von denen mindestens eines ein Stickstoffatom sein muss, da durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI0004.0000 worin Y und Z reaktionsfähige Gruppen sind,die gleich oder. verschieden sein können, mit Aethylendiamin oder einem seiner Salze zu einer Verbindung der Formel III EMI0004.0003 umsetzt und diese cyclisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Phenylreste eine oder mehrere Al kylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen tragen. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass Y und Z Amino-, Alkylmerkapto-, Alko- xy- oder Nitraminogruppen sind.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, .dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säure additionssalze überführt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang ste hen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbe reich des Patentes massgebend ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB0090822 | 1967-01-20 | ||
| CH75268A CH502344A (de) | 1967-01-20 | 1968-01-18 | Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH502345A true CH502345A (de) | 1971-01-31 |
Family
ID=25685578
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
| CH444970A CH502346A (de) | 1967-01-20 | 1968-01-18 | Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2) |
| CH444870A CH502345A (de) | 1967-01-20 | 1968-01-18 | Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2) |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH444970A CH502346A (de) | 1967-01-20 | 1968-01-18 | Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2) |
Country Status (1)
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| CH (2) | CH502346A (de) |
-
1968
- 1968-01-18 CH CH444970A patent/CH502346A/de not_active IP Right Cessation
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH502346A (de) | 1971-01-31 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |