CH502996A

CH502996A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH502996A
Application number: CH675869A
Authority: CH
Inventors: Weber Helmut; Aumueller Walter; Weyer Rudi; Muth Karl; Haack Erich
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1965-07-17
Filing date: 1966-07-14
Publication date: 1971-02-15
Also published as: CH488671A; CH514557A; CH488672A; CH502997A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI1.1     


<tb> x
<tb>  <SEP> ZU <SEP> O-N-Y-phenylen-SO2-NH-C <SEP> O-NH-R',
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> O-(C <SEP> H2)nUZ
<tb>  worin -phenylen- einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest; R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylkette; R1 Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Koh lenstoffatomen,
Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinyl alkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen min destens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkyl mercaptoalkyl bzw.

  Alkylsulfinylalkyl angehören,
Phenylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest,
Phenylcyclopropyl,
Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest,
Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclo    octylmethyl,      Endo alkylencyclohexyl,    Endoalkylen cyclohexenyl,   Endo alkylencyclohexylmethyl    oder
Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endo alkylen-Kohlenstoffatomen,    Alkylcyclohexyl    oder Alkoxycyclohexyl mit 1 bis
4 C-Atomen im Alkylrest,
Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

   einen heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlen stoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefel atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbin dungen oder einen über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundenen heterocyclischen Ring mit 4 bis
5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder
Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Dop pelbindungen; n 1, 2 oder 3;
U Sauerstoff oder Schwefel,
Z einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen, Phenyl, Benzyl;
X Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis
4 C-Atomen, CF3 oder NO2;
Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen bedeuten.



   Die Verbindungen besitzen als Substanz oder in
Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.



   Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann
R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Iso propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Benzyl, a- oder   ss-Phenyläthyl,    a-,   ss-    oder   r-Phenylpropyl.    Verbindun gen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.



     Rt    kann beispielsweise bedeuten: Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie p-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R1 z. B. bedeuten y-Methoxypropyl,   8-Meth-     oxy-n-butyl,   ss-Athoxyäthyl,      ^-Athoxypropyl,      #-Äthoxy-    butyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied SO- tragen.

  Weiterhin kommen als R1 in Frage: Benzyl, a-Phenyläthyl, ss-Phenyläthyl, a-, ss- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.



   Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl,   Äthoxycyclohexyl,    Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen können.



  Cyclohexylmethyl, a- oder ss-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endo äthylencyclohexenylmethyl, a- oder ss-Phenylcyclopropyl sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.



   Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R1 geeignet, welche ausser 4 bis 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylengruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischer Ringe sind:
EMI2.1     

Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt:    -CHr, -CH2-CH-, -CH(CH3),     -CH2-CH2-CH2,   -CH(CH3)-CH2-,       -CHCH(CH3)-, -C(CHa),  -CHLCH=CH2-CH , -CH(CH3)-CH2-CH2-,     -CH3-CH(CH3)-CH2-,   -CH2-CH°CH(CH3)-,       -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CHn,)rCH2-,  -CH=C(CH , -CH(C2H5)-, -C(CH3)(C2H5)-.   



   Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in   o-,    m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1-substituierten Harnstoffen umsetzt.



   Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt werden. Hierfür eignen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.



   Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.



   Als Ausgangsstoffe venvendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
EMI2.2     
 substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
EMI2.3     
 dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - die folgenden genannt:
EMI2.4     
  
EMI3.1     

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.



   So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg    N-[4-(ss-{2-Methoxymethoxybenzamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von   19%    bewirkt, die nach 24 Stunden sogar 33 % beträgt und erst nach 48 Stunden wieder auf den Nullwert absinkt.



  Gleichermassen bewirken 10 mg    N- [4-(fl- { 2-ss-Methoxyäthoxybenzamido } -äthyl)-    benzolsulfonyl] -N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von   31%,    die nach 24 Stunden noch   20%    beträgt, während der bekannte    N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff    bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.



   Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den    N-[4-(fl- {2-MethoxymethoxybenzamidoX-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff in einer Dosierung von 0,05 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.



   Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.



   Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignete dosierte Form gebracht.



  Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

 

   Beispiel
N-[4-(ss-   (2-p-Methoxyäthoxy-5-chlorbenzamido)-     äthyl)   -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff   
7,1 g Cyclohexylharnstoff werden in 150 ml Benzol mit 1,2 g Natriumhydrid 2 Stunden auf 500 erhitzt.

 

  Bei Zimmertemperatur wird eine Lösung von 10,4 g    4-(ss-{2-ss-Methoxyäthoxy-5-chlorbenzamido}-     äthyl)-benzolsulfochlorid in Benzol zugetropft und anschliessend 3 Stunden bei 800 nachgerührt. Nach Zugabe von einigen Tropfen   Methanol wird mit   1 ,çiger    Natronlauge der Harnstoff extrahiert und die alkalische Lösung angesäuert. Der Niederschlag wird durch Lösen in   1 %dem    Ammoniak und Ansäuern gereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält den    N-[4-(p3- {2-p3-Methoxyäthoxy-5-chlorbenzamido -       äthyl)-benzoisulfonyl] N'-cyclohexyl-harnstoff    vom Schmelzpunkt   152-153     C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI4.1 worin -phenylen- einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest; R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylkette; R1 Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Koh lenstoffatomen, Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinyl alkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen min destens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkyl mercaptoalkyl bzw.

Alkylsulfinylalkyl angehören, Phenylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im ALkylrest, Phenylcyclopropyl, Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclo octylmethyl, Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylen cyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endo alkylen-Kohlenstoffatomen, Alkylcyclohexyl oder Alkoxycyclohexyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, einen heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlen stoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefel atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbin dungen oder einen über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundenen heterocyclischen Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Dop pelbindungen;

n 1, 2 oder 3; U Sauerstoff oder Schwefel, Z einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen, Phenyl, Benzyl; X Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, CF3 oder NO2; Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit Rl-substituierten Harnstoffen umsetzt.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Benzolsulfonylharnstoffe durch Behandeln mit alkalischen Mitteln in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Benzolsulfonylharnstoffe herstellt, die die Gruppe -O-(CH2),-U-Z in 2-Stellung und den Rest X in 4- oder 5-Stellung zur Carbonamidgruppe tragen.