CH502988A

CH502988A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Derivaten des Acetamids

Info

Publication number: CH502988A
Application number: CH580770A
Authority: CH
Inventors: Nat Winter Werner Dr Rer; Nat Thiel Max Dr Rer; Stach Kurt Ing Dr; Wolfgang Prof Dr Med Schaumann; Vet Wohlfarth Annemarie Dr Med
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1966-12-16
Filing date: 1967-12-13
Publication date: 1971-02-15
Also published as: CH503696A

Description


  Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Derivaten des Acetamids    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver  fahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Deriva  ten des Acetamids der Formel I  
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    worin  X eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder  verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff  atomen, eine Oxymethylen-, Thiomethylen-,     Thio-          äthylengruppe,    eine gegebenenfalls alkylierte bzw.

    acylierte Iminomethylen- oder gegebenenfalls alky  lierte Carboximidogruppe,  R, Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Niederalkyl-,  Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder     Niederalkyl-          mercaptogruppe,     R2 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe,  R3 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe,       R4    Wasserstoff oder zusammen mit     R2    eine Doppel  bindung bedeuten.  



  Es wurde gefunden, dass die Substanzen der For  mel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z. B.  muskelrelaxierende, tranquillisierende und antikonvul  sive Wirkungen, aufweisen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren     ist    dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein Nitril der Formel II  
EMI0001.0008     
    schonend verseift und die so erhaltenen Produkte für  den Fall, dass R2 eine Hydroxygruppe bedeutet, ge  wünschtenfalls nachträglich dehydratisiert und für den  Fall, dass     R2    und R4 zusammen eine Doppelbindung  darstellen, gewünschtenfalls nachträglich hydriert.  



  Die schonende Verseifung der Nitrile der Formel 1I  wird beispielsweise durch Erhitzen in alkoholischer  Kalilauge oder durch Stehenlassen bei Raumtemperatur  in     alkoholischer        Salzsäure    bewirkt. Bei der Verwendung  von alkoholischer Salzsäure gehen Verbindungen der  Formel II, in denen R2 eine Hydroxygruppe darstellt,  unter gleichzeitiger Wasserabspaltung in die Substanzen  der Formel I über, in denen     R2    und     R4    zusammen eine       Doppelbindung    bilden.  



  Die gegebenenfalls gewünschte nachträgliche De  hydratisierung der Verbindungen der Formel I erfolgt  zweckmässig durch Erwärmen eines Gemisches von Eis  essig und Mineralsäure, vorzugsweise     Salzsäure,    oder  Stehenlassen bei Raumtemperatur in alkoholischer Salz  säure.     Eine        gewünschtenfalls    nachträglich durchzufüh  rende Hydrierung von ungesättigten Verbindungen der  Formel I     (R2    und     R4    bilden zusammen eine Doppel  bindung) erfolgt     vorzugsweise    durch katalytische Hydrie  rung oder mit     nascierendem    Wasserstoff, der z. B. bei  der Umsetzung von Wasser mit amalgamiertem Alumi  nium entwickelt wird.

        Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile der For  mel II sind im Schweizer Patent Nr. 499 487 beschrie  ben und werden durch eine Art  Aldolkondensation   von Ketonen der Formel III  
EMI0002.0000     
    mit Nitrilen der Formel IV  
EMI0002.0001     
         in    Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels   vorzugsweise Lithiumamid in flüssigem Ammoniak   und gewünschtenfalls anschliessende Dehydratisierung  bzw. Hydrierung gewonnen.  



  Herstellung der     Ausgangsverbindung          11-Carboxamido-methylen-6,11-dihydro-          dibenz[b,e]oxepin     25,4 g (0,1 Mol)     6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-          11-yliden-essigsäure    (Fp. 114-115  C) werden mit 40 ml  Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückflusskühlung  erhitzt. Anschliessend dampft man ein,     nimmt    in 100 ml  Äther oder Tetrahydrofuran auf und versetzt mit etwa  50 - ml     flüssigem    Ammoniak. Danach lässt man über  Nacht das überschüssige Ammoniak verdampfen, saugt  vom ausgeschiedenen Ammonchlorid ab und entfernt  im Vakuum das Lösungsmittel. Der Rückstand wird  dann aus Isopropanol oder Alkohol umkristallisiert.

   Die  Ausbeute an     11-Carboxamido-methylen-6,11-dihydro-          dibenz[b,e]oxepin    beträgt 79 % der Theorie; Fp. 205  C.  



  In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungs  gemässe Verfahren näher erläutert.  



  <I>Beispiel 1</I>       11-Carboxamido-methyl-6;11-dihydro-          dibenzo[b,e]oxepin     25,3 g (0,1 Mol) des oben hergestellten     11-Carbox-          amido-methylen-6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin    werden  in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe  der gleichen Gewichtsmenge amalgamiertem     Aluminium-          Griess    innerhalb von 3 Stunden tropfenweise mit 50 ml  Wasser versetzt. Anschliessend lässt man über Nacht  weiter reagieren, saugt ab und dampft die Lösung     im     Vakuum ein. Der Eindampfrückstand kann aus Essig  ester oder Isopropanol umkristallisiert werden.

   Die Aus  beute an     11-Carboxamido-methyl-6,11-dihydro-dibenz-          [b,e]oxepin    beträgt 86% der Theorie; Fp. 140-141 C.  <I>Beispiel 2</I>       5-Carboxamido-methylen-10,11-dihydro-          5H-dibenzo[a,d]cyclohepten     23,1 g (0,1 Mol)     5-Cyanomethylen-10,11-dihydro-          5H-dibenzo[a,d]cyclohepten    (Fp. 105-106  C) werden  mit der gleichen Gewichtsmenge Kaliumhydroxid in  einem Gemisch aus 100     ml    Wasser und 100 ml     Alkohol     vier Stunden zum Sieden erhitzt.

   Anschliessend verdünnt  man mit Wasser, saugt den Niederschlag ab und     kristal-          lisiert    aus Isopropanol um. Die Ausbeute an     5-Carbox-          amido-methylen-10,11-dihydro        -5H-dibenzo[a,d]cyclo-          hepten    beträgt 85 % der Theorie; Fp. 166-167  C.

      <I>Beispiel 3</I>       5-Carboxamido-methyl-10,11-dihydro-          5H-dibenzo[a,d]cyclohepten     In analoger Weise wie im     Beispiel    1 beschrieben,  erhält man aus 0,1 Mol des gemäss Beispiel 2 hergestell  ten     5-Carboxamido-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo-          [a,d]cycloheptens    mit einer Ausbeute von 90% der  Theorie     5-Carboxamido-methyl-10,11-dihydro-5H-di-          benzo[a,d]cyclohepten;    Fp. 137-138  C.  



  <I>Beispiel 4</I>  5-Carboxamido-methylen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten  In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben,  erhält man aus 0,1 Mol     5-Cyanomethylen-5H-dibenzo-          [a,d]cyclohepten    (Fp. 102-103  C) mit einer Ausbeute  von 63 % der Theorie     5-Carboxamido-methylen-5H-          dibenzo[a,d]cyclohepten;    Fp. 144-145  C.  



  <I>Beispiel 5</I>  5-Carboxamido-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten  In analoger Weise wie     im        Beispiel    1 beschrieben,  erhält man aus 0,1 Mol des gemäss Beispiel 4 herge  stellten     5-Carboxamido-methylen-5H-dibenzo[a,d]cyclo-          heptens    mit einer Ausbeute von 81% der Theorie  5-Carboxamido-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten; Fp.  207-208  C.  



  <I>Beispiel 6</I>       11-Carboxamido-methyl-2-methyl-6,11-dihydro-          dibenz[b,e]oxepin     In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben,  erhält man aus 0,1 Mol des oben hergestellten  11-Carboxamido -methylen-     2-methyl-6,11-dihydro-di-          benz[b,e]oxepins    mit einer Ausbeute von 76% der  Theorie     11-Carboxamido-methyl-2-methyl-6,11-dihydro-          dibenz[b,e]oxepin;    Fp. l46  C.  



  In analoger     Weise    erhält man die folgenden Sub  stanzen:       11-Carboxamido-methylen-6,11-dihydro-          dibenzo    [b,e]thiepin;  Fp. 209-210  C (Ausbeute 80 % der Theorie);       11-Carboxamido-methyl-6,11-dihydro-          dibenzo[b,e]thiepin;     Fp. l94-195  C (Ausbeute 78 % der Theorie);       12-Carboxamido-methylen-7,12-dihydro-          6H-dibenzo[b,e]thiocin;     Fp. 171-173  C (Ausbeute 72 % der Theorie);       11-Carboxamido-methylen-2-methyl-6,11-dihydro-          dibenz[b,e]oxepin;     Fp. 202  C (Ausbeute 78 % der Theorie);

         trans-11-(1-Carboxamido-äthylen-1)-6,11-dihydro-          dibenz[b,e]oxepin;     Fp. 218-219  C (Ausbeute 31 % der Theorie);       11-Carboxyamido-methylen-5,6-dihydro-          morphanthridinon-6;     Fp. 315-318  C (Ausbeute 60 % der Theorie);       5-Methyl-11-carboxamido-methylen-5,6-dihydro-          morphanthridinon-6;     Fp. 250-252  C (Ausbeute 72 % der Theorie);       11-Carboxamido-methyl-5,6-dihydro-          morphanthridinon-6;          Fp.    254-255  C (Ausbeute 72 % der Theorie).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Derivaten des Acetamids der Formel I EMI0003.0000 worin X eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Oxymethylen-, Thiomethylen- oder Thioäthylengruppe, eine gegebenenfalls alkylierte bzw.

acylierte Iminomethylen- oder gegebenenfalls alkylierte Carboximidogruppe, R1 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptogruppe oder die Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff, die Hydroxygruppe, oder zusammen mit R4 eine Doppelbindung, R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R4 Wasserstoff oder zusammen mit R2 eine Doppel bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der Formel II EMI0003.0007 schonend verseift. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der For mel I, falls R2 eine Hydroxygruppe und R4 Wasserstoff bedeuten, dehydratisiert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der For mel I, falls R2 und R4 zusammen eine Doppelbindung bedeuten, hydriert.

<I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.