CH504416A

CH504416A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen

Info

Publication number: CH504416A
Application number: CH1621767A
Authority: CH
Inventors: Harvey Werner Lincoln
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1966-12-05
Filing date: 1967-11-20
Publication date: 1971-03-15
Also published as: GB1189719A; FR7837M; AT290499B; GB1189720A; BE707524A; DE1643279A1; FR1575550A; FR7838M; NL6716492A

Description

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sulfamoyT-anthranilsäuren der For mell
EMI1.1
worin jede der Gruppen R1, R2 und R4 für einen Salipha- tischen Rest, einen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Rest, worin der cycloaliphatische Rest gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein kann, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyolische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht,

jede der Gruppen R2 und R4 ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten kann und R1 und R , wenn zusammengenommen, auch für einen bivalenten aliphatischen Rest stehen können, R3 ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R5 einen aromatischen Rest oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, N-Acylderivaten da- von sowie Estern von solchen Säuren und Salzen dieser
Verbindungen.

Ein Rest aliphatischen Charakters stellt einen Rest dar, dessen an das Stickstoffatom, mit welchem der Rest aliphatischen Charakters verbunden ist, gebundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein solcher Rest ist z. B. ein aliphatischer Rest, wie ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, und stellt z. B.

eine Niederaikyl-, wie eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl-,
Pentyl,- Hexyl- oder Heptylgruppe, z. B. Isopropyl-, Isobutyl- oder Neopentylgruppe, eine Niederalkenyl-, z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylgruppe, oder eine Niederalkinyl-, z. B. eine Propargylgruppe, dar.

Ein weiterer Rest aliphatischen Charakters ist ein cycloaliphatischer Rest, wobei ein solcher monocydischer oder bicyclischer Natur sein kann, z. B. ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls, z. B. mit bis zu 4 Niederalkylgruppen, substituiert sein kann. Solche Reste sind z. B.

Cycloalkyl-, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Norbornanyl-, 7-Norbornanyl-, l-Dekahydfo-naphthyl; oder 2-Dekahydronaphthyireste, oder Cycloalkenyl-, wie 1- oder 2-Cyclopentenyl-, 2,4 Cyclopentadienyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-, 2,5-Cy olohexadienyl- oder 5-Norbornen-2-yl-reste; die obigen Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen können, wie angegeben, z. B. durch eine, zwei oder drei Mlethylgruppen, substituiert sein.

Ein weiterer Rest aliphatischen Charakters ist ein cycloaliphatischaliphatischef Rest, z. B. ein cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, worin der aliphatische Teil z. B. einen Niederalkyl-, insbesondere Methyl-, sowie einen Athylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Propyl- oder Butylrest darstellt. Solche aliphatische Reste können in irgendeiner zur Substitution geeigneten Stellung durch die oben genannten cycloaliphatischen Reste, z. B. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, wie den vorgenannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, substituiert sein. So sind cyclo aliphaüsch-aliphatische Reste dieser Art z. B. Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylreste.

Ein bivalenter Rest aliphatischen Charakters ist z. B. ein bivalenter aliphatischer Rest, wie ein bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein Niederalkylenrest, wie ein 1 2-Äthylenrest, oder ein geradkettiger oder verzweigter Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylen- oder Heptylenrest, oder ein Niederalkenylenrest, wie ein 2Butenl,4-yLn-, 2-Penten-1 ,5-ylen-, 3 Hexen-1,6-ylen- oder 3-Hepten-2,6-ylenrest.

Die obigen Reste aliphatischen Charakters können substituiert undloder ihre Kohlenstoffatome können in der Kette durch Heteroatome, z. B. ein Sauerstoff-, ein
Schwefel- und/oder ein gegebenenfalls substituiertes, wie
Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom, unterbrochen sein. Substituenten sind z. B. funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte, z. B. verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor- oder Brom-, sowie Jodatome, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Athoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxy- gruppen, Halogen-nie deralkoxygruppen, Niederalkyl- mercapto-, z. B.

Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Halogen-niederalkylmercaptogruppen, oder durch Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, sowie durch Niederalkencar- bonsäuren, z. B. Acryl- oder Methacrylsäure, oder durch Ro-Benzoe-, R6-Phenyl-niederalkancarbon- oder R*S-Phenyl-niederalkencarbonsäuren, worin R6 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Aminooder Diniederalkylammo-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, oder ein Halogenatom steht, z. B.

durch eine Benzoe-, Phenylessig- oder Zimtsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen. Weitere, einen Rest aliphatischen Charakters substituierende, funktionelle Gruppen sind z. B. freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte oder amidierte Carboxygrup- pen, oder Amino-, vorzugsweise sekundäre oder tertiäre Aminogruppen.

Reste aliphatischen Charakters, welche Substituenten enthalten und/oder durch Heteroatome untefbro- chen sind, stellen z. B. aliphatische Reste, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, dar, insbesondere Nie deraikylgruppen, die Substituenten tragen und/oder durch Heteroatome unterbrochen sind, wie Halogenniederalkyl-, z. B. 2-Chloräthyl-, 2-B rom äthyl-, 3,3 Difluorpropyl- oder 4-Chlorbutylgruppen, Niederalkoxy-niederalkyl-, z. B. 2-Äthoxyäthyl- oder 3-Methoxypropylgruppen, Niederalkylmercapto-niederalkyl-, z. B.

2-Athylmercapto-äthyllgruppen, Halogen-niederalkoxy- niederalkyl-, z. B. 2-(2-Chloräthoxy)-äthyl- oder 2-(2,2 Dichloräthoxy)-äthylaruppen, Halogen-niederaltkylmer- capto-nie deralkyl-, z. B. 2-(2,2,2-Trifluofäthyl-mer- capto)-äthylgruppen, Carbamoyl-niederalkyl oder N,N Diniederalkyl-carbamoyt-niederalkyl-, z. B.

Carbamoylmethyl-, N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl-, 2-Carbamoyl-äthyl- oder 2-N,N-Diäthyicarbamoyi-äthylgruppen, Mononiederalkyl - amino - niederalkyl-, Diniederalkyt- amino-niederalkyl- oder Niederalkyienamino-niederal- kyl-, sowie Niederoxaalkylen-amino-niederalkyl-, Nie derthiaalkylen-amino-niederalkyl- oder gegebenenfalls azasubstituierte, z. B. aza-niederalkyl-substituierte Niederazaalkylen - amino-niederaikylgruppen, worin der Oxasauerstoff, Thiaschwefel oder Azastickstoff von der Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, z.

B. 2-iiLhylamino-äthyl-, 2-Dimethylamino-äthyl-, 3-Diäthylamino-propyl-, 2-Pyrrolidino äthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-(4-Methyl - piperazino) äthyl- oder 2-Morpholino-äthylgruppen.

Andere Substituenten tragende und/oder durch Heteroatome unterbrochene Reste aliphatischen Charakters sind cycloaliphatische Reste, wie cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Cydalkyl- oder Cycloalkenylgruppen mit vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoffatomen, insbesondere solche, weiche durch Hetero- atome, in erster Linie durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sowie gegebenenfalls, z. B. durch niedere A1- kylgruppen, substituiert sind. Solche Reste sind z. B.

5-7gliedrige Monooxa-cycloalkyl- oder Monooxa-cyclo- alkenyl-, wie 2- oder 3-Tetrahydrofuryl-, 2,3-Dihydro
2-pyranyl- oder Tetrahydro-2-pyranyfreste.

Ferner stellen Substituenten tragende vuld/oder durch Heteroatome unterbrochene Reste aliphatischen
Charakters auch cycloaliphatisch-aliphatische Reste, wie cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoff reste, dar, insbesondere Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppen mit vorzugsweise 5 bis
7 Ringgliedern, wovon eines vorzugsweise ein Hetero atom, in erster Linie ein Sauerstoffatom, darstellt, wo bei diese Reste gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl gruppen, substituiert sein können. Solche Reste sind z. B. Monooxacycloalkyl-niederalkyl- oder Monooxa cycloalkenyl-niederalkylrest e mit vorzugsweise bis 7
Ringgliedern, z.

B. 2-Tetrahydro-furfuryl-, 2-Methyl 2- tetrahydro - furfuryl-, 2,3-Dihydro-2-pyranyl-methyl oder 2-Tetrahydro-pyranylgruppen.

Bivalente Reste aliphatischen Charakters, welche durch Heteroatome unterbrochen sein können, sind z. B bivalente aliphatische Reste, wie bivalente nli- phatische Kohlenwasserstoffreste, in welchen die Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, ein Schwefel und/ oder ein gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylgruppen, substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein können.

Solche Reste sind z. B. Ni.dermonooxaalkylen-, Nie daermonothiaalkylen- oder gegebenenfalls aza-niederalkyl-substituierte Niederazaalkylenreste, worin der Oxasauerstoff, Thiaschwefel oder Azastickstoff vom Stick stoffatom, mit welchem der bivalente Rest verbunden ist, durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, z. B. 3-Oxa- 1 ,5pentylen-,3-Thia 1 ,5-penty- len-, 3 -Aza- 1 5-pentylen-, 3 -Methyl-3 -aza- 1,5 -penty- len-, 3-Äthyl-3-aza-1,5-pentylen- oder 3-Aza-1,6-hexy- lengruppen.

In den obigen Resten aliphatischen Charakters VOf- kommende Heteroatome sind vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, mit weichem solche Reste als Substituenten verbunden sind, getrennt.

In araliphatischen Resten stellt der aliphatische Teil z. B. einen aliphatischen Koffienwasserstofftest, wie eine Niederalkyl oder Niederalkenylgruppe, dar, welche vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere eine Methylgruppe. Zusammen mit dem aromatischen Teil bilden diese Reste in erster Linie Arylniederalkyl oder Aryl-niederalkenylgruppen, in welchen der Arylrest monocyclischer oder bicyclischer Natur sein kann, wie z. B. Benzyl-, l-Phenyläthyl-, 2-Phenyl äthyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenyl-2-propyl-, 4-Phenylbutyl- oder 2-Phenyl-2-butyl- sowie Styryl oder Cinnamylgruppen.

Der Arylrest in den obigen araliphatischen Gruppen kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiede Substituenten, wie Niederalkylgruppen, z. B. die oben genannten, freie oder funktionell abgewandelte, z. B. verätherte oder veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederaikoxygruppen, z. B.

die obengenannten, Niederalkylen-, z. B. Methylendi oxy-, l,l-Athylendioxy- oder 1*2-Sithylendioxygruppen, Niederalkylmercaptogruppen, z. B. die obengenannten, oder Halogenatome, z. B. die obengenannten Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Amino-, insbesondere Diniederalkylaminogrup- pen, z.

B. die obengenannten oder Acylaminogruppen, worin Acyl vorzugsweise einen der Acylreste der oben genannten Säuren, wie einen Niederalkanoyl-, sowie einen Niederalkenoyl-, aber auch einen R6-Benzoyl-, R6-Phenyl-niederalkanoyl- oder R6-Phenyl-niederalkeri- oylrest, darstellt, worin R6 die obengegebene Bedeutung hat, Sulfamoyl'gruppen, Carbamoylgruppen, Cyangruppen, oder aromatische Gruppen, insbesondere Monocycloaryl-, z. B. Phenylreste, die gegebenenfalls die obengenannten Substituenten enthalten können, substituiert sein. Bevorzugte aromatische Reste in arali- phatischen Gruppen sind R6-Phenylgruppen, worin R6 die obige Bedeutung hat.

Ein araliphatischer Rest kann im aromatischen Teil, insbesondere in einem bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Teil, partiell gesättigt und mit dem Stickstoffatom durch seinen gesättigten aliphatischen Teil verbunden sein. Solche Reste sind z. B. l-Indanyl-, 2 Indanyl-, 1,2,3 ,4-Tetrahydro-1 -naphthyl-, 1,2,3,4-Te- trahydro-2-naphthyl- oder 9-Fluorenyl- sowie 2-Indolinylreste.

In einem durch eine heterocyclische Gruppe o- matischen Charakters substituierten aliphatischen Rest stellt der aliphatische Teil vorzugsweise einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl- oder
Niederalkenylgruppe, welche vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatolme enthält, insbesondere eine Methylgruppe, dar. Die heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters sind monocyclischer sowie bicyclischer Natur und sind insbesondere monooxacyciische, monothiacyclische oder monoazacyclische Reste aromatischen Charakters. Zusammen mit dem Miphatischen Teil bilden sie z.

B. monocyclische sowie bicyolische Monooxacyclisch-nie deraikyl-, Monothiacyclisch - nie- deralkyl- oder Monoazacyolisch-niederalkyllgruppen, oder monocydische sowie bicyolische Monooxacy disch-niederalkenyl-, Monothiacyclisch-niederalkenya- oder Monoazacyclisch niederalkenylgruppen.

