Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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<tb> x
<tb> <SEP> ZU <SEP> O-N-Y-phenylen-SO2-NH-C <SEP> O-NH-R',
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> O-(C <SEP> H2)nUZ
<tb> worin -phenylen- einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest; R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylkette; R1 Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Koh lenstoffatomen,
Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinyl alkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen min destens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkyl mercaptoalkyl bzw.
Alkylsulfinylalkyl angehören,
Phenylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest,
Phenylcyclopropyl,
Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest,
Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclo octylmethyl, Endo alkylencyclohexyl, Endoalkylen cyclohexenyl, Endo alkylencyclohexylmethyl oder
Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endo alkylen-Kohlenstoffatomen, Alkylcyclohexyl oder Alkoxycyclohexyl mit 1 bis
4 C-Atomen im Alkylrest,
Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,
einen heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlen stoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefel atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbin dungen oder einen über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundenen heterocyclischen Ring mit 4 bis
5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder
Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Dop pelbindungen; n 1, 2 oder 3;
U Sauerstoff oder Schwefel,
Z einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen, Phenyl, Benzyl;
X Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis
4 C-Atomen, CF3 oder NO2;
Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen bedeuten.
Die Verbindungen besitzen als Substanz oder in
Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann
R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Iso propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Benzyl, a- oder ss-Phenyläthyl, a-, ss- oder r-Phenylpropyl. Verbindun gen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
Rt kann beispielsweise bedeuten: Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie p-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R1 z. B. bedeuten y-Methoxypropyl, 8-Meth- oxy-n-butyl, ss-Athoxyäthyl, ^-Athoxypropyl, #-Äthoxy- butyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied SO- tragen.
Weiterhin kommen als R1 in Frage: Benzyl, a-Phenyläthyl, ss-Phenyläthyl, a-, ss- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen können.
Cyclohexylmethyl, a- oder ss-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endo äthylencyclohexenylmethyl, a- oder ss-Phenylcyclopropyl sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R1 geeignet, welche ausser 4 bis 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylengruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischer Ringe sind:
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Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt: -CHr, -CH2-CH-, -CH(CH3), -CH2-CH2-CH2, -CH(CH3)-CH2-, -CHCH(CH3)-, -C(CHa), -CHLCH=CH2-CH , -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH3-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH°CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CHn,)rCH2-, -CH=C(CH , -CH(C2H5)-, -C(CH3)(C2H5)-.
Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1-substituierten Harnstoffen umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt werden. Hierfür eignen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe venvendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
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substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
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dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - die folgenden genannt:
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Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N-[4-(ss-{2-Methoxymethoxybenzamido}-äthyl)- benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 19% bewirkt, die nach 24 Stunden sogar 33 % beträgt und erst nach 48 Stunden wieder auf den Nullwert absinkt.
Gleichermassen bewirken 10 mg N- [4-(fl- { 2-ss-Methoxyäthoxybenzamido } -äthyl)- benzolsulfonyl] -N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 31%, die nach 24 Stunden noch 20% beträgt, während der bekannte N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(fl- {2-MethoxymethoxybenzamidoX-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff in einer Dosierung von 0,05 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignete dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel
N-[4-(ss- (2-p-Methoxyäthoxy-5-chlorbenzamido)- äthyl) -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
7,1 g Cyclohexylharnstoff werden in 150 ml Benzol mit 1,2 g Natriumhydrid 2 Stunden auf 500 erhitzt.
Bei Zimmertemperatur wird eine Lösung von 10,4 g 4-(ss-{2-ss-Methoxyäthoxy-5-chlorbenzamido}- äthyl)-benzolsulfochlorid in Benzol zugetropft und anschliessend 3 Stunden bei 800 nachgerührt. Nach Zugabe von einigen Tropfen Methanol wird mit 1 ,çiger Natronlauge der Harnstoff extrahiert und die alkalische Lösung angesäuert. Der Niederschlag wird durch Lösen in 1 %dem Ammoniak und Ansäuern gereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält den N-[4-(p3- {2-p3-Methoxyäthoxy-5-chlorbenzamido - äthyl)-benzoisulfonyl] N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 152-153 C.
