DD202293A5

DD202293A5 - Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen

Info

Publication number: DD202293A5
Application number: DD81234080A
Authority: DD
Inventors: John L Lamattina; Christopher A Lipinski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-10-14
Filing date: 1981-10-14
Publication date: 1983-09-07
Also published as: PT73817A; YU42434B; HU186788B; PH17856A; PL134491B1; ES515157A0; DK453181A; US4374843A; PT73817B; HK52387A; EP0050458A3; ES515158A0; IL64035A; PL133712B1; AR228674A1; SU1153829A3; AU548992B2; EP0050458A2; PL233430A1; ES8306750A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidino-4-heteroarylthiazolen mit antisekretorischer Wirkung und Histamin-H tief 2-Antagonisten zur Behandlung von Magenuebersaeuerung und Geschwueren des Verdauungstrakts.Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit verbesserter antisekretorischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Saeureadditionssalze hiervon hergestellt sowie deren 2-Alkyl-, 2-Amino- und 2-Carboxamido-Derivate. In der Formel bedeuten X NH, Y CH oder C-CH tief 3, R Wasserstoff, Hydroxymethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -(CH tief 2) tief n Ar,-NH tief 2, -NHR tief 1 oder -NHCOR tief 1 ist,worin R tief 1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH tief 2) tief m Ar ist, n eine ganze Zahl von 2 bis 4, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Ar Phenyl, monosubstituiert mit Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Description

29·4.1982

AP C 07 D/234 080/8

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Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidino-4-heteroarylthiazolen .

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Guanidino-4-heteroarylthiazole mit Aktivität als antisekretorische Mittel und Histamin-Hp-Antagonisten und die somit bei der Verhütung und Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des Verdauungstrakts brauchbar sind·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Chronische Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, zusammen als Geschwüre des Verdauungstrakts bekannt, sind ein verbreitetes Leiden, für das eine Vielzahl von Behandlungen, einschließlich diätetische Maßnahmen, Arzneimitteltherapie und Chirurgie angewandt werden können, je nach der Schwere des Zustands. Besonders wertvolle therapeutische Mittel, die zur Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des Verdauungstrakts brauchbar sind, sind die Histamin-Hg-Rezeptor-Antagonisten, die die Wirkung der physiologisch wirksamen Verbindung Histamin an den Hp-Rezeptorstellen im Tierkörper blockieren und somit die Abscheidung von Magensäure hemmen·

Zum Stand der Technik sind .der Anmelderin folgende Druck-· Schriften bekannt geworden:

1« Europäische Patentveröffentlichung 3640: Hier wird eine Verbindung der Formel

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offenbart, die verwendbar ist als Zwischenprodukt für verschiedene amino-substituierte Verbindungen, welche ihrerseits zur Behandlung von Hyperacidität und peptischen Geschwüren brauchbar sindο

2. US-PS 3 519 637: Diese Patentschrift offenbart antibakterielle Verbindungen der Formel

in welcher R^, R₂ und R-, Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Hitro (wobei mindestens einer dieser Substituenten Hitro ist) darstellen; R_A Wasserstoff oder Alkyl und R^ -^ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl, substituiertes Phenylalkyl sind oder R, und R₁- zusammen eine Alkylen-, Azaalkylen-, Oxoalkylen- oder Thioalkylen-Gruppe bedeuten·

3. US-PS 4 220 654s Diese Patentschrift offenbart Verbindungen, die für die Behandlung von gastrischer Hyperacidität und peptischen Geschwüren brauchbar sind und die Formel

1b

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m ^R1 . _m

If

R₂EHC-

besitzen, in welcher R^ Wasserstoff oder Methyl, Rp Mederalkyl und A einen cyclischen zweiwertigen Rest darstellen, welcher ausgewählt ist unter Phenylen, Cyclohexyl en, Thienylen, Tetrahydrothienylen und 1,3-Dithianylen (gegebenenfalls substituiert mit Halogen)ο

Hach Überzeugung der Anmelderin sind keine dieser genannten Druckschriften relevant, weder daß sie die erfindungsgemäßen Verbindungen vorwegnehmen noch daß sie diese nahelegen»

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit verbesserter Aktivität als antisekretorische Mittel und Histamin-Ho-Antagonisten, die für die Verhütung und Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des Verdauungstraktes geeignet sind« ·....

Darlegung des Wesen3 der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·

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Erfindungsgemäß werden neue 2-Guanidino-4-heteroarylthiazc— Ie hergestellt, die als Histamin-Hp-Antagonisten und als antisekretorische Mittel und damit bei der Behandlung von Geschwüren dee Verdauungstrakt3 und anderen durch Magenübersäuerung verursachten oder erschwerten Zuständen brauchbar sind· Im einzelnen sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen solche der Formel

H₂NClH

I,

worin Σ S oder IH, Y CH, C.CH, oder N, R Wasserstoff, Hydroxymethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -(CH₂)„Ar, -IiH₂, -UHR₁ oder -HHCOR₁ ist, worin R₁ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(^cH₂)_m Ar ist, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 4, m 0 oder eine ganze ZanX.^v-an—1—bi-s--4-und Ar Phenyl oder Phenyl monosubstituiert mit Chlor, Brom, v.,/ Fluor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y N ist, X HH und m nicht 0 ist, und wenn X S ist, R eine andere Bedeutung als Hydroxymethyl, Alkyl oder -(CH₂) Ar hat<

Eine Gruppe interessanter Verbindungen sind solche, bei denen Y CH-und X S ist, do h. 2-Guanidino-4-thiazolyl-thiazol und dessen Derivate· Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, bei denen R Wasserstoff, -EH₂, -HHCH- und HHCOCH₃ .' ist·.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen von besonderem Interesse im Rahmen der Erfindung sind solche, bei denen Y CH und X HH ist, d· h. 2-Guanidino-4-imidazolyl-thiazol und dessen Derivateο

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'Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, bei denen R Wasserstoff, Hydroxymethyl, Methyl, -NH₃, -NHCH₃. oder -NHCOCH₃, insbesondere Wasserstoff, Hydroxymethyl, Methyl oder ~NH„ ist.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, bei denen Y C-CH₃ und X NH ist, d.h. 2-Guanidino-4-(4-methyl-5-imidazolyl)-thiazol und dessen Derivate. Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, bei denen R Wasserstoff oder Methyl ist.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, bei denen Y N und X NH ist, d.h.. 2-Guanidino-4-triaz-

olyl-thiazol und dessen Derivate. Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, bei denen R -NH„ oder Methyl ist.

Zur Erfindung gehören auch pharmazeutische Mittel mit einer Magen-antisekretorisch ,wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervor, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Bevorzugte pharmazeutische Mittel sind solche, die die bevorzugten Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, umfassen, einschließlich solcher, bei denen Y CH, X S und R -NH₂ ist, Y CH, X NH und R Wasserstoff, Hydroxymethyl, Methyl oder -NH₂ ist und bei denen YN, X NH und R -NH₂ oder Methyl ist..

Zur Erfindung gehört auch das Verfahren zur Behandlung von Magenübersäuerung in einem zu behandelnden Tier, wobei dem Tier eine Magen-antisekretorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon verabreicht wird. Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung bei diesem Behandlungsverfahren sind die bevorzugten Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben.

Die Erfindung umfaßt auch neue Zwischenstufen, die bei der

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Herstellung der Verbindungen der Formel I brauchbar sind. Im einzelnen sind solche Verbindungen die der Formel

NH H₂NCNH

und deren Saureadditionssalze, worin R₂ -COCH(R")R₃ oder -CONHR. ist, wobei R" Wasserstoff oder Methyl, R₃ Halogen, N₃ oder -NH₃ und R₄ -NH₃ oder -NHC(NH)NH₂ ist.

Weitere zur Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbare Zwischenstufen sind solche der Formel

III

und deren Saureadditionssalze, worin R¹ Wasserstoff, Hydroxy methyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH₂) Ar ist, worin η und Ar wie zuvor definiert sind, R" Wasserstoff oder Methyl und R₅ Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom,· ist. Bevorzugte Zwischenstufen der Formel. III' sind solche, bei denen R¹ Wasserstoff oder Methyl und R_n. Chlor oder Brom ist.

Weitere erfindungsgemäße Zwischenstufen sind die neuen 3-Halogen-4-n-alkoxy-3-buten-2-one, worin die n-Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, vorzugsweise Methoxy oder

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Äthoxy ist, insbesondere die Verbindungen, bei denen die Halogengruppe Chlor oder Brom ist, die bei der Herstellung der Zwischenstufen der Formel III brauchbar sind.

Die neuen Verbindungen der Formel I, bei denen Y CH oder C-CH- und X NH oder S sind, werden aus den entsprechenden neuen Zwischenstufen der Formel II hergestellt, wobei R„ -COCH(R")R_ und R^ Halogen, vorzug-sweise Chlor oder Brom, am meisten bevorzugt Brom, ist. Solche Zwischenstufen, bei denen R„ -COCH-R, ist, werden aus einem 1,4-Dihalogen-2,3-butan-dion, vorzugsweise 1,4-Dibrom-2,3-butandion, durch Umsetzen mit einem Überschuß eines Trialkylorthoformiats, vorzugsweise Triäthylorthoformiat, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 55°C, vorzugsweise von etwa 15 bis etwa 25 C, hergestellt. Das hergestellte 1,4-Dihalogen-2,2-dialkoxy-3-butanon wird dann mit N-Amidinothioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther und dgl., bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 55 C, vorzugsweise von etwa 20 bis 50 C, zu 2-Guanidino-4-(2-halogen-1,1-dialkoxyäthyl)-thiazol umgesetzt. Letztere Verbindung wird in einer Halogenwasserstoff-, vorzugsweise Bromwasserstoff-Lösung ,-bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 30°C, zur Bildung des gewünschten 2-Halogen-1= (2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanons, d.h. der Zwischenstufe der Formel II, worin R₇ -COCH₂R-. und R-. Halogen, vorzugsweise Brom ist, erwärmt. Ähnlich können Verbindungen der Formel II, worin R„ -COCH(CH )R₃ ist, durch Umsetzen eines 1-Halogen-2,3-pentandions mit N-Amidinothioharnstoff, wie zuvor beschrieben, zu 1-(2-Guanidino-4-thiazolyl)-propanon umgesetzt werden, das dann mit einem Halogen in einer wässrigen Halogenwasserstofflösung, vorzugsweise mit Brom in

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wässriger Bromwasserstofflösung, zu den gewünschten Zwischenstufen der Formel II umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen Y CH oder C-CH₃ und X S ist, werden direkt aus einer geeigneten 2-Halogen-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-alkanon-Zwischenstufe der Formel II durch Umsetzen mit einer geeigneten Verbindung der Formel RC(S)NH₂ hergestellt. Beispielsweise liefert die Umsetzung der Zwischenstufe 2-Halogen-1r(2-guanidino-4-thiazolyiy-äthanon mit einem Thioharnstoff oder einem N-R.-substituierten Thioharnstoff Verbindungen der Formel I, worin Y CH, XS und R NHR. ist, während die Umsetzung mit Thioformamid die Verbindung der Formel I liefert, bei der Y CH, X S und R Wasserstoff ist- Die Umsetzung des 2-Halogen-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-alkanons mit der geeigneten Verbindung der Formel RC(S)NH₂ wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30 C, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 30 C, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder anderen polaren organischen Lösungsmitteln,durchgeführt.