Heterocyclische Gruppen als Substituenten von aii- phatischen Resten können gegebenenfalls in gleicher Weise wie die obengenannten aromatischen Gruppen von araliphatischen Resten substituiert sein; sie stellen z. B. Pyridyl-, wie 2-, 3- oder 4Pyn.dylgruppen, Fu ryl-, wie 2- oder 3-Furylgruppen, oder Thienyl-, wie
2- oder 3-Thienylgruppen, aber auch Isoxazolyl-, wie 5-Isoxazolylgruppen, Oxazolyl-, wie 2-Oxazol'ylgrup- pen, Thiazolyl-, wie 2Thiazolylgruppen, Thianaphthyl-, wie 6-Thianaphthenyl- oder 2,3-Dihydro-6-thianaph- thenylgruppen, oder Benzimidazolyl-, wie 2Benzi- midazolylgruppen, dar.

Ferner kann ein Teil der heterocyclischen Gruppen, insbesondere von polycyclischer Art, gesättigt sein, wo bei eine solche Gruppe durch den gesättigten Teil all- phatischen Charakters gebunden sein kann und so einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Cha rakters substituierten aliphatischen Rest darstellt.

Ein aromatischer Rest R5 steht vorzugsweise für eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe, z. B.

einen der obengenannten Reste, während eine hetero cyclische Gruppe aromatischen Charakters R5 eine der obengenannten monocyolisohen sowie bicyclischen, ins besondere monooxacyclischen, monothiacyclischen oder monoazacyclischen Gruppen aromatischen Charakters, wie die obengenannten Reste, darstellt. R5 ist insbe sondere eine R6-Phenylgruppe, worin R6 die obenge- nannte Bedeutung hat.

Acylderivate von Verbindungen der vorliegenden
Erfindung sind vorzugsweise solche, weiche Acylreste von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, aber auch von Niederalkencarbonsäuren, z. B. Acryl- oder Methacrylsäuren, oder von R6-Benzoe-, R6-Phenyl-niederalkancarbon- oder R6-Phenyl-niederalkencarbonsäuren, z. B. Benzoe-, Phenylessig- oder Zimtsäure, enthalten. Acylderivate sind diejenigen von primären sowie sekundären Ämino- gruppen, aber auch, wie oben erwähnt, von freien Hydroxy- oder Mercaptogruppen.

Die im Zusammenhang mit dieser Beschreibung durch den Ausdruck nieder bezeichneten organischen Gruppen, Reste oder Verbindungen enthalten, sofern nicht anders definiert, bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insber sondere dinretische, natriuretische und chlofiuretische Effekte mit schnellem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niederen Kaliumausscheidungswerten. -Diese pharmakologischen Effekte können in Tierversuchen, z. B. an Säugetieren, wie Ratten oder Hunden, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Verbindungen sind deshalb pharmakologisch, z. B. als Testverbindungen in Tieren, sowie medikamentös, z. B. als diufetische, natriuretische und chloriuretische Verbindungen, verwendbar.

Ferner können die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, verwendet werden.

Besonders wertvoll, insbesondere im Hinblick auf ihre pharmakologische, in erster Linie diuretische, natriuretische oder chloriuretische Wirksamkeit, sind die Verbindungen der Formel Ia
EMI3.1
worin R1' eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 5-7 Ring kohllensboffatomlenS eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe mit 5-7 Ring- und 14 Kettenkohlenstoffatomen, eine (R6'-Phonyl)-niederalkyl- gruppe, worin R6, ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niedera.lkylmercapto-, Trifluor- methyl- oder Diniederalkylaminogruppe oder ein Haio- genatom bedeutet,

und der die R6'-Phenylgruppe tfa- gende Niederalkylrest 14 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine 14 Kettenkohlens toffatome enthaltende Niederalkylgruppe, die durch einen monocyclischen R6"-monooxacyclischen Rest aromatischen Charakters, worin R6" ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- gruppe bedeutet, durch einen monocyclischen R6"monothiacyclischen Rest aromatischen Charakters oder durch.

einen monocyclischen R6"-monoazacyolischen Rest aromatischen Charakters substimiert ist, eine Fluor-niederaikyl- oder Chllor-niederalkylgruppe eine Niederalkoxy-niederalkyl- oder Niederalkyl-mercapto- niederalkylgruppe, eine Fluor-niederalkoxy-niederalkyl-, Chlor-niederalkoxy niederalkyl-, FluofniederalkyAl -mer- capto - niederalkylgruppe, Diniederalkylamino - nieder alkyl oder AlkylenLamino-niederalkylgruppen sowie eine Monooxacycloalkyl-niederalkylgruppe,

worin der Oxacycloalkylrest 5-7 Ringglieder und der Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlénstoffatome enthält, darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederaikyl- sowie eine (R6'-Phenyl)-nie deralkylgruppe, worin der die R6,-Phe- nylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlen- stoffatome enthält, bedeutet, R4' in erster Linie ein Wasserstoffatom als auch eine Niedesralkyl- oder (R6'- Phenyl)-niederalkylgruppe, worin der die R6'-Phenyl- gruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, darstellt, und R,' eine R6'-Phenylgruppe,

eine monocyclische Rs"-monooxacyclische Gruppe aromatischen Charakters, eine monocyclische R6"-mono- thiacyclische Gruppe aromatischen Charakters oder eine monocyclische R6"-monoazacyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, oder N-Niederalkanoylderivate davon, insbesondere solche, in welchen R2' einen Niederalkanoylrest darstellt, und Salze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, z. B. Alkalimetall-, Erdalikalimetall- oder Ammoniumsalze, von solchen Verbindungen.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharrna- kologische, insbesondere ihre diuretische, natrinretische oder chiorinretische Wirksamkeit sind Verbindungen der obigen Formel Ia, worin R1' für einen Benzyl-, l-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfurol oder Thenylrest steht, R2' ein Wasserstoffatom, eine Benzyl oder Niederalkanoylgruppe mit 1-4 Kohlensloffatomen bedeutet, Rj' ein Wasserstoffatom darstellt und R51 für eine Phenylgruppe steht, sowie Verbindungen der obigen Formel Ia, worin R1' für eine Benzyl-, l-Phe- nyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfuryl-, Thenyl-, 2-Furyl2-äthyl-,

2-Thienyl-2-äthyl-, 2-Tetrahydro-furfuryl-, 2 Methyl-2-tetrahydro-furfuryl- oder 2,3 -Dihydro-2-pyra- nylmethylgruppe steht, R2' ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet, R4, ein Wasser stoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R5, für eine Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorpenyl-, Chlorphenyl-, Trifluormiethyl-phenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Biphenylyl oder Thianaphthyl- sowie für eine 2,3-Dihydrothianaphthylgnuppe steht, oder N-Niederalkanoylderivate davon und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, z.