Process for the preparation of benzenesulfonylureas The invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula
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<tb> x
<tb> <SEP> ZU <SEP> O-N-Y-phenylene-SO2-NH-C <SEP> O-NH-R ',
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> O- (C <SEP> H2) nUZ
<tb> wherein -phenylene- is an optionally substituted phenylene radical; R is hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, phenyl alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain; R1 is alkyl, alkenyl or mercaptoalkyl with 2 to 8 carbon atoms,
Alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or alkylsulfinyl alkyl with 4 to 8 carbon atoms, of which at least 2 are the alkylene part of the alkoxyalkyl, alkyl mercaptoalkyl or
Belong to alkylsulfinylalkyl,
Phenylalkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical,
Phenylcyclopropyl,
Cyclohexylalkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical,
Cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl or cyclo octylmethyl, endo alkylene cyclohexyl, endoalkylene cyclohexenyl, endo alkylene cyclohexylmethyl or
Endoalkylenecyclohexenylmethyl with 1 to 2 endo alkylene carbon atoms, alkylcyclohexyl or alkoxycyclohexyl with 1 to
4 carbon atoms in the alkyl radical,
Cycloalkyl with 5 to 8 carbon atoms,
Cyclohexenyl, cyclohexenylmethyl,
a heterocyclic ring with 4 to 5 carbon atoms and an oxygen or sulfur atom and up to two ethylenic double bonds or a heterocyclic ring bonded to the nitrogen atom via a methylene radical with 4 to
5 carbon atoms and one oxygen or
Sulfur atom and up to two ethylenic double bonds; n 1, 2 or 3;
U oxygen or sulfur,
Z is a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with up to 6 carbon atoms, phenyl, benzyl;
X is hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy with 1 to
4 carbon atoms, CF3 or NO2;
Y is a hydrocarbon chain with 1 to 4 carbon atoms.
The compounds have as a substance or in
Form of their salts have blood-sugar-lowering properties and are characterized by a strong and especially long-lasting lowering of blood sugar levels.
According to the definitions given above, can
R are, for example: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, benzyl, a- or ss-phenylethyl, a-, ss- or r-phenylpropyl. Compounds in which R is methyl or benzyl, and in particular those in which R is hydrogen, are preferred.
Rt can mean, for example: ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, straight-chain or branched amyl (pentyl), hexyl, heptyl or octyl; the radicals corresponding to the hydrocarbon radicals mentioned and having an ethylenic double bond, such as allyl or crotyl, and also those alkyls with 2 to 8 carbon atoms which still carry a mercapto group, such as p-mercaptoethyl or higher mercaptoalkyls. Furthermore, R1 can e.g. B. mean y-methoxypropyl, 8-methoxy-n-butyl, ss-ethoxyethyl, ^ -Athoxypropyl, # -Äthoxy-butyl or higher alkyloxyäthyle, -propyle or -butyl as well as the corresponding groups, which instead of the oxygen atom a sulfur atom or carry the link SO-.
Also suitable as R1 are: benzyl, α-phenylethyl, β-phenylethyl, α-, β- or γ-phenylpropyl or phenylbutyl.
For the purposes of the invention, particular preference is given to those compounds which contain as R1 a cycloaliphatic hydrocarbon radical, optionally substituted by alkyl or alkoxy or bonded to the nitrogen atom via alkylene. Examples of such radicals are: Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl, propyl and isopropylcyclohexyl, methoxycyclohexyl, ethoxycyclohexyl, propoxy and isopropoxycyclohexyl, or preferably in the 2-, 3-, alkoxy-groups in the 2- Position, both in the cis and in the trans position.
Cyclohexylmethyl, a- or ss-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl) Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl) Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl or Endo äthylencyclohexenylmethyl, a- or ss -Phenylcyclopropyl in both the cis and trans forms.
Finally, heterocyclic rings are also suitable as R1 which, in addition to 4 to 5 carbon atoms, can contain 1 oxygen or sulfur atom and up to 2 double bonds and can optionally be bonded to the adjacent nitrogen atom through a methylene group. Examples of such heterocyclic rings are:
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Examples of the bridge member Y are: -CHr, -CH2-CH-, -CH (CH3), -CH2-CH2-CH2, -CH (CH3) -CH2-, -CHCH (CH3) -, -C ( CHa), -CHLCH = CH2-CH, -CH (CH3) -CH2-CH2-, -CH3-CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH ° CH (CH3) -, -CH (CH3) -CH (CH3) -, -C (CHn,) rCH2-, -CH = C (CH, -CH (C2H5) -, -C (CH3) (C2H5) -.
The phenylene radical denoted by -phenylene- in the formula is preferably unsubstituted. However, it can also be substituted one or more times by halogen, lower alkyl or lower alkoxy. He can carry the remaining parts of the molecule in o-, m- or p-position to one another, the p-position being preferred.
The process according to the invention is characterized in that correspondingly substituted benzenesulfonyl halides are reacted with R1-substituted ureas.
The compounds obtained can optionally be treated with alkaline agents to form salts. For example, alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates are suitable for this.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular conditions.
For example, the reactions can be carried out using solvents, at room temperature or at elevated temperature.
The starting materials used are on the one hand those compounds which one with the group
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contain substituted benzene radical. As examples of the component
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of this formula the following are mentioned - without claiming to be exhaustive:
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The blood sugar-lowering effect of the benzenesulfonylurea derivatives described could be determined by feeding them to rabbits in doses of 10 mg / kg and determining the blood sugar value over a longer period of time using the known Hagedorn-Jensen method or with an auto-analyzer.
For example, it has been determined that 10 mg / kg of N- [4- (ss- {2-methoxymethoxybenzamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea causes a blood sugar reduction of 19% after 3 hours and that after 24 hours is even 33% and only falls back to zero after 48 hours.
Likewise, 10 mg of N- [4- (fl- {2-ss-methoxyethoxybenzamido} -ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) urea cause a blood sugar reduction of 31% after 3 hours, which is 20% after 24 hours %, while the well-known N- [4-methylbenzenesulfonyl] -N'-butylurea does not lower the blood sugar level in rabbits at a dose of less than 25 mg / kg.
The strong effectiveness of the benzenesulfonylureas described becomes particularly clear when the dose is reduced further. If the N- [4- (fl- {2-methoxymethoxybenzamidoX-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) urea is administered to rabbits at a dosage of 0.05 mg / kg, the rate is still significant Detect blood sugar drop.
The benzenesulfonylureas described should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: Alkaline agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates.
Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate are preferably used as medical preparations.
A preparation that contains the benzenesulfonylureas described as an active ingredient, e.g. B. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitable metered form.
The dose to be selected is that which is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but dosage units which are considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.
example
N- [4- (ss- (2-p-methoxyethoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea
7.1 g of cyclohexylurea are heated to 500 for 2 hours in 150 ml of benzene with 1.2 g of sodium hydride.
A solution of 10.4 g of 4- (ss- {2-ss-methoxyethoxy-5-chlorobenzamido} ethyl) -benzenesulfochloride in benzene is added dropwise at room temperature and the mixture is then stirred at 800 for 3 hours. After adding a few drops of methanol, the urea is extracted with 1 ç sodium hydroxide solution and the alkaline solution is acidified. The precipitate is purified by dissolving in 1% ammonia and acidification and recrystallized from methanol. The N- [4- (p3- {2-p3-methoxyethoxy-5-chlorobenzamido-ethyl) -benzoisulfonyl] N'-cyclohexylurea of melting point 152-153 ° C. is obtained.