Andererseits können die Verbindungen der Formel I, worin Y C-CH₃ und X S ist, durch Umsetzen eines 4-Halogen-2,3-pentandions , vorzugsweise von .4-Brom^-2 , 3-pentandion, mit einem geeigneten Thioamid der Formel RC(S)NH₂ zu einem 2-R-4-Acetyl-5-methyl-thiazol hergestellt werden. Diese Zwischenstufen können zu den 2-Halogen-1-(2-R-5-methy1-4-thiazolyl)-äthanonen halogeniert werden, die wiederum mit N-Amidinothioharnstoff zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden können, bei denen Y C-CH₃ und X S ist.

Andererseits können Verbindungen der Formel I, bei denen Y CH oder C-CH , X S und R -NHR₁ ist, worin R₁ Alkyl oder Aralkyl ist, auch durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R -NH₂ ist,mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Ähnlich können die Verbindungen der Formel I, worin

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Y CH oder C-CH₃, X S und R -NHCOR₁ ist, durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R -NH,, ist, mit einem geeigneten Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin Y CH oder C-CH₃ und X NH ist, können auch aus den zuvor beschriebenen 2-Halogen-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-alkanon-Zwischenstufen zuerst durch Bilden des entsprechenden 2-Azido-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-alkanons, d.h. der neuen Zwischenstufe der Formel II, worin R„ -COCH(R")R-, und R-N- ist, hergestellt werden. Die letztere Verbindung wird durch Umsetzen des 2-Halogen-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-alkanons mit einem Alkalimetallazid, wie Natrium- oder Kaliumazid, in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder anderen Ν,Ν-Dialkylamiden, bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 100 C, vorzugsweise bei etwa 60 bis etwa 100 C,und anschließende Zugabe einer Base, wie Alkalimetallhydroxid, oder Alkalimetallcarbonat, vorzugsweise Natrium-, oder Kaliumcarbonat, gebildet.

Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

Y CH oder C-CH₃, X NH und R -NH₂ oder -NHR₁ ist, wird das 2-Azido-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon zuerst zu der entsprechenden 2-Amino-Verbindung reduziert, d.h. der neuen Zwischenstufe der Formel II, worin R- -COCH(R")R₃ und R₃ ~NH„ ist, z.B. durch Hydrieren in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Pd/C oder Platinoxid, in einem wässrigen Niederalkylalkohol-Lösungsmittel, vorzugsweise wässrigem Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer starken Säure, wie konzentrierter Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl., bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 50⁰C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 35°C. Das 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-alkanon wird dann mit einem geeigneten Cyanamid der Formel H₃NCN oder R₁NHCN umgesetzt, gefolgt von der Zugabe einer Base, wie einem Alkalimetall-

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hydroxid oder -carbonat, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, zur Bildung von Verbindungen der Formel I, worin

Y GH oder C-CBL·, X NH und R -NH, oder -NHR₁ ist. Die N-substituierten Cyanamide, R.NHCN, die bei dieser Umsetzung eingesetzt werden, können leicht durch Umsetzen des entsprechend substituierten Amins mit einem Cyanhalogenid, wie Cyanbromid oder Cyanchlorid,hergestellt werden. Die Umsetzung des 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-alkanons mit Cyanamid oder dem geeignet N-substituierten Cyanamid der Formel R₁NHCN erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 1OO°C, vorzugsweise etwa 70 bis etwa 1OO°C, in wässriger Lösung bei einem pH-Wert zwischen etwa 4 und 5, vorzugsweise etwa 4,5. . ,.

Andererseits können Verbindungen der Formel I, bei denen Y CH oder C-CH₃, X NH und R -NHR₁ ist, worin R₁ Alkyl oder Aralkyl ist, auch aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R -NH- ist, durch Umsetzen mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Ferner können die Verbindungen der Formel I, worin

Y CH oder C-CH-, X NH und R -NH- ist, mit einem.geeigneten Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R -NHCOR₁, ist, umgesetzt werden.

Verbindungen der Formel I, worin Y CH oder C-CH₃₇ X NH und R Wasserstoff, Hydroxymethyl, Alkyl oder -(CH-) Ar ist, werden aus dem 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-alkanon durch Umsetzen mit einem Alkylcarboximidat der Formel RC(NH)OR₆ hergestellt, worin R_g Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, ist, oder einem Säureadditionssalz hiervon, z.B. dem Halogenwasserstoff salz, vorzugsweise dem Hydrochloric oder Hydrobromid. Die Umsetzung, erfolgt im allgemeinen in einem niederen Alkylalkohol als Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder

_ Q —

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Äthanol, bei einer Temperatur von etwa O bis 7O°C. Die so gebildete Verbindung wird dann in die gewünschte Verbindung der Formel I, worin Y CH, X NH und R Wasserstoff oder Alkyl ist, durch Erwärmen in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl., und anschließende Zugabe einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, umgewandelt. Andererseits kann das 2-Azido-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-alkanon mit einem Trialkylorthoformiat zu dem entsprechenden 1,1-Dialkoxy-Derivat umgesetzt werden, das dann zu der 2-Amino-Verbindung reduziert und mit einem Alkylcarboximidat, wie zuvor beschrieben, umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen Y N und X NH ist, können aus 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-hydrazid, d.h. der neuen Zwischenstufe der Formel II, worin R~ -CONHR₄ und R. ~^NH2 i^st' hergestellt werden. Diese Zwischenstufe wird durch Umsetzen eines Alkylhalogenpyruvats, vorzugsweise von Äthylbrompyruvat, mit N-Amidinothioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkylalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 100 C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des alkoholischen Lösungsmittels, unter Bildung eines 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-alkylesters hergestellt..Letzterer wird dann mit Hydrazin in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel, vorzugsweise absolutem Äthanol, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100 C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des alkoholischen Lösungsmittels, zur Bildung des gewünschten 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäurehydrazids umgesetzt.

Das wie oben beschrieben hergestellte Hydrazid-Derivat wird mit einem Alkylcarboximidat der Formel RC(NH)ORg, worin R, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl ist, oder einem Säureadditionssalz hiervon, vorzugsweise einem Hydrohalogenid, wie dem Hydrochlorid oder Hydro-

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bromid, zu dem entsprechenden 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-2-carboximinohydrazid umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem inerter, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkylalkohol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallalkoxids, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumäthylat, bei einer.Temperatur von etwa 10 bis etwa 100 C, vorzugsweise etwa 20 bis 75°C. Das 2-Guanidino-4-carbonsäure-2-carboximinohydrazid wird dann auf eine Temperatur von etwa 75 bis etwa 110 C, vorzugsweise 90 bis 100 C, in konzentrierter Ammoniaklösung zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I, worin Y N und X NH ist, erwärmt.

Die Verbindungen der Formel I, worin Y N., X NH und R-NH₂ ist, können aus dem zuvor beschriebenen 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-hydrazid durch Umsetzen mit 2-Methylthiopseudoharnstoff, H-NC(SCH-JNH, oder einem Säureadditionssalz hiervon, wie dem Hydrohalogenid, vorzugsweise dem Hydrochlorid oder Hydrobromid oder dem Hemisulfat, zur Bildung von 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-2-amidinohydrazid, d.h. der neuen Zwischenstufe der Formel II, worin R₂ -CONHR, und R. -NHC(NH)NH- ist, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von etwa 150 bis etwa 225°C, vorzugsweise etwa 180 bis etwa 200°C. Das Produkt wird dann auf eine Temperatur von etwa 75 bis etwa 110 C, vorzugsweise etwa 90 bis 100 C , in konzentrierter Ammoniaklösung, zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I, worin YN, X NH und R -NH₂ ist, erwärmt.

Die Verbindungen der Formel I, worin YN, X NH und R -₂ ist, können mit einem geeigneten Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer Base zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R -NHR₁ ist, worin R. Alkyl oder Aralkyl ist, umgesetzt werden. Ähnlich können solche Verbindungen,

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bei denen R -NH₂ ist, in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden ,.bei denen R -NHCOR.. . ist, indem mit einem geeigneten Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid umgesetzt wird.

Eine andere Methode der Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, Alkyl oder (CH₂) Ar ist, ist die der Umsetzung einer Zwischenstufe der Formel

worin R¹ Wasserstoff, Hydroxymethyl, Alkyl oder -(CH₂) Ar , ist, worin η und Ar wie zuvor definiert sind, und R₅ Halogen ist, mit N-Amidinothioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, einem niederen Alkylalkohol, wie Methanol oder Äthanol und dgl., bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 75 C. Dieses Herstellungsverfahren ist von besonderem Interesse für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X NH und Y CH oder C-CH₃ ist. Die Zwischenstufen der Formel IV, worin X NH und Y CH oder C-CH., ist (d.h. die Verbindungen der Formel III, wie zuvor beschrieben) können durch Halogenieren des entsprechenden 2-R'-5-R"-4-Acetyl-imidazols, worin R" Wasserstoff oder Methyl ist, z.B. durch Umsetzen mit einem Halogen in einer wässrigen Halogenwasserstofflösung, vorzugsweise mit Brom in wässriger Bromwasserstoffsäure, hergestellt werden.

Das hierbei einzusetzende 2-R¹-5-R"-4-Acetyl-imidazol kann durch Bestrahlen von i-Acetyl-2-R¹-5-R"-imidazol mit UV-Licht hergestellt werden. Andererseits können 2-R¹-4-Acetyl-

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imidazole durch Umsetzen eines 3-Halogen-4-n-alkoxy-3-buten-2-ons, insbesondere der 3-Chlor- oder 3-Brom-Verbindung, mit einem geeigneten R'-substituierten Amidin der Formel R¹C(NK₂)NH oder einem Salz hiervon in Gegenwart einer Base, wie einem Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 100 C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur in Tetrahydrofuran, hergestellt werden -

Die 3-Halogen-4-n-alkoxy-3-buten-2-on-Ausgangsmaterialien können aus dem bekannten 3-Halogen-4-hydroxy-3-buten-2-on durch Umsetzen -mit einem Dialkylsulfat oder Diazoalkan in z.B. wässrigem Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart einer schwachen Base, wie einem Alkalimetallbicarbonat, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 30 C, hergestellt werden. Andererseits kann das 3-Halogen-4-n-alkoxy-3-buten-2-on durch Erwärmen eines . 3-Halogen-4-hydroxy-3~buten-2-ons auf Rückfluß mit einem geeigneten n-Alkanol, z.B. in Toluol-Lösung, hergestellt werden. Die Herstellung entsprechender Zwischenstufen der Formel IV für die Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, d.h. mit anderen X- und Y-Gruppen, kann durch Umsetzungen analog den oben beschriebenen unter Verwendung geeignet substituierter Ausgangsmaterialien erfolgen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formel I fallen auch unter die Erfindung. Die Salze werden leicht durch Zusammenbringen der freien Base mit einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure entweder in wässriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt. Das feste Salz kann dann durch Ausfällung oder durch Einengen des Lösungsmittels erhalten werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Säureaddxtionssalze umfassen, ohne hierauf zu beschränken, das Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Mesylat,

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Nitrat, Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Citrat, Tartrat, Succinat, Gluconat und dgl. Bevorzugte Salze sind das Hydrochlorid und Dihydrochloride Wenn gewünscht, können die Verbindungen der Formel I als freie Basen aus den Säureadditionssalzen durch Behandeln mit einer geeigneten Base und anschließendes Extrahieren der freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze besitzen Aktivität als antisekretorische Mittel und Histamin-H₂-Antagonisten und sind somit von therapeutischem Wert für die Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des Verdauungstrakts. Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung und der Ansprüche soll der Begriff "Behandlung von Magenübersäuerung" die'Behandlung von Geschwüren des Verdauungstrakts und anderer solcher durch Sekretion von Magensäure verursachter oder erschwerter Zustände umfassen. Die Verbindungen können einem zu behandelnden Patienten nach einer Vielzahl herkömmlicher Verabreichungswege, darunter oral und parenteral, verabreicht werden. Vorzugsweise werden die. Verbindungen oral verabreicht·. Im allgemeinen werden sie oral in Dosen zwischen etwa 0,1 und 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag verabreicht, vorzugsweise zu etwa 0,2 bis 2,5 mg/kg pro Tag. Wird parenterale Verabreichung gewünscht, können diese Verbindungen in Dosen zwischen etwa 0,1 und 1,0 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag gegeben werden. Doch wird je nach dem Zustand des behandelten Patienten und der speziell angewandten Verbindung eine gewisse Schwankung in der Dosierung notwendigerweise eintreten.

Die Verbindung kann allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden, entweder in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte Ver-

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Dünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel-. Die .durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel I oder ihrer Salze und pharmazeutisch annehmbarer Träger gebildeten Pharmazeut tika sind leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Pastillen, Sirupen und dgl., zu verabreichen. Diese Pharmazeutika können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacks- oder Aromastoffe, Bindemittel, Exzipientien und dgl., enthalten. So können für orale Verabreichung Tabletten mit verschiedenen Exzipientien, wie Natriumeitrat, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazienharz , verwendet werden. Außerdem sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke nützlich. Feste Mittel ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyäthylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der notwendige aktive Bestandteil mit verschiedenen .Süßungsmitteln oder Aromatisierungsmitteln, färbenden Materialien oder Farbstoffen und , wenn gewünscht, emulgierenden Mitteln oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glyzerin oder Kombinationen hiervon, kombiniert werden.

Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen oral in Einheitsdosisform verabreicht, d.h. als eine einzelne körperlich selbständige Dosierungseinheit mit einer geeigne-, ten Menge der aktiven Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner. Beispiele für solche Einheitsdosierungsformen sind Tabletten oder

ι ό ^u ο υ

Kapseln mit etwa 5 bis 1000 mg des aktiven Bestandteils, wobei die Verbindung der Formel I etwa 10 bis 90 % des Gesamtgewichts der Dosierungseinheit ausmacht.

Für parenterale Verabreichung können Lösungen der Verbindungen der Formel I in sterilen wässrigen Lösungen, z.B. wässrigem Propylenglykol, Natriumchlorid, Dextrose oder Natriumbicarbonatlösungen, verwendet werden. Solche Lösungen sollten,.wenn nötig, geeignet gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit genügend Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht sein. Die Herstellung geeigneter steriler flüssiger Medien für parenterale Verabreichung ist dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als antisekretorische Mittel und als Histamin-H^-Antagonisten kann nach pharmakologischen Standardtests ermittelt werden, dazu gehört z.B. (1) die Messung ihres Vermögens, den Wirkungen von Histamin, die nicht durch ein Antihistamin, wie Mepyramin, blockiert sind, entgegenzuwirken, und (2) die Messung ihres Vermögens zur Hemmung der Magensäuresekretion in Mägen von Heidenhain-Beutelhunden, die zuvor mit Pentagastrin behandelt worden waren, um die Sekretion von Magensäure anzuregen.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sollte sich jedoch verstehen, daß die.Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Alle Temperaturen sind in C angegeben.

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234UbU ö

Beispiel 1

1,4-Dibrom-2,2-diäthoxy-3-butanon

Ein Gemisch aus 40 g (0,164 Mol) 1,4-Dibrom-2,3-butandion_/ 60 ml(0,36 Mol) Triäthylorthoformiat und 2 ml konz.Schwefelsäure wurde bei Raumtemperatur 14 h gerührt, dann mit 600 ml Chloroform verdünnt und nacheinander mit 100 ml-Portionen Wasser, 0,5n Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, worauf ein Öl zurückblieb. Das Öl wurde in 300 ml Hexan aufgenommen und filtriert, um etwas unlösliches Material zu entfernen. Das Hexan-Filtrat. wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und der anfallende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und zu 44 g (84 %) 1,4-Dibrom-2,2-diäthoxy-3-butanon als weißem, kristallinem Feststoff getrocknet. Schmp. 40-41,5°, NMR (CDCl₃) <f: 4,50 (s, 2H), 3,6-3,2 (m, 6H), 1,22 (t, 6H).

Beispiel2

2-Guanidino-4-(2-brom-1,1-diäthoxyäthyl)-thiazol

Ein Gemisch aus 25,5 g (80 mMol) 1,4-Dibrom-2,2-diäthoxy-3-butanon, 11,8 g (100 mMol) N-Amidino-thioharnstoff und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde zum Entfernen etwas unlöslichen Feststoffs filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung.verrieben, dann viermal mit insgesamt 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, worauf ein Feststoff zurückblieb. Umkristallisieren aus 250 ml Acetonitril lieferte nach Entfärben mit Aktivkohle 9,7 g (36 %)

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2-Guanidino-4-(2-brom-1,1-diäthoxyäthyl)-thiazol als weißen Feststoff, Schmp. -157-158°.

Analyse für C₁₀H₁-N₄O₃

berechnet: C 35,62, H 5,08, N 16,61, Br 23,69, S 9,51 gefunden: C 35,60, H 4,97, N 16,99, Br 23,75, S 9,59.

Beispiel 3

2-Brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon-Hydrobromid

Ein Gemisch aus. 9,5 g (28 mMol) 2-Guanidino-4-(2-brom-1,1-diäthoxyäthyl)-thiazol in 50 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure wurde 15h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis zur völligen Trockenheit eingeengt und lieferte 10,1 g (100 %) 2-Brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon-Hydrobromid, Schmp. 247 (Zers.). Dieses Material konnte durch Verreiben mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 15 min Rühren, Filtrieren des Feststoffs und Trocknen unter Vakuum in die freie Base umgewandelt werden. So wurden 3,0 g des Hydrobromids in 1,7 g (88 %) der freien Base umgewandelt, Schmp. 210°C (Zers.), NMR (DMSO-d,) <f : 7,84 (s,1H), 6,92 (s,4H), 4,78 (s, 2H).

Beispiel 4

2-Guanidino-4-(2-amino-4-thiazolyl)-thiazol-Dihydrobromid

Eine Lösung von 688 mg (2,0 mMol) 2-Brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)äthanon-Hydrobromid und 183 mg Thioharnstoff in 5 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach kurzer Zeit begann ein Feststoff sich abzuscheiden. Nach insgesamt 4 h wurde der Feststoff abfiltriert, mit

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Äthylacetat gewaschen und getrocknet, was 595 mg (74 %) 2-Guanidino-4-(2-amino-4-thiazolyl)-thiazol-Dihydrobromid als weißes Pulver ergab, Schmp. 320 (Zers.)/ Massenspektrurn ausgehend von 240. Dieses Material konnte durch Verreiben mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 15 min Rühren, Filtrieren des Feststoffs und Trocknen unter Vakuum in die freie Base überführt werden. So wurde 2-Guanidino-4-(2-amino-4-thiazolyl)-thiazol als kristalliner Feststoff, Schmp. 274°, erhalten.

Analyse für C₇HgN₆S₃:

berechnet: C 34,99, H 3,36, N 34,97 gefunden: C 34,94, H 3,41, N 34,80.

Beispiel 5

2-Guanidino-4-(4-thiazolyl)-thiazol

Ein Gemisch aus 1,8 g (5,2 mMol) 2-Brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyD-äthanon-Hydrobromid, 0,34 g (5,5 mMol) Thioformamid und 10 ml Dimethylformamid wurde.2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit Acetonitril verrieben. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und zu 1,74 g (85 %) 2-Guanidino-4- (4-thiazolyl)-thiazol-Dihydrobromid getrocknet. Dieses wurde in 10 ml Wasser gelöst, und 1 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurde zugesetzt. Der anfallende Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser, dann mit Acetonitril gewaschen, darauf im Vakuum zu 1,17 g 2-Guanidino-4-(4-thiazolyl)-thiazol als weißer Feststoff, Schmp. 220-222°, getrocknet; NMR (DMSO-dg) S: 8,96 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,0 (b, 4H).

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-234UbU ö

her. für C₇H₇N₅S₃: C 37,32, H 3,13, N 31,09 gef.. : - C 36,94, H 3,52, N 29,74.

Beispiel 6

2-Guanidino-4-(2-N-methylamino-4-thiazolyl)-thiazol

Ein Gemisch aus 1,77 g (5,14 mMol) 2-Brom-1-(2-guanidino-4-thiazoyl)-äthanon-Hydrobromid, 0,49 g (5,5 mMol) N-Methy1-thioharnstoff und 10 ml Dimethylformamid wurde 18h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Acetonitril verrieben. Der rohe Feststoff wurde filtriert, dann in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und der anfallende Niederschlag filtriert und trocknen gelassen. Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser lieferte 0,70 g (54 %) 2-Guanidino-4-(2-N-methylamino-4-thiazoyl)-thiazol als weißen Feststoff, Schmp. 267°, NMR (DMSO-dg) S: 7,44 (q, 1H), 7,0-6,9 (s+s+b, 6H), 2,85 (t, 3H),

ber. für CgH₁₀N₅S₂: C 37,77, H 3,96, N 33,05, gef.: C 38,01, H 4,47, N 32,84.

Beispiel7

2-Guanidino-4-(2-N-acetylamino-4-thiazoyl)-thiazol

Ein Gemisch aus 1,77 g (5,14 mMol) 2-Brom-1-(2-guanidino-4-thiazoyl)-äthanon-Hydrobromid, 0,65 g (5,5mMol) N-Acetylthioharnstoff und 10 ml Dimethylformamid wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit Acetonitril verrieben.. Der anfallende

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Feststoff wurde filtriert, dann zu 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegeben und 1 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und trocknengelassen. Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser lieferte 1,0 g (68 %) 2-Guanidino-4-(2-N-acetylamino-4-thiazoyl)-thiazol als weißen Feststoff, Schmp. 288°, NMR (DMSO-dg) <ζ : 7,40 (s, 1H), 7,0-6,9 (b, 5H), 3,2 (b, 1H), 2,22 (s, 3H),

ber. für C₉H₁₀NgOS₂: C 38,28, H 3,57, N 29,77 gef.: C38,13, H 4,07, N 29,41.

Beispiel 8 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-äthylest.er

111,2 g (0/94 Mol) 2-Amidinothioharnstoff wurden in 1 1 unter Rückfluß siedendem Äthanol gelöst. Zu der Rückflußkochenden Lösung wurden rasch über 10 min 200 g (1,02 Mol) Äthylbrompyruvat gegeben. Nach 2 h Rückfluß wurden weitere 20 g (0,1 Mol) Äthylbrompyruvat zugesetzt und weitere 2 h unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10 gekühlt und konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung zugesetzt,' um den pH-Wert auf 10 zu erhöhen. Es bildete sich ein Feststoff, der filtriert, zweimal mit Äther gewaschen und im Vakuum zu 176,4 g (88 %) 2-Guahidino-4-thiazol-carbonsäureäthylester, Sehmp. 229-230° (Zers.), getrocknet wurde.

Beispiel9

2-Guanidine-4-thiazol-carbonsäure-Hydrazid

16,7 g (0,0779 Mol) 2-Guanidino-4-thiazolcarbonsäure-äthylester wurden mit 25 ml (0,514 Mol) Hydrazinhydrat in 200 ml

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absolutem Äthanol zusammengebracht. Die Aufschlämmung wurde auf Rückfluß erwärmt. Nach 1,5 h Rückfluß begann sich ein Feststoff aus der klaren Lösung zu bilden. Nach 2 h Rückfluß wurde die Reaktionsaufschlämmung gekühlt und der anfallende Feststoff filtriert und mit Isopropylalkohol und Äther gewaschen, um 12,8 g (82 %) 2-Guanidino-4-thiazolcarbonsäure-hydrazid, Schmp. 247 (Zers.), zu ergeben.

Beispiel 10

2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-2-amidinohydrazid-Hemisulfat

17,9 g (0,089 Mol) 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-hydrazid wurden mit 24,9 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat (0,089 Mol) zusammengebracht und in 125 ml Dimethylsulfoxid rasch auf Rückfluß erwärmt. Die Reaktionskomponenten lösten sich und innerhalb von 5 min Rückfluß bildete sich ein schwerer Niederschlag. Es wurde für insgesamt-30 min weiter rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der anfallende schwere Niederschlag durch Filtrieren isoliert und mit einer kleinen Mengen Dimethylsulfoxid, dann mit Isopropylalkohol und Äther gewaschen. Der anfallende Feststoff wurde im Vakuum getrockent, um 34,6 g 2-Guanidino-4-thiazolcarbonsäure-2-amidino-hydrazid mit etwas eingeschlossenem Dimethylsulfoxid zu ergeben.

Beispiel 11

2-Guanidino-4-(3-amino-5-1,2,4-triazolyl)-thiazol

29,1 g (0,1 Mol) 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-2-amidinohydrazid-Hemisulfat wurden mit 250 ml konz. Ammoniumhydroxid zum Sieden erhitzt. Weiteres Ammoniumhydroxid wurde

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zugesetzt, um das aufgrund des Ammoniakverlustes verlorengegangene Volumen zu ersetzen. Nach 8 h Erhitzen wurde weitergekocht, bis der pH-Wert unter 8,0 war, und das Gemisch konnte sich abkühlen. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt, aus Wasser umkristallisiert und im Vakuum getrocknet, ,um 10,8 g (48 %) 2-Guanidino-4-(3-amino-5-1,2,4-triazolyl)-thiazol, Schmp. 173-175 , zu ergeben. NMR (DMSO-Dg) S : 7,07 (s, 1H), 6,93 (breites s, 4H), 5,53 (breites s, 2H),

ber. für CVH₀N₀S: C 32,14, H 3,60, N 49,97, b ο ο

gef.: C 32,13, H 3,70, N 50,15.

B e i s ρ ^;.i e 1 1 2

2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-2-acetiminohydrazid

37,1 g (0,3 Mol) Äthylacetimidat-Hydrochlorid wurden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst. Eine Lösung von Natriumäthylat (6,9 g bzw. 0,3 Mol Natrium in 300 ml absolutem Äthanol) wurde zugesetzt. Der anfallende. Niederschlag von Natriumchlorid wurde abfiltriert, und das klare Filtrat wurde mit 20,0 g (0,1 Mol) 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäurehydrazid versetzt. Die Aufschlämmung wurde 60 h bei 25 gerührt, wobei vollständige Lösung eintrat. Die klare, blaßorangefarbene Lösung wurde im Vakuum zu einem weichen Feststoff eingeengt, der in 10:1 Äthylacetat/Äthanol verrieben wurde, um 24,0 g (88 %) rohes 2-Guanidino-4-thiazolcarbonsäure-2-acetiminohydrazid mit einem breiten Schmelzpunkt von 150 - 178 (Zers.) zu ergeben.

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3 4080 8.

Beispiel 13

2-Guanidino-4-(3-methyl-5-1,2,4-triazolyl)-thiazol-Hemihydrat

23,0 g (0,095 Mol) 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-2-acetiminohydrazid wurden mit 200 ml konz. Ammoniumhydroxidlösung zum Sieden erhitzt. Weiteres Ammoniumhydroxid wurde zugesetzt, um den aufgrund des Ammoniakverlustes eingetretenen Volumenverlust zu ersetzen. Nach 7 h Erhitzen wurde weiter gekocht, bis der pH-Wert unter 8,0 war, und das Gemisch konnte sich abkühlen. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Portion Wasser gewaschen und dann 24 h (11O°/O,1 mmHg) getrocknet, um 8,6 g (39 %) 2-Guanidino-4-(3-methy1-5-1,2,4-triazolyl)-thiazol-Hemihydrat zu ergeben, Schmp. 185° (Verlust von H₂O), 260° (Zers.).

NMR (DMSO-d_c) Si 7,22 (s, 1H), 6,90 (breites s, 4H), 3,50 ο

(breites s, 1H-H₂O), 2,32 (s, 3H).

ber. für C₇H₉N₇S.1/2 H₃O: C 36,19, H 4,34, N 42,22 gef.: C 36,43, H 4,29, N 42,17.

Beispiel 14 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-2-butyriminohydrazid

2,90 g (14,48 mMol) 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäurehydrazid in 50 ml trockenem Äthanol wurden mit 29,1 mMol Äthyl-butyrimidat (hergestellt aus 4,41 g (29,1 mMol) Äthylbutyrimidat-Hydrochlorid) 5 Tage bei 25° aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, um 3,071 g (78 %) 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-2-butyriminohydrazid zu ergeben.

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Beispiel 15

2-Guanidino-4-(3-propy1-5-1,2,4-triazolyl)-thiazol-Hemihydrat

2,547 g (9,5 itiMol) 2-Guanidino-4'-thiazol-carbonsäure-2-butyriminohydrazid wurden 2.h in 50 ml Wasser auf Rückfluß erhitzt, Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der anfallende Feststoff aus 150 ml 4:1 Wasser/Äthanol-Lösung umkristallisiert, um 1,119 g (47 %) 2-Guanidino-4-(3-propyl-5-1,2,4-triazolyl)-thiazol-Hemihydrat, Schmp. 268-270 (Zers.) zu ergeben.

NMR (DMSO-d..) <f : 13,68 (breites s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,90 ο

(breites s, 4H), 2,64 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).

ber. für C₉H₁₃N₇S 1/2 H₃O: C 41,52, H 5,42, N 37,66, gef. : C 41,81, H 5,50, N 38,10.

Beispiel 16

2-Guanidino-4-thiazo!-carbonsäure-2-propioniminohydrazid

2,90 g (14,48 mMol) 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäurehydrazid in 50 ml trockenem Äthanol wurden mit 29,1 mMol Äthylpropionimidat (hergestellt aus 4,0 g (29,1 mMol) Athylpropionimidat-Hydrochlorid) 5 Tage bei 25 aufgeschlämmt, Die Aufschlämmung wurde filtriert und der anfallende Feststoff 2 h bei 60° im Vakuum getrocknet, um 2,802. g (75 %) 2-Guanidino-4-thiazo1-carbonsäure-2-propioniminohydrazid zu ergeben.

Beispiel 17.

2-Guanidino-4-(3-äthyl-5-1,2,4-triazolyl)-thiazol

2,726 g (10,7 mMol) 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-2-

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propioniminohydrazid wurden 2 h in 50 ml Wasser auf Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen schied sich ein Feststoff ab. Dieser wurde mit 200 ml siedendem Wasser behandelt., eine kleine Menge unlöslichen Materials wurde entfernt und die Lösung gekühlt, um einen' weißen Feststoff zu ergeben. Zwei weitere Ümkristallisierungen aus Wasser ergaben 1,048 g (41 %) 2-Guanidino-4-(3-äthyl-5-1,2,4-triazolyl)-thiazol, Schmp. 251-7° (Zers.). NMR (DMSO-dg) cf : 13,80 (breites s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,95 (breites s, 4H)., 2,70 (q, 2H), 1,25 (t, 3H).

ber. für C₀H..N_S: C 40,49, H 4,67, N 41,32.

oll/

gef.: C 40,61, H 4,60, N 40,50.

Beispiel 18

'2-Azido-1- (2-guanidino-4-thiazolyl>-äthanon

Ein Gemisch aus 50 g (0,14 Mol) 2-Brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon-Hydrobromid, 2 3,6 g (0,36 Mol) Natriumazid und 250 ml Dimethylformamid wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 1,5 1 Wasser gegossen und die wässrige Lösung mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte so 30,6 g (93 %) 2-Azido-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon als hellbraunen kristallinen Feststoff, Schmp. 17.7· (Zers.). Analysenreines Material kann durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol hergestellt werden:

ber. für C_CH_,N_OS: C 32,00, H 3,13, N 43,53, S 14,24, gef.: C 32,22, H 3,43, N 41,93, S 13,97.

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Beispiel 19

2-Amino-T-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon-Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 12,Og (53 mMol) 2-Azido-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon, 1,0 g 10 % Pd/C, 100 ml Äthanol, 50 ml Wasser und 20 ml konz. Salzsäure wurde bei 3 bar (3 at) und Raumtemperatur 1 h hydriert. Danach wurden weitere 50 ml Wasser und 300 ml 10 % Pd/C dem Gemisch zugesetzt und weitere 0,75 h bei 3 bar (3 at) hydriert. Das Gemisch wurde mit ml Wasser verdünnt, zum Entfernen des Katalysators filtriert und das Filtrat eingeengt, um 13,1 g (92 %) 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon-Dihydrochlorid als weißes Pulver zu hinterlassen, Schmp. > 270°. NMR (DMS0-d_g) S 8,58 (b, 4H) 8,44 (s, 1H), 4,58 (b, 4H). .

Beispiel 20

2-Guanidino-4-(2-amino-4-imidazolyl)-thiazol

Ein Gemisch aus 43 g (0,15 Mol) 2-Amino~1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon-Dihydrochlorid, 12,6 g (0,30 Mol) Cy anamid und 400 ml Wasser wurde durch·Zutropfen 20 %iger Natriumhydroxidlösung auf pH 4,5 gebracht.. Das Gemisch wurde 16 h auf 50 - 60 erwärmt. Es wurde gekühlt, mit wässriger Natriumcarbonatlosung basisch gemacht und der anfallende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, dann nacheinander mit kaltem Wasser, Aceton und Äther gewaschen. Der getrocknete Feststoff wurde durch Lösen in einer Mindestmenge Dimethylformamid und langsame Zugabe- von Äthylacetat gereinigt. Zunächst schied sich teerartiges Material ab, das durch Dekantieren entfernt wurde. Weitere Zugabe von Äthylacetat lieferte 16g eines gelbbraunen Feststoffs. Dieser wurde erneut nach der oben beschriebenen Dimethylformamid/ Äthylacetat-Arbeitsweise gereinigt, um 12g eines gelbbrau-

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ÖU b

nen Feststoffs zu liefern. Umkristallisieren dieses Materials aus Methanol/Wasser lieferte analysenreine Titelverbindung als gelbbraune Nadeln, Schmp. 267 (Zers.)

ber. für C₇H₉N₇S: C 37,66, H 4,06, N 43,91 , S 14,36 gef.: C 37,81, H 4,31, N 43,76

Beispiel 21

2-Guanidino-4-(2-N-methylamino-4-imidazoyl)-thiazol-Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 2,0 g (7,3 mMol) 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon-Dihydrochlorid, 0,62 g (11 mMol) N-Methylcyanamid und 10 ml Wasser wurde durch Zutropfen 20 %iger Natriumhydroxidlösung auf pH 4,5 gebracht. Das Gemisch wurde 16 h auf 50 erwärmt. Es wurde gekühlt, mit wässriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und der anfallende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, dann nacheinander mit kaltem Wasser, Aceton und Acetonitril gewaschen. Der rohe Feststoff wurde durch Lösen in einer Mindestmenge gesättigter methanolischer Salzsäure und anschließende langsame Zugabe von Äther, in sein Dihydrochlorid umgewandelt. Zunächst schied sich Teer ab, der durch Dekantieren entfernt wurde. Weitere Zugabe von Äther führte zur Ausfällung eines kristallinen Feststoffs, der filtriert und getrocknet wurde. Umkristallisieren aus Methanol/Äther lieferte 190 mg (10 %) der reinen Titelverbindung, Schmp. 280°; NMR (DMSO-dg) (Γ : (freie Base) 6,86 (b, 5H); 6,77 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,60 (b) (1H): 2,68 (d, 3H);

ber. für C₀H₁₁N₇S^HCLH-O: C 29,27, H 4,61, N 29,87,

oll/ Z

gef: C 30,01, H 4,81, N 29,78.

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Beispiel 22

2-Guanidino-4-(2-N-äthylamino-4-imidazoyl)-thiazol-Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,0 g (15 mMol) 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazolyD-äthanon-Dihydrochlorid, 1,54 g (22 mMol) N-Äthylcyanamid und 20 ml Wasser wurde durch Zutropfen 20 %iger Natriumhydroxidlösung auf pH 4,5 gebracht. Das Gemisch wurde 16 h auf 50° erwärmt. Es wurde gekühlt', mit wässriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, und der anfallende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen. Der rohe Feststoff wurde durch Lösen in einer Mindestmenge gesättigter äthanolischer Salzsäure, Äbfiltrieren von Unlöslichem, anschließende langsame Zugabe von Äther in das Dihydrochlorid umgewandelt. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Äthanol/Äther lieferte 0,46 g (10 %) der Titelverbindung, Schmp. 235°;' NMR (DMSO-dg) S : 8,42 (b, 5H); 7,99 (t,1H); 7,87 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 3,43 (m, 2H); 1,19 (t, 3H);

ber. für C₉H₁₃N₇S^HCLH₂O: C 31,58, H 4,71, N 28,65, gef.: C 31,11, H 5,38, N 27,79.

B e i s ρ i e 12 3

2-Guanidino-4-(2-N-n-propylamino-4-imidazoyl)-thiazol-Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 2,0 g (7,3 mMol) 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazolyl) -äthanon-Dihydrochlorid, 0,92 g (1.1. mMol) N-n-Propylcyanamid und 20 ml Wasser wurde durch Zutropfen 20 %iger Natriumhydroxidlösung auf pH 4,5 gebracht. Das Gemisch wurde 16h auf 50° erwärmt, dann gekühlt, mit

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wässriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und zum Entfernen etwas unlöslichen Materials filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Äthanol verrieben und filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Einengen des Filtrats lieferte einen rohen Feststoff, der durch Lösen in gesättigter äthanolischer Salzsäure, Abfiltrieren des unlöslichen Materials und Verdünnen des Filtrats mit Äther in das Dihydrochlorid umgewandelt wurde. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Äthanol/Äther lieferte T80 mg (7 %) der reinen Titelverbindung, Schmp. 227-229°; NMR (DMSO-dg) cf: 8,40 (b, 6H); 7,86 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 3,40 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 0,09 (t, 3H);

ber. für C₁₀H₁₅N₇S^HCLH₂O: C 33,71, H 5,38, N 27,^.2, gef.: C 33,75, H 5,03, N 26,41.

Beispiel 24

2-Guanidino-4-(2-N-i-propylamino-4-imidazoyl)-thiazol-Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 2,0 g (7,3 mMol) 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon-Dihydrochlorid, 0,92 g (11 mMol) N-i-Propylcyanamid und 20 ml Wasser wurde durch Zutropfen einer 20 %igen Natriumhydroxidlösung auf pH 4,5 gebracht. Das Gemisch wurde 16 h auf 60° erwärmt. Weitere 0,30 g (3,7 mMol) N-i-Propylcyanamid wurden zugesetzt und das Gemisch 3 h auf 110° erwärmt. Es wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und zum Entfernen etwas unlöslichen Materials filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Äthanol verrieben und zum Entfernen anorganischen Materials filtriert. Einengen des Filtrats lieferte einen

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όAU Ö U ϋ

rohen Feststoff, der durch Lösen in gesättigter äthanolischer Salzsäure, Abfiltrieren unlöslichen Materials und Verdünnen des Filtrats mit Äther in das Dihydrochlorid umgewandelt wurde. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther lieferte 0,34 g (13 %) der reinen Titelverbindung, Schmp. 138°; NMR (DMSO-dg) <f : 8,39 (b, 6H); 7,82 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 3,10 (m, 1H); 1,05 (d, 6H).

ber. für C₁₀H₁₅N₇S.2HCLH₂O: C 33,71; H 5,38; N 27,52. gef.: C 33,71; H 5,97; N 26,15.

Beispiel25

2-Guanidino-4-(2-N-n-butylamino-4-imidazoyl)-thiazol-Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 2,0 g (7,3 mMol) 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazoyl)-äthanon-Dihydrochlorid, 1.08 g (11 mMol) N-n-Butylcyanamid und 20 ml Natriumhydroxidlösung wurde 60 h auf Rückfluß erwärmt, dann gekühlt, mit wässriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, dann eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit Methanol verrieben, zum Entfernen unlöslichen Materials filtriert und das Filtrat eingeengt, worauf ein Öl zurückblieb. Das.Öl wurde in 20 ml·äthanolischer Salzsäure aufgenommen, wieder filtriert, um Unlösliches zu entfernen, und das Filtrat wurde mit Äther verdünnt. Der anfallende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0,25 g (10 %) 2-Guanidino-4-(2-N-n-butylamino-4-imidazoyl) thiazol-Dihydrochlorid zu ergeben, Schmp. 224-228°, NMR (DMSO-dg)'/: 8,40 (b, 6H); 7,82 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 3,40 (m, 2H); 1,8-1,3 (m, 4H); 0,97 (t, 3H).

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Beispiel 2 6

2-Guanidino-4-(2-N-benzylanü.no-4-imidazoyl)-thiazol-

Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 2,0 g (7,3 mMol) 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon-Dihydrochlorid, 1,45 g (11 mMol) N-Benzylcyanamid und 20 ml Wasser wurde durch Zutropfen 20 %iger Natriumhydroxidlösung auf pH 4,5 gebracht. Das Gemisch wurde 16h auf 60° erwärmt. Weitere 0,48 g (3,7 mMol) N-Benzylcyanamid wurden zugesetzt und das Gemisch 20 h auf 110 erwärmt. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Der anfallende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und trocknen gelassen. Der Feststoff wurde in 60 ml Methanol gerührt, filtriert,um Unlösliches zu entfernen ,und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 40 ml äthanolischer Salzsäure aufgenommen, zum Entfernen des Niederschlags in einer Menge von 1,5 g (51 %) der reinen Titelverbindung filtriert, Schmp. 174°, NMR (DMSO-d₆) S- 8,41 (b, 6H); 7,94 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,6-7,1 (m, 5H); 4,72 (d, 2H);

ber. für C₁₄H₁₅N₇S^HCLH₂O: C 41,58, H 4,74, N 24,25, gef.i C 41,97, H 5,43, N 23,80.

Beispiel 27

2-Guanidino-4- (2-N-phenethylamino-4-imidazoyl)-thiazol-Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 2,0 g (7,3 mMol) 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazoyl)-äthanon-Dihydrochlorid, 1,61 g (11 mMol) N-Phenethylcyanamid .und 20 ml Wasser wurde durch .Zutropfen von 20 %iger Natriumhydroxidlösung auf pH 4,5 gebracht. Das

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Gemisch wurde 16h auf 60° erwärmt. Weitere 0,54 g (3,7 mMol) N-Phenethylcyanamid wurde zugesetzt und das Gemisch 20 h auf 110 erwärmt. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Der anfallende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und trocknen gelassen. Der Feststoff wurde in 60 ml Methanol gerührt, filtriert,um Unlösliches zu entfernen ,und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 40 ml äthanolischer Salzsäure aufgenommen, filtriert,um Unlösliches zu entfernen,und das Filtrat mit 200 ml Äther verdünnt. Der anfallende Niederschlag machte 0,62 g (20 %) der reinen Titelverbindung aus. Schmp. 187°, NMR (DMSO-d_g) $\ 8,48 (b, 6H); 7,94 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,38 (s, 5H); 3,72 (m, 2H); 2,96 (t, 3H).

ber. für C₁₅H₁₇N₇S^HCLH₂O: C 43,06; H 5,06; N 23,44; gef.: C 42,36; H 5,13; N 23,30.

Beispiel 28

2-Guanidino-4-(2-N-acetamido-4-imidazoyl)-thiazol

Ein Gemisch aus 1,0g (4,5 mMol) 2-Guanidino-4-(2-amino-4-imidazoyl)-thiazol, 0,35 g (4,5 mMol) Acetylchlorid und 10 ml Pyridin wurden 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die überstehende Lösung wurde von einem unlöslichen Rückstand dekantiert und in 20 ml Wasser gegossen. Diese wässrige Lösung wurde eingeengt,und der rohe, zurückbleibende Feststoff wurde mit 4 ml Wasser verrieben. Der anfallende Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,18 g (.16 %') der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 151-155°, NMR (DMSO-dg) <f : 7,38 (s,1H); 7,2-6,8 (b, 6H); 6,76. (s, 1H); 1,97 (s, 3H). Umkristallisieren aus Äthanol/Äther lieferte analysenreines Produkt, Schmp. 15 9-160°.

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ber. für C₉H₁₁N₇OS-H₂O: C 38,15, H 4,62, N 34,60 gef.: . C 38,09, H 4,21, N 34,88.

Beispiel 29

4-Acetylimidazol

Ein Gemisch aus 6,0 g (54 mMol) 1-Acetylimidazol in 60 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Rayonet-Reaktor mit einem Quarzbehälter 16h bei 30 photolysiert. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand über 100 g Kieselgel mit 1 9 :Ί Chloroform/Methanol als Elutionsmittel chromatographiert.. Das weniger polare Produkt war 2-Acetylimidazol, Schmp, 133-135° (0,32 g, 5 %). Das polarere Produkt fiel in einer Menge von 1,1 g (19 %) 4-Acetylimidazol, Schmp. 165-168°, an.

Beispiel 3 0

2-Brom-1-(4-imidazoyl)-äthanon-Hydrobromid

Eine Lösung von 0,50 g (4,5 mMol) 4-Acetylimidazol in 10 ml Methanol wurde bei .Raumtemperatur gerührt,und 10 Tropfen 48 %iger Bromwasserstoffsäure wurden zugesetzt. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 50 ml absoluter Äther zugesetzt und der anfallende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 0,54 g des Hydrobromids, Schmp, 214° (Zers.) zu ergeben. Dieses wurde in 10 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure gelöst, auf 60 erwärmt und 0,15 ml (3,0 mMol) Brom zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 60 wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit einem Isopropanol/Äther-Gemisch verrieben. Der weiße kristalline Niederschlag wurde filtriert, mit Äther gewaschen

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und zu 0,42 g (35 %) 2-Brom-1-(4-imidazoyl)-äthanon-Hydrobromid getrocknet, Schmp. 188-192°, NMR (DMSO-d_g) S : 9,02 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 4,84 (s, 2H).

Beispiel 31

2-Guanidino-4-(4-imidazoyl)-thiazol-Hydrobroinid

Ein Gemisch aus 0,38 g (1,4 mMol) 2-Brom-1-(4-imidazoyl)-äthanon-Hydrobromid in 10 ml Aceton wurde erwärmt, bis es homogen war, dann wurden 0,17 g (1,4 mMol) Amidinothioharnstoff zugesetzt und das Gemisch 0,5h auf Rückfluß erwärmt. Es wurde gekühlt und der weiße Niederschlag gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 0,24 g (60 %) 2-Guanidino-4-(4-imidazoyl)-thiazol-Hydrobromid, Schmp. 225° (Zers.), anfielen. NMR (DMSO-dg) S : 8,20 (s, 1H); 8,0 (b, 4H); 7,77 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); hochauflösendes Massenspektrum:

ber. für C₇H₃NgS: 208,0531 gef.: 208,0517

ber. für C₇H₈NgSZHBr-H₂O: C 27,37, H 3,60, N 27,36 gef.: C 27,23, H 3,57, N 27,64.

Beispiel 32

2-Guanidino-4-(4-imidazoyl)-thiazol

Ein Gemisch aus 42 ml konz. Schwefelsäure und 21 ml Wasser wurde auf -10° gekühlt,und 1,56 g (22,7 mMol) Natriumnitrat wurden zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei -5° wurden 8,1 ml (78 mMöl) kalter 50 %iger hypophosphorige Säure zugesetzt

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und weitere 10 min bei -5° gerührt. Eine Lösung von 2,5 g (8,4 mMol) 2-Guan±dino-4- (2-amino-4-imidazoyl) -thiazol-Dihydrochlorid in 100 ml Wasser wurde über 0,5 h zugetropft, Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 50 , dann 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Wasser verdünnt, mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und dreimal mit 150 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Dieser Feststoff wurde in siedendem Methanol aufgenommen, mit Aktivkohle entfärbt und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Der anfallende Feststoff- wurde gesammelt und getrocknet, was 90 mg (5 %) 2-Guanidino-4-(4-imidazoyl)-thiazol, identisch mit dem Material des Beispiels 31 gemäß Dünnschichtchromatographie und hochauflösender Massenspektrometrie, ergab.

Beispiel 33 3-Brom-4-methoxy-3-buten-2~on

5,0 g (30 mMol) 3-Brom-4-hydroxy~3-buten-2-on wurde in einer Lösung von 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 8,7 ml (90 mMol) Dimethylsulfat und 8,3 g (100 mMol) Natriumbicarbonat versetzt. Die Aufschlämmung wurde 75 min bei 25° gerührt'und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende Öl und der Feststoff wurden über Nacht in einem Gemisch aus 20 ml Diäthyläther und 150 ml 0,1 η Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit zweimal 50 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt, das bald erstarrte, um 3,21 g (59 %) 3-Brom-4-methoxy-3-buten-2-on, Schmp. 53-56 , zu

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ergeben. NMR (DMSO-dg) X: 8,22 (s, 1H); 4,03 (s, 3H); 2,37 (s, 3H);

ber. für C₅H BrO₃: C 33,55; H 3,94; Br 44,64;

gef.: C 33,27; H 3,85; Br 43,46.

Beispiel 3 4

1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-äthanon

6,3 g (35 mMol) 3-Brom-4-methoxy-3-buten-2-on, 16,7 g Acetamidin-Hydrochlorid (175 mMol) und 29,2 ml Triäthylamin (210 mMol) wurden in 300 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht und 6 h auf Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen rohen orangefarbenen Feststoff zu hinterlassen. Der- rohe Feststoff . wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und durch Abdampfen des Lösungsmittels auf 25 ml eingeengt. Kühlen in Eis führte zum Kristallisieren eines gelben Feststoffs. Dieser wurde durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Äthylacetat, dann mit Äther gewaschen und bei 25° im Vakuum zu 9,995 g (23 %) 1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-äthanon, Schmp. 124-127°, getrocknet. NMR (DMSO-d_g) 5': 4,61 (s,1H); 1,41 (s, 3H)'; 1,39 (s, 3H) .

Beispiel 35

1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-äthanon

5,75 g (46,3 mMol) 1-(2-Methyl-1-imidazolyl)-äthanon wurden in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst und in einem Quarzkolben mit einer kurzwelligen UV-Lichtquelle (2537 nm) 18h photolysiert. Die Tetrahydrofuranlösung wurde im Vakuum zu einem

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Öl eingeengt und an Kieselgel mit 5 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, um 2,6 g (45 %) 1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-äthanon, Schmp. 12 3-125°, zu ergeben.

Beispiel 36

1-{2-Methyl-4-imidazolyl)-2-bromäthanon-Hydrobromid

2,40 g. (19,3 mMol) 1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-äthanon wurden in 30 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure gelöst. Zu der gerührten Lösung von 25 wurden über 5 min 3,36 g (21 mMol) · Brom, gelöst in 5 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h auf 70° erwärmt .und dann im Vakuum zu einem dunklen Öl eingeengt. Ein Gemisch aus Isopropylalkohol/Äther wurde zugesetzt, und Verreiben des Öls ergab einen'Festsiioff. Dieser wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen, um 2,8 g (51 %) 1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-2-bromäthanon-Hydrobromid zu ergeben, Schmp.

181° (Zers.), NMR (DMSO-d.) S : 8,71 (s, 1H); 4,77 (s, 2H);

2,63 (s, 3H).

Beispiel 37

2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-thiazol

2,8 g (9,86 mMol) 1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-2-bromäthanon-Hydrobromid wurden in 10 ml Wasser gelöst. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurde bis zum pH TO zugesetzt und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit 15 ml Wasser gewaschen. Die getrocknete freie Base wurde in 50 ml Aceton auf Rückfluß erwärmt. Zu der rückflußkochenden klaren Acetonlösung wurden 1,2 g (9,86 mMol) Amidinothioharnstoff

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gegeben. Lösen trat sofort ein, und innerhalb 1 min begann sich ein Feststoff zu bilden. Nach 1 h Rückfluß wurde die Aufschlämmung gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton, dann mit Äther gewaschen, um 2,37 g (79 %) 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-thiazol-Hydrobromid, Schmp. 158° (Zers.), zu ergeben. NMR (DMSO-dg) S : 7,71 (s-Schulter über breitem s, 1H); 7,56 (breites s, 4H); 4,32 (s, 1H); 2,51 (s, 3H);

ber. für C_QH_1r.N_cS.HBr: C 31,69; H 3,66; N 27,72; ο IUb

gef.: C 31,46; H 4,30; N 27,28.

Beispiel 38

1-Acetyl-4-methylimidazol

Ein Gemisch aus 50 g (609 mMol) 4-Methylimidazol in 250 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, und 23,9 g (304 mMol) Acetylchlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt, filtriert, um Unlösliches zu entfernen, und das Filtrat zu 19 g (50 %) i-Acetyl-4-methyl-imidazol als ein gelbes Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte. NMR (CDCl₃) S : 8,06 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 2,57 (s, 3H); 2,23 (s, 3H).

B e i s ρ i.i e 1 3 9 5-Acetyl-4-methylimidazol

Eine Lösung von 5,0 g (40,3 mMol) i-Acetyl-4-methylimidazol in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in einem Quarz-: kolben mit einer kurzwelligen UV-Lichtquelle (254 nm) 24 h photolysiert. Die Tetrahydrofuranlösung wurde im Vakuum zu

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IJ4U ÖU b

einem Öl eingeengt, das an Kieselgel mit.5 % Methanol mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert wurde, um 1,91 g (38 %) 5-Acetyl-4-methylimidazol als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 140-142°, NMR (CDC^/DgDMSO) 6 : 7,45 (s, 1H); 2,52 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).

Beispiel 40

1-(4-Methyl-5-imidazolyl)-2-bromäthanon

Eine Lösung von 1,57 g (12,6 mMol) 5-Acetyl-4-methylimidazol in 15 ml konz. Bromwasserstoffsäure wurde auf 50 erwärmt und eine Lösung von 2,01 g (12,6 mMol) Brom in 15 ml konz. Bromwasserstoffsäure über 0,75 h zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,25 h bei 50° gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol verrieben und der weiße Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Dies ergab 2,78 g (78 %) 1-(4-Methyl-5-imidazolyl)-2-bromäthanon-Hydrobromid: NMR (D_CDMSO) S : 9,40 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 2,65 (s, 3H).

Dieses Material wurde durch 15 min Rühren in 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung in die freie Base umgewandelt, um nach dem Filtrieren und Trocknen 1-(4-Methyl-5-imidazolyl) 2-bromäthanon als weißes Pulver zu liefern.

Beispiel 41

2-Guanidino-4-(4-methyl-5-imidazolyl)-thiazol-Hydrobromid

Ein Gemisch aus 1,65 g (8,13 mMol) 1- (4-Methyl-5-imidazolyl)-2-bromäthanon in 165 ml Aceton wurde erwärmt, bis es homogen war. 0,96 g (8,13 mMol) Amidinothioharnstöff wurden zugesetzt und das Gemisch 1 h auf Rückfluß erwärmt. Es konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und der anfallende Niederschlag wurde

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durch Filtrieren gesammelt. Dieser Feststoff machte 0,98 g (40 %) 2-Guanidino-4-(4-methyl-5-imidazolyl)-thiazol-Hydrobromid aus, Schmp. 245° (Zers.), NMR (DgDMSO) S: 8,52 (s, 1H); 7,67 (b, 4H); 7,20 (s, 1H); 2,49 (s, 3H).

her. für C_oH_N^S.HBr: C 31,69, H 3,66, N 27,72

O I U D

gef.: C 31,80, H 3,90, N 26,90.

Beispiel 42

1-Acetyl-2,4-dimethylimidazol

Eine Lösung von 9,6 g (0,10 Mol) 2,4-Dimethylimidazol in 50 ml Chloroform und 50 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur gerührt, und 3,6 ml (0,05 Mol) Acetylchlorid wurden über 1 min mit einer Spritze zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, dann filtriert, um unlösliche. Feststoffe zu entfernen, und das Filtrat eingeengt, um 6,9 g (100 %) i-Acetyl-2,4-dimthylimidazol als weißen kristallinen Feststoff zu hinterlassen: NMR (CDCl₃) J : 7,00 (s, 1H); 2,68 (s, 3H); 2,57 (s, 3H); 2,21 (s, 3H).

Beispiel 43

5-Acetyl-2,4-dimethylimidazol

Eine Lösung von 6,9 g (0,05 Mol) 1-Acetyl-2,4-dimethylimidazol in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in einem Quarzkolben mit einer kurzwelligen UV-Lichtquelle (254 nm) 40 h photolysiert. Die Tetrahydrofuranlösung wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das an Kieselgel mit 5 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert wurde, um 2,8 g (41 %) 5-Acetyl-2,4-dimethyl-

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Ιό AU Ö U O

imidazol als weißen Feststoff, Schmp. 83-87°, zu ergeben. Umkristallisieren aus Isopropyläther ergab analysenreines Material, Schmp. 87-88°. NMR (CDCl₃) S : 2,53 (s, 6H); 2,40 (s, 3H).

ber. für C₇H₁₀N₂O: C 60,85; H 7,30; N 20,27; gef.: C 60,66; H 7,26; N 20,09.

Beispiel44

1-(2_/4-Dimethyl-5-imidazolyl)-2-bromäthanon

Eine Lösung von 1,0 g (7,24 mMol) 5-Acetyl-2,4-dimethylimidazol in 15 ml konz. Bromwasserstoffsäure wurde auf 50° erwärmt, und 1,16 g (7,25 mMol) Brom wurde über 1 min zugetropft. Das Gemisch wurde dann 1 h auf 50 bis 60 erwärmt. Es wurde eingeengt und der feste Rückstand mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verrieben. Das unlösliche Material wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 1,12 g (71 %) 1-(2,4-Dimethyl-5-imidazolyl)-2-bromäthanon als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 128-132°, NMR (DgDMSO) <f: 4,40 (s, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).

Beispiel 45

2-Guanidino-4-(2,4-dimethyl-4-imidazolyl)-thiazol-Hydrobromid-Hemihydrat

Eine Lösung von 1,0g (4,6 mMol) 1-(2,4-Dimethyl-5-imidazolyl) 2-bromäthanon in 50 ml Aceton wurde erwärmt und 0,55 g (4,6 mMol) Aminidino-thioharnstoff wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h auf Rückfluß erwärmt, wobei sich ein weißer Feststoff abschied. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Aceton

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gewaschen und getrocknet, um 1,12 g (77 %) 2-Guanidino-4-(2,4-dimethyl-5-imidazolyl)-thiazpl-Hydrobromid-Hemihydrat als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 273° (Zers.)· NMR (D₆DMSO) S: 8,4-7,2 (b, 7H); 7,00 (s, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,38 (s, 3H).

ber. für C₇H₁₀N-S-HBr.1/2H-O: C 33,14, H 4,33, N 25,76, S 9,83 /IZb c.

gef.: C 33,47, H 4,19, N 25,93, S 9,91

Beispiel -46

2-Guanidino-4-(2-N-phenylamino-4-imidazolyl)-thiazol

Ein Gemisch aus 2,3 g (8,5 mMol) 2-Amino-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanon-Dihydrochlorid, 2,0 g (17 mMol) N-Phenylcyanamid und 40 ml Wasser wurde 19h auf 50 erwärmt. Die dunkle Lösung wurde filtriert, um Unlösliches zu entfernen, und das Filtrat wurde mit Chloroform gewaschen. Das wässrige Filtrat wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und der erhaltene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser, Äther, dann Acetonitril gewaschen, um einen braunen Feststoff zu ergeben..Dieser wurde in äthanolischer Salzsäure gelöst und Äther zugegeben, was zum Ausfallen eines Feststoffs führte. Umkristallisieren aus n-Propanol/Acetonitril ergab 479 mg 2-Guanidino-4-(2-N-phenylamino-4-imidazolyl)-thiazol-Dihydrochlorid, Schmp. 245-247° (Zers.). NMR (D,DMSO) S: 8,2-8,0 (b, 4H); 7,76

(s, 1H); 7,4 - 7,0 (s + b, 5H). Hochauflösendes Massenspektrum:

berechnet für C₁₃H₁₃N₇S: 299,0953 gefunden: 299,0964

- 43 -

I J4U ÖU Q

Beispiel 47

3-Brom-4-äthoxy-3-buten-2-on

Ein Gemisch aus 400 ml absolutem Äthanol und 60 ml Toluol wurde auf Rückfluß erwärmt und 20 ml azeotrop über eine Dean-Stark-Falle abgenommen. Zu der Äthanol/Toluol-Lösung wurden 33,0 g (0,2 Mol) 3-Brom-4-hydroxy-3-buten-2-on gegeben und weitere 2 h rückflußgekocht, wobei drei 20 ml-Mengen Äthanol/Toluol über die Falle abgenommen wurden. Die Lösung wurde im Vakuum zu 38,6 g (100 %) 3-Brom-4-äthoxy-3-buten-2-on als bewegliches öl eingeengt. NMR (DMSOd-6) S: 8,21 (s, 1H); 4,23 (q, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,31 (s, 3H).

Beispiel 48 2-Hydroxymethyl-4-acetylimidazol

9/7 g (0,05 Mol) 3-Brom-4-äthoxy-3-buten-2-on wurden mit 5,53 g (0,05 Mol) Hydroxyacetamidin-Hydrochlorid in 100 ml Aceton zu einer Aufschlämmung zusammengebracht. Hierzu wurden bei 25° 11,5 g (0,1 Mol) 1 ,1,3,3-Tetramethylguanidin über 5 min gegeben. Nach 48 h Rühren wurde die Aufschlämmung filtriert und die Mutterlaugen im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das an Kieselgel 60 (E.. Merck) mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert wurde., um 1,4 8 g (21 %) 2-Hydroxymethyl-4-acetylimidazol zu ergeben, Schmp. 14 7-148°. NMR (DMSO-d,,) £ : 7,73 (s, 1H); 5,46 (sehr breites s, 1H); 4,5 (breites s, 2H); 2,4 (s, 3H).

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234080 8

Beispiel 4 9 2-Hydroxymethyl-4-bromacetylimidazol-Hydrobromid

1,826 g (0,013 Mol) 2-Hydroxymethyl-4-acetylimidazol wurden, in 40 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 2,1 g (0,013 Mol) Brom zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf 80 erwärmt und dann im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Dieses Material wurde mit Isopropyläther verrieben und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen und getrocknet, um 2,2 g (56 %) 2-Hydroxymethyl-4-bromacetylimidazol-Hydrobromid zu ergeben, Schmp. 183° unter Zersetzung. NMR (DMSO-dg) ζ ·. 8,8 (s, 1H); 4,8 (s, 2 χ 2H).

Beispiel 50'

2-Guanidino-4-(2-hydroxymethyl-4-imidazolyl)-thiazol-

Hydrobromid ...

1,78 g (0,0059 Mol) 2-Hydroxymethyl-4-bromacetylimidäzol-Hydrobromid wurden in Wasser gelöst und gesättigte Natriumbicarbonatlösung zur Ausfällung der freien Base zugesetzt. Dieses Material wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und mit 956 mg (0,0081 Mol) Amidinothioharnstoff in 60 ml Aceton zusammengebracht und auf 70 erwärmt. Nach 15 min Erwärmen bildete sich ein Feststoff. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt, um 1,65 g (87 %) 2-Guanidino-4-(2-hydroxymethyl-4-imidazolyl)-thiazol-Hydrobromid, Schmp. > 310°, zu ergeben. Eine Probe wurde durch Lösen in heißem Wasser und Zugabe von festem Natriumbicarbonat bis zum pH TO zur Ausfällung von 2-Guanidino-4-(2-hydroxymethyl-4-imidazolyl)-thiazol, die freie Base,

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234080 8

umgewandelt. Dieses Material wurde über Toluol bei Hochvakuum zu einem hellgelbbraunen Feststoff getrocknet, Schmp. 208-209° unter Zersetzung. NMR (DMSO-d_g) <f : 7,16 (s, 1H); 6,83 (breites s, 4H)' 6,68 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 3,46 (sehr breites s, 1H). Hochauflösendes Massenspektrum:

berechnet für CgH₁₀NgOS: 238,0638 gefunden: 238,0654

Beispiel 51

Die der Magensäuresekretion entgegenwirkende Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in über Nacht nüchtern gehaltenen, bei Bewußtsein befindlichen Heidenhain-Beutelhunden ermittelt. Pentagastrin (Pentavlon-Ayerst) wurde verwendet, um die Säureabgabe durch kontinuierliche Infusion in eine Oberflächen-Beinvene in Dosen zu stimulieren, die zuvor als nahezu maximale Säureabgabe aus dem Magensack stimulierend ermittelt worden waren. Magensaft wurde in 30 min-Abständen nach dem Beginn einer Pentagastrin-Infusion gesammelt und auf die nächsten 0,1 ml gemessen. Während eines Versuchs erfolgten 10 Probennahmen für jeden Hund. Die Säurekonzentration wurde durch Titrieren von 1,0 ml Magensaft auf pH 7,4 mit 0,1 η Natriumhydroxid unter,Verwendung einer Autoburette und eines pH-Meßgeräts mit Glaselektrode (Radiometer) bestimmt.

Wirkstoff oder Träger wurde intravenös 90 min nach dem Beginn der Pentagastrin-Infusion in einer Dosis von 1 mg/kg gegeben. Die der Magensäuresekretion entgegenwirkenden Effekte wurden durch Vergleich der niedrigsten Säureabgabe nach Wirkstoff-Verabreichung mit der mittleren Säureabgabe unmittelbar vor dem Wirkstoff errechnet.

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234080 8

Die erhaltenen Ergebnisse zeigten., daß die Verbindungen der Beispiele 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 31, 37, 41, 45 und 50 die Magensäuresekretion um mindestens 15 % bei einer Dosis von 1 mg/kg hemmten.

Beispiel 52

Die Histamin-Hp-Antagonisten-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach folgender Arbeitsweise bestimmt: ;: . ^;

Meerschweinchen wurden durch einen Schlag auf den Kopf rasch getötet, das Herz entnommen und die rechten Vorhöfe freigelegt. Die Atria werden isometrisch in einem temperaturgesteuerten (32±2°) Gewebebad (10 ml mit Sauerstoff (95 % O₂, 5 % CO₂) versorgtem Krebs-Henseleit-Puffer (pH 7,4)) suspendiert und können sich etwa 1 h lang stabilisieren, während dessen das Gewebebad mehrmals gespült wird. Einzelne Atrium-Kontraktionen werden mit einem Kraft-Verdrängungswandler verfolgt, der mit einem Kardiotachometer und einem Grass-Polygraph-Aufzeichner verbunden ist. Nachdem man eine auf die Dosis ansprechende Kurve auf Histamin erhält, wird das jedes Atrium enthaltende Bad mehrmals mit frischem Puffer gespült und die Vorhöfe wieder auf Grundwerte ins Gleichgewicht gebracht. Nach der Rückkehr auf die Grundwerte werden Testverbindungen in ausgewählten Endkonzentrationen zugesetzt und die auf die Histamin-Dosis ansprechende Kurve wieder in Gegenwart des Antagonisten bestimmt. Die Ergebnisse sind in Dosis-Verhältnissen ausgedrückt, das Verhältnis von zur Erzielung der Hälfte der maximalen Anregung in Gegenwart und Abwesenheit des Antagonisten erforderlichen Histamin-Konzentrationen, und die scheinbare Dissoziationskonstante des H„-Rezeptor-Antago-

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2340 8 0

nisten pA_ wird bestimmt. Die erzielten Ergebnisse zeigten, daß die Verbindungen der Beispiele 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 17, 20,. 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 31, 37, 41, 45, und 50 pA_-Werte.. über 5,7 haben.

Claims

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureädditionssalzes hiervon, wobei 1 HH, Y CH oder C-CH₃, R Wasserstoff, Hydroxymethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -(CH₂) Ar, -MI₂, -MiR₁ oder -MCOR₁ ist, worin R₁ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH₂)_mAr ist, η eine ganze Zahl von 2 bis 4, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Ar Phenyl, monosubstituiert mit Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen—i^±^ daß, wenn R -UH₂ oder -IHR. ist, eine Verbindung der Formel .

UH ,Έ —

CMH—J JJ

E₀M ^ά ^*^ II

worin R" Wasserstoff oder Methyl und R3 -NH₂ ^{ist> in lö}~ sung mit einer Verbindung der Formel RCU bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 5 erwärmt wird oder, wenn R eine andere Bedeutung als -EH₂ oder -UiHR₁ hat, eine Verbindung der Formel II oder ein 1,1-Dialkoxy-Derivat hiervon, wobei die Alkoxygruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome

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'- 29 ·4· 1982

. AP G 07 D/234 08C/8 59 889/18

aufweisen, mit einer Verbindung der Formel RC(HH)ORg umgesetzt wird, worin Rg Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, worauf in Gegenwart einer Säure erhitzt wird und, wenn gewünscht, eine Verbindung der Formel I, worin R -UHp ist, mit einem Alkyl- oder Aralky!halogenid zur Bildung der entsprechenden Verbindung, worin R -KHR- ist, oder mit einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid zur Bildung der entsprechenden Verbindung, worin R -MCOR-ist, umgesetzt wird und, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz umgesetzt wirdo
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R Wasserstoff, Hydroxymethyl, Methyl oder -NHp ist.