B. Alkalimetail-, ErdLalkalimetall- oder Ammoniumsalze, von Verbindungen der obigen beiden Gruppen.

Besonders hervorragende pharmakologische, insbesondere diuretische, natrinretische oder chloriuretische Wirkungen zeigen die 4-Chlor-N-furfuryl-5 -phenyl-sul famoylanthranils äure und die 4-Chlor-N-furfuryl-5- (4-methoxyphenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure und deren Salze, insbesondere Natriumsalze; bei oraler Verabreichung an Testtieren, wie Hunden, zeigen diese Verbindungen bei Dosen zwischen etwa 0,0002 und etwa 0,002 g/kg pro Tag ausgeprägte diuretische, natriuretische und chloriuretische Effekte.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
EMI4.1
worin X ein Halogenatom darstellt, oder einen Ester, ein Säurehalogenid, ein Carbonsäureamid oder -hydrazid oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel R1-NH-R umsetzt und ein erhaltenes Carbonsäure- amid oder hydrazid durch Hydrolyse in die freie Säure überführt. Wenn erwünscht, kann innerhalb der Definition der Verbindungen der Formel I eine erhaltene Verbindung in eine andere übergeführt werden.

Ester von Ausgangsstoffen können z. B. diejenigen der Endstoffe sein. Carbonsäureamid- oder hydrazid Ausgangsstoffe können N-unsubstituiert oder, z. B.

durch einen oder mehrere Reste aliphatischen Charakters, araliphatische oder aromatische Reste, wie z. B.

den obengenannten, substituiert sein.

Das vorstehende Verfahren wird nach Standardmethoden in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, insbesondere solchen, welche gegen über den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, und/oder von Katalysatoren oder Kon densationsmitteln und, wenn notwendig, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder bei einer erhöhten Temperatur und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

In der obigen Reaktion wird das Amin zur Neutrali- sierung von entstehender Säure vorzugsweise im Über- schuss angewandt. Falls äquivalente Mengen verwendet werden, kann die Anwesenheit eines zusätzlichen Kondensationsmittels, wie einer anofganischen oder organischen Base, z. B. eines Alkalimetalicarbonats oder -hydrogencarbonats, oder einer tertiären Stickstoffnase, wie eines Triniederaikyl am ins, N,N-Dimethylanillns oder Pyridins, erwünscht sein.

Ein erhalten es Carbonsäureamid oder -hydrazid wird, wie angegeben, z. B. durch Hydrolyse in üKicher Weise, wie Behandeln mit einer Base, z. B. mit einem wässrigen Alkalimetall- oder Erdalkaiimetallhydroxyd sowie quaternärem Ammoniumhydroxyd, in die freie Säure übergeführt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So lassen sich z. B. Verbindungen, in welcher R/ und/cder R4 für Wasserstoff steht, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, worin der organische Rest mit einem den Gruppen R. und R4 entsprechenden organischen Rest R bzw. R4 übereinstimmt, und z. B. einer Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfonsäure umsetzen. Erhältliche Verbindungen mit einer Hydroxygruppe oder einer primären oder sekundären Aminogruppe können z. B.

durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer geeigneten Säure, wie einem Halo- genid oder einem Anhydrid davon, z. B. mit Thienyl chlorid, Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, acyliert werden. Acylderivate oder Ester können, z. B. durch Behandeln mit sauren oder alkalischen Hydrolys emit- teln, hydroxyliert werden, während Ester in an sich bekannter Weise umgeestert und Säuren verestert werden können.

Die Verbindungen der Erfindung können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; diese Salze werden ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Es sind dies insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, wie diejenigen von freien Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Ka lium-, Magnesium- oder Caldumsalze, oder Ammo niemsalze mit Ammoniak oder Aminen, z. B. solchen der Formel R1NH-R; geeignete Amine sind z. B.

Mono-, Di- oder Triniederalkylamine, Mono-, Di- oder Tricycioalkylamine, Mono-, Di- oder Tricycloalkylniederalkylamine, Mono-, Di- oder Tfiaralkylamine, gemischte Amine oder tertiäre Stickstoffbasen aroma- tischen Charakters, wie Pyridin, Coliidin oder Lutidin.

Erhaltene Verbindungen mit basischen Gruppen können auch Säureaddlitionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionss alze, bilden, wie Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen oder arornatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.

Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4 < Aminosali- cyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, ÄthansuWon-, Hydroxyäthansulfon;, Athylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthaiinsulfon-, Sulfanil- oder N-Cyclohexylsulfonsäure, sowie Methionin, Trypto plan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gege benenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines der genannten funktionellen Derivate, wie z. B. eines Salzes davon, verwendet wird.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen. Die Ausgangsstoffe sind neu, und sie werden in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen einer 2,4-Dihalogen-benzoesäure oder eines funktionellen Derivates davon mit Chlorsulfonsäure, gefolgt von Behandeln einer so erhältlichen 5-Chlorsulfonyl 2,4-dihalogen - benzoesäure oder eines funktionellen Derivates davon mit einem Amin der Formel R4-NH-R5, gebildet, wobei man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für ein Halogenatom steht, oder ein funktionelles Derivat davon erhält. Letzteres, z.

B. ein Ester, ein Halogenid, ein Amid oder ein Hydrazid, kann auch in an sich bekannter Weise, ausgehend von den entsprechenden Säuren der Formel II, gebildet werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung könnwn in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche einen weiteren Gegenstand der vorlieliegenden Erfindung bilden, verwendet werden. Solche Präparate enthalten die Aktivstoffe zusammen mit anorganischen oder organischen, feste,nfoder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien, welche sich insbesondere für die enterale, z. B. orale, wie auch die parenterale Verabreichung eignen. Trägerstoffe sind insbesondere Substanzen, welche gegenüber der pharmakologisch aktiven Verbindung inert sind, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizenoder Reis stärke oder Pfeilwurzstärke, SteLafinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette oder Öle, Gummi, Algininsäure, Benzylalkohole, Glykole, wie Polyäthylenglykol oder Propylenglykol, oder irgendwelche andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension oder Emulsion vorliegen.

Sie können sterilisiert werden und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabillsierungs-, Netz- oder Emuigiermittel, Lösungsvermittlef, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer, als auch andere pharmakologisch wirksame und therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt; üblicherweise enthalten sie von etwa 0,1% bis etwa 75 %, vorzugsweise von etwa 1 CO bis etwa 50 S; des aktiven Wirkstoffes.

Die Erfindung umfasst ebenfalls veterinärmedizinisch anwendbare pharmazeutische Präparate, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur am men mit Trägerstoffen enthalten; letztere sind üblicherweise die in den obengenannten phlarmzeutischen Präparaten enthaltenen Trägerstoffe, und die Präparate weisen analoge Mengen des aktiven Wirkstoffes, wenn erwünscht, zusammen mit anderen pharmakologisch aktiven Komponenten auf.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Ein Gemisch von 2,4 g 2,4-Dichlor-5-phenylsulf amoyl-benzoesäufe, 10 ml 2-=3ithoxyäthranol und 2,7 g Furfufylamin wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird es in 50 mi 2n Salzsäure ausgegossen, die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der Rückstand in 50 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst; die Lösung wird 2mal mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; die 4-Chlor-N-fur furyl-5-phenylsulfamoyllanthfanilsäufe der Formel
EMI5.1
schmilzt bei 210-212 (mit Zersetzen).

Ersetzt man im obigen Beispiel das Furfurylamin durch eine äquivaiente Menge Benzylamin, so erhält man die N-Benzyl-4-chlor-5-phenylsuifamoyl- anthranil- säure der Formel
EMI5.2
die nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 226-228 schmilzt.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Unter Rühren versetzt man bei Zimmertemperatur 250 g Chlorsulfonsäure portionenweise mit 50 g 2,4 Dichlorbenzoesäure. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 1800 erhitzt und während 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf Eis ausgegossen. Das wässrige Gemisch wird filtriert, der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und in 400 ml Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert, wobei man die 5-Chlorsulfonyl-2,4-dichlor-benzoesäure erhält.

Ein Gemisch von 5,8 g 5-Chlorsulfonyl-2,4-dichior- benzoesäure, 7,5 g Anilin und 50 ml Essigsäureäthyl- ester wird während 4 Stunden bei Zimmerte!mperatur gerührt, dann filtriert; der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 2n Salzsäure trituriert, die wässrige Lösung labde- kantiert und der Rückstand in 100 mi einer 10 % igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung aufgenommen und filtriert, wobei man den Rückstand A erhält. Das Filtrat wird mit Äther gewaschen und die wässrige Schicht mit Salzsäure angesäuert.

Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die 2,4-Dichlor-5 -phenylsull amoyl-benzoesäure, F. 211-213 , erhält. Der Rückstand A, aus wässrigem Sithanol umkristallisiert, ergibt das 2,4-Dichlor-phenylsulfamoylbensäure-N-phe- nylamid, F. 173-175 .

Beispiel 2
Ein Gemisch von 3 g 4-Chlof-N-furfufyl-5-phenyl- sulfamoyl-anthranilsäure-N-phenylamid, 30 mi einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung, 10 ml Wasser und 10 ml 2-Methoxyäthanol wird während 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen- gelassen, dann in 60 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 35 mi einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung gleöst. Die Lösung wird mit Essigsäureäthylester gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert.

Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die 4 < Chlor-N-furfuryl-5- phenylsulfamoyl-anthranilsäure, F. 212-214 (mit Zersetzen), erhält; das Produkt ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Das Ausgangsmaterial! kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 6 g 2,4 Dichlor-5-phenylsulf- amoylbenzoesäure-N-phenylamid, 5,6 g Furfurylamin und 20 ml 2Methoxyäthanol wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann auf 100 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, der Filterrückstand in Äther gelöst und die organische Lösung mit 0,5n Salzsäure, einer 10 % igen Kalwumcarbo- natlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft; das erhaltene 4- Chlor-N-furfryl-5-phenylsulfamoyl-anthra- nilsäure-N-phenylamid schmilzt bei 114-117 .

Beispiel 3
Ein Gemisch von 3,1 g 2,4-Dichlor-5-(4-methyl- phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure, 3,4 g Furfurylamin und 10 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit 2n Salzsäure behandelt; der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und in einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und mit Salzsäure sauer gestellt, der Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Die 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4- methyl-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure der Formel
EMI6.1
schmilzt bei 218-220 .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 5,8 g 2,4-Dichllor-5-chlofsulfonyl- benzoesäure in 50 mi Essigsäureäthylester wird unter Rühren mit 8,6 g p-Toiuidin, gefolgt von 100 ml Essigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Essigsäureäthylester gewaschen, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 10 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, dann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit einer 10 % igen wässrigen Kalium carbonatlösung extrahiert.

Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiel triert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Ätha- nol umkristallisiert. Die so erhaltene 2,4-Dichlor-5-(4 methyl - phenyl - sulfamoyl) - benzoesäure schmilzt bei 202-204 .

In gleicher Weise erhält man nach dem oben be schriebenen Verfahren bei Verwendung von äquivalenten Mengen der Ausgangsstoffe folgende Verbindungen:
4-Chlor-N-furfuryl-5-(4methoxyphenyl- sulfamoyl)-anthranilsäure, F. 208-209 (Zer setzen), nach Umkristallisieren aus Äthanol; die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor 5-(4-methoxy-phenyl-sulfamoyl) benzoesäure schmilzt nach Umkristallieren aus
Methanol bei 224-226 ; 4-Chlor-5-(4-fluor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl- anthranilsäure, F. 207-208 (Zersetzen), nach
Umkristallisieren aus Äthanol;

die als Ausgangs material verwendete 2,4-Dichlor-5 - (4-ffuor- phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach
Umkristallisieren aus Äthanol bei 231-233 ; 4-Chlor-5-(2-chlor-phenyl-sulfamoyl) -N-furfuryl- anthranilsäure, F. 201-203 (Zersetzen), nach
Umkristallisieren aus Äthanol; die als Ausgangs material verwendete 2,4-Dichlor-5 -(2- chlor- phenyl-sulfamoyl)-benzoes äure schmilzt nach
Umkristallisieren aus Äthanol bei 168-170 ; 4-Chlor-5-(3 -chlor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl- anthrani!lsäure, F. 216-218 (Zersetzen), nach
Umkristallisieren aus Äthanol;

die als Ausgangs material verwendete 2,4-Dichlor-5-(3-chlor- phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach
Umkristallisieren aus Äthanol bei 190-192 ; 4-Chlor-5 (4-chlor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl- anthranilsäure, F. 218-220 (Zersetzen), nach
Umkristallisieren ans Äthanol; die als Ausgangs material verwendete 2,4-Dichlor-5-(4-chlor- phenyl-sulfamoyl)N-furfuryl-benzoes äure schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 238-240 ; 4-Chlor-N-furfuryl-5 -(3-trifluormrethyl-phenyl- sulfamoyl)-anthranilsäure, F. 230-232 (Zer setzen), nach Umkristallisieren aus Äthanol;

die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor
5-(3-trifluormethyl-phenyl-sulfamoyl)- benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 214-216 ; 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-trifluormethyl-phenyl- sulfamoyl)-anthranils äure, F. 223 (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Äthanol; die als Aus gangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5 (4-tritiuor-methylthenyl-sulfamoyl) óenzoe säure schmilzt nach Umkristallisieren aus äthanol bei 238-239 ; 4-Chlor-N-furfuryl 5-(4-nitro-phenyl- sulfamoyl)-anthranilsäure, F. 225 (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Äthanol;

die als Aus gangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5 -(4- nitro-phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 269 bis 271 ; und
5-(2-Biphenylyl-sulfamoyl)-4-chlor-furfuryl- anthranilsäure, F. 188-189 (Zersetzen), nach Umlkristallisieren aus Äthanol; die als Ausgangs material verwendete 5-(2-Biphenylyl-sulàmoyl)- 2,4-dichlor-benzoesäure schmilzt nach Umkri stailisieren aus Äthanol bei 175-176 .

Beispiel 4
Ein Gemisch von 4 g 5-(4-Acetylamino-phenyl-sulfamoyl)-2,4-dichlor-benzoes äure, 3,9 g Furturylamin und 10 mi 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit 2n Salzsäure behandelt.

Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und in einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Izö- sung wird mit Äther gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die 5-(4-Acetylamino-phenyl-sulfamoyl)-4- chlor-N-furfuryl-anthranilsäure der Formel
EMI7.1
erhält, welche bei 248 (Zersetzen) schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 5,8 g 5-Chlorsulfonyl-2,4-dichlor- benzoesäure in 50 mi Essigsäureäthylester wird mit 12 g 4-Amino-acetanilid, gefolgt von 50 mi Essigsäureäthylester, behandelt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und während 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Rückstand (A) wird mit Essigsäureäthylester gewaschen; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand (B) mit Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure trituriert, dann filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Die vereinigten Rückstände (A) und (B) werden in 60 mi einer 10 % igen wässrigen KaW liumcarbonatlösung gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man die 5-(4-Acetylamino phenyl-suifamoyl)-2,4- dichlor-ben20esäure, F. etwa 1500, erhält.

Beispiel 5
Ein Gemisch von 5,3 g 5-(4-Aminophenyl-sulf- amoyl) -2,4- dichlor - benzoesäure - hydrochlorid, 5,4 g Furfurylamin und 15 mi 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml 2n Salzsäure behandelt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, bei Zimmertemperatur mit 40 mi Wasser trituriert und wiederum filtriert, mit einer kleinen Menge eiskaltem Wasser und Äther gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Die so flerhaltene 5-(4-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure der Formel
EMI7.2
schmilzt bei etwa 2300.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 7,1 g 5-(4-Aoetylamino-phenyl- sulfamoyl)-2,4 dichlor-benzoesäure und 60 mi einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 90 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und der Filterrückstand in Äthanol aufgenommen, dann filtriert. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das 5-(4-Aminophenyl-sulfamoyl)-2,4-di- chlor-benzoesäuçe-hydrochlorid, F. 185 (Zersetzen).

Beispiel 6
Ein Gemisch von 6,5 g 2,4-Dichlor-5-phenyl-sulf- amoyl-benzoesäure, 8 g 2-Tetrahydrofuruuryl-amin und 30 mi 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird auf 180 mi 2n Salzsäure ausgegossen, der Niederschlag abfiltricrt und in einem Mörser zerkleinert, mit Wasser gewaschen und mehrmals aus wässrigem äthan'oil umkristallisiert. Die so erhaltene 4-Chlor-5-phenylsulfamoyl-N (2-tetrahydro -furfuryl) -anthranils äure der Formel
EMI8.1
schmilzt bei 23 8-2390.

Beispiel 7
Ein Gemisch von 3,5 g 2,4-Dichlor-5-phenyl-sullf- amoyl-benzoesäure, 4,6 g 2-Methyl-2-tetrahydrofurfu rylamin und 10 ml 2-Metlhoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertem- peratur gerührt, dann auf 80 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt und in einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst.

Die Lösung wird mit Äther gewaschen, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die so erhaltene 4-Chlor-N-(2-methyl- 2-tetrahydrofurfuryl) -5- phenylsulfamoylzanthranilsäure der Formel
EMI8.2
schmilzt bei 207-2080.

Beispiel 8
Ein Gemisch von 6,5 g 2,4-Dichlor-5-phenylsuif- amoyl-benzoesäure, 9,05 g 2,3 -Dihydro-2-pyranyl-me- thylamin und 30 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird auf 180 ml 2n Salzsäure ausgegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die so erhaltene 4-Chlor-N-(2,3-dihybo-2-pyranykmethyl)- 5-phenyl-sulfamoylzanthranilsäure der Formel
EMI8.3
schmilzt bei 115-117 (Zersetzen).

Beispiel 9
Ein Gemisch von 81,4 g 4-Chlor-N-furfuryl-5-phe nyl-sulfamoyl-anthranilsäure, 110 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird bis zur vollständigen Lösung bei etwa 50-60 erhitzt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat abgekühlt und mit einigen Kristallen von vorher hergestelltem Natriumsalz der 4 - Chlof - N - furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl-anthranlilsäure angeimpft und in der Kälte stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen und bei 60 in 100 ml Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird langsam gekühlt und dann in der Kälte gehalten.

Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 75 ml kaltem Isopropanol trituriert, wiederum filtriert und getrocknet; das so erhaltene Na- triumsalz der 4-Chlor-N-furfuryl-5 -phenyl-sulfamoyl- anthranilsäure schmilzt bei 244-246 (Zersetzen).

Beispiel 10
Ein Gemisch von 2 g N-Benzyl-4-chlor-5-phenyl sulfamoylXanthranilsäure, 2 ml Essigsäureanhydrid und 8 mi Pyridin wird während einer Stunde anf dem Dampfbiad erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure schwach sauer gestellt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser und einigen Tropfen Salzsäure versetzt, der Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die N-Acetyl-N-benzyl-4-chlor-5-(N-ace- tyl-N-phenyl-sulfamoyl)anthranilsäure der Formel
EMI8.4
schmilzt bei 206-208 .

Beispiel 11
Ein Gemisch von 113,3 g 2,4-Dichlor-5-phenyl sulfamoyl-benzoesäwre, 500 ml 2-Methoxyäthanol und 126 g Furfurylamin wird unter Rühren während 4 Std.

in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht.

Das kalte Gemisch wird dann langsam unter Rühren auf 2500 ml 2n Salzsäure ausgegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 1000 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die dunkle Lösung wird 3mal mit je 125 ml Me thylenchlorid gewaschen; die wässrige Schicht wird dann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert und in 1000 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und heiss flitriert; das Filtrat wird mit 1000 ml heissem Wasser versetzt.

Beim Abkühlen auf 150 kri stallisiert die 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl anthranilsäure aus, wird abfiltriert und getrocknet; sie schmilzt bei etwa 2060, wobei der Schmelzpunkt nach emem weiteren Umkristallisieren auf 208-210 gebracht werden kann.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 150 g 2,4-Dichlor-benzoesäure und 600 g Chlorsulfonsäure wird unter Rühren während 3 Stunden bei 150-1550 erhitzt. Darauf werden 223 g ChLorsulfonsäure unter vermindertem Druck abdestil- liert und der kalte Rückstand in ein Gemisch von 1650 g Eis und 125 mi Wasser ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in 800 ml Essigsäureäthylester gelöst.

Die Lösung wird getrocknet und filtriert, das Filtrat mit 600 ml Essigsäureäthylester verdünnt und die Lösung, enthaltend die 2,4-Dichlor-5 -chier-sulfonyl-ben- zoesäure, in einem Wasserbad gekühlt. Ein Gemisch von 216 g Anilin und 220 ml Essigsäureäthylester wird so zugegeben, dass die Temperatur unter 300 bleibt.

Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei 25-300 gerührt, dann mit 4 g Aktivkohle versetzt und abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 125 mi Essigsäureäthylester gewaschen, die vereinigten Filtrate zuerst mit 450 mi 3n Salzsäure, dann mit 550 ml Wasser gewaschen und schliesslich mit 700 mi einer 7 %igen wässrigen Natriumcarbonatlösu°tg extrahiert. Der basische wässrige Extrakt wird abgetrennt und vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert; der Niederschlag wird abfiltriert und bei 750 unter vermindertem Druck getrocknet; die so erhaltene 2,4-Dichlor-5-phe nyl-sulfamoyl-benzo es äure schmilzt bei 212-2160.

Beispiel 12
Ein Gemisch von 2,9 g 2,4-Diehlor-5-(2,3-dihydro- 6-thionaphthenyl-sulfamoyl)-benzoesäure, 1 ml 2-Methoxyäthanol und 0,5 mi Benzylamin wird während 4 Std.

bei 1300 erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 5 ml 2n Salzsäure und 5 ml Wasser zugegeben, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung triturieft.

Die alkalische Lösung wird filtriert, das Filtrat mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-5-(2,3-dihydro-6-thionaplhthenyl -suif- amoyl)-anffiranllsäure der Formel
EMI9.1
schmilzt bei 1500 (Zersetzen).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 1,9 g 6-Amino-2,3-dihydro-thionaphthen in 25 mi Essigsäureäthylester und 3 ml Pyridin wird langsam unter Rühren mit 2,9 g 5-Chlor-sulf- onyl-2,4-dichlor-benzoesäure versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und während 16 Stunden stehengelassen, dann mit Salzsäure stark sauer gestellt und mit Essigsäureäthyl ester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer 1n wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und filtriert, das Filtrat wird angesäuert und der Niederschlag abfiltriert.

Nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol, dann aus Methanol erhält man die 2,4-Dichlor 5 - (2,3 - dihydre 6- thionaphthenyl - sulàmoyl)-benzoe- säure.

Beispiel 13
Ein Gemisch von 3,6 g 2,4-Dichlfor-5-(N-methyl-N- phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure, 3,9 g Furfuryllamin und 10 mi 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird in 50 ml 2n Salzsäure ausgegossen, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zusammen mit 50 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung erhitzt. Die erhaltene Suspene sion wird mit Wasser und Äther so lange verdünnt, bis sich zwei klare Schichten bilden. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert.

Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristalllisiert; die so erhaltene 4- Chlor N - furfuryl-5-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl)- anthranilsäure der Formel
EMI9.2
schmilzt bei 171-1720.

In ähnlicher Weise kann die N-Benzyl-4 chlor-5 -(N-m'ethyl-N-phenyl-su'lfamoyl) lanthr nilsäure, F. 146-1660, erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden.

Eine Lösung von 11,6 g 5 - Chlorsulfonyl-2,4-di chlor-be,nzoesäure in 100 ml Essigsäureäthylester wird langsam mit 17,1 g N-Methylanilin versetzt; das Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vefmin- dertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen.

Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, der organische Extrakt mit Wasser gewaschen und mit einer 10 % eigen wässrigen Kaliumcarbontatlösung geschüttelt. Die wässrige basische Phase wird abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert; der Nie derschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkrisallisiert, wobei man die 2,4-Dichlor-5 -(N-me- thyl-N-phenyl-Fulfamoyl)-benzoesäure, F. 170-1710, erhält.

Beispiel 14
Ein Gemisch von 3 g N-B'enzyi-4-chior-5-(N-me- thyl-N-phenyl-sulfamoyl)anthranilsäure, 12 g Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird auf dem Dampfbad während seiner Stunde unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf 120 ml Wasser ausgegossen; das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert.

Die so erhaltene N-Acetyl- N-benzyl-4-chlor-5 -(N-meffiyl-N-phenyl-sulfamoyl) -l lan- thranilsäure der Formel
Beispiel 17
Eine Lösung von 1,8 g N-Benzyl-4-chlor-5-phrenyl- sulfamoyl-anthranilsäure-methylester in 20 ml Methanol und 10 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 20 Minuten am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das wässrige Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert.

Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-5 phenyl-sulfamoylwanthranilsäure, F. 226-228 , ist mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 18
Tabletten, enthaltend 0,05 g des Aktivstoffes, können wie folgt hergestellt werden (für 10 000 Tabletten):
Bestandteile
Natriumsalz der 4-Chlor-N-furfuryl 5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure 500 g Miichzucker 1706 g
Maisstärke . . . 90 g
Polyäthylenglykol 6000 90 g
Talk (Pulver) 90 g
Magnesiumstearat .......................... 24 g gereinigtes Wasser ........................ q. s.

Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb (Sieböffnung: 0,6 mm) getrieben. Das Natriumsalz der 4-Chlor - N - furfuryl - 5-phenylsulfamoyl-anthranil- säure, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 45 mi Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung des Polyäthylenglykols in 180 ml Wasser gegeben. Das Pulvergemisch wird mit der erhaltenden Paste versetzt und granuliert, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zu setzt.

Das Granulat wird während 16 Stunden bei 350 getrocknet, dann in einem Sieb (Sieböffnung: 1,2 mm) zerkleinert und in Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel (Durchmesser: 7,1 mm) verwendet.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sulfam oylWanthranilsäuren der Formel
EMI10.1
worin jede der Gruppen R1, Rs und R4 für einen aliphatischen Rest, einen cycloaliphatischen oder cycloalipha- tisch-aliphatischen Rest, worin der cycloaliphatische Rest gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein kann, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, jede der Gruppen R2 und R4 ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten kann und R1 und R, wenn zusammengenommen,

auch für einen bivalenten aliphatischen Rest stehen können,
EMI10.2
schmilztbei 176-177 (Zersetzen).

Beispiel 15
Ein Gemisch von 6,9 g 2,4-Dichlor-5-phenyl-sulfamoyl-benzoesäure, 20 ml 2-Methoxyäthanol und 9,7 g N-Benzyi-N-methylamin wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird auf 100 mli 2n Salzsäure au6lgegos- sen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Das Gemisch wird mit Äther gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nr gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-N-methyl-5-phenyl-sulf- amoyl-anthranilsäure der Formel
EMI10.3
schmilzt bei 183-184 (Zersetzen).

In analoger Weise erhält man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe den amorphen N-Benzyl-4 chlor - 5 - phenyl - sulfamoylXanthranilsäure - methylester, der im Infrarotspektrum unter anderen Banden bei
1750 und 1250 cm1 aufweist.

Beispiel 16
Ein Gemisch von 3 g N-Benzyl'4-chlor-N-methyl-5- phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure, 12 ml Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren auf dem Dampfbad während einer Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf 120 ml Wasser ausgegossen, das Gei misch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in einer minimalen Menge warmem Äthanol gelöst, die Lösung wird filtriert und auf Zimmertemperatur abge- kühlt.

Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit wässrigem Äthanol gewaschen; die so erhaltene 5-(N-Acety1-N-phenyl-sulfamoyl)-Nbenzyl -4- chforN- methyl-anthranilsäure der Formel
EMI10.4
schmilzt bei 191-192 (Zersetzen).

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Beispiel 17 Eine Lösung von 1,8 g N-Benzyl-4-chlor-5-phrenyl- sulfamoyl-anthranilsäure-methylester in 20 ml Methanol und 10 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 20 Minuten am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das wässrige Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert.

Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-5 phenyl-sulfamoylwanthranilsäure, F. 226-228 , ist mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 18 Tabletten, enthaltend 0,05 g des Aktivstoffes, können wie folgt hergestellt werden (für 10 000 Tabletten): Bestandteile Natriumsalz der 4-Chlor-N-furfuryl 5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure 500 g Miichzucker 1706 g Maisstärke . . . 90 g Polyäthylenglykol 6000 90 g Talk (Pulver) 90 g Magnesiumstearat .......................... 24 g gereinigtes Wasser ........................ q. s.

Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb (Sieböffnung: 0,6 mm) getrieben. Das Natriumsalz der 4-Chlor - N - furfuryl - 5-phenylsulfamoyl-anthranil- säure, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 45 mi Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung des Polyäthylenglykols in 180 ml Wasser gegeben. Das Pulvergemisch wird mit der erhaltenden Paste versetzt und granuliert, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zu setzt.

Das Granulat wird während 16 Stunden bei 350 getrocknet, dann in einem Sieb (Sieböffnung: 1,2 mm) zerkleinert und in Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel (Durchmesser: 7,1 mm) verwendet.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sulfam oylWanthranilsäuren der Formel EMI10.1 worin jede der Gruppen R1, Rs und R4 für einen aliphatischen Rest, einen cycloaliphatischen oder cycloalipha- tisch-aliphatischen Rest, worin der cycloaliphatische Rest gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein kann, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, jede der Gruppen R2 und R4 ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten kann und R1 und R, wenn zusammengenommen,

auch für einen bivalenten aliphatischen Rest stehen können, EMI10.2 schmilztbei 176-177 (Zersetzen).

Beispiel 15 Ein Gemisch von 6,9 g 2,4-Dichlor-5-phenyl-sulfamoyl-benzoesäure, 20 ml 2-Methoxyäthanol und 9,7 g N-Benzyi-N-methylamin wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird auf 100 mli 2n Salzsäure au6lgegos- sen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Das Gemisch wird mit Äther gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nr gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-N-methyl-5-phenyl-sulf- amoyl-anthranilsäure der Formel EMI10.3 schmilzt bei 183-184 (Zersetzen).

In analoger Weise erhält man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe den amorphen N-Benzyl-4 chlor - 5 - phenyl - sulfamoylXanthranilsäure - methylester, der im Infrarotspektrum unter anderen Banden bei 1750 und 1250 cm1 aufweist.

Beispiel 16 Ein Gemisch von 3 g N-Benzyl'4-chlor-N-methyl-5- phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure, 12 ml Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren auf dem Dampfbad während einer Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf 120 ml Wasser ausgegossen, das Gei misch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in einer minimalen Menge warmem Äthanol gelöst, die Lösung wird filtriert und auf Zimmertemperatur abge- kühlt.

Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit wässrigem Äthanol gewaschen; die so erhaltene 5-(N-Acety1-N-phenyl-sulfamoyl)-Nbenzyl -4- chforN- methyl-anthranilsäure der Formel EMI10.4 schmilzt bei 191-192 (Zersetzen).

R3 ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R5 einen

aromatischen Rest oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, N-Acyiden.vaten davon sowie Estern von solchen Säuren und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, diass man eine Verbindung der Formel EMI11.1 worin X ein Halogenatom darstellt, oder einen Ester, ein 1Carbonsäurehalogenid, Carbonsäureamid oder -hydrazid oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel R1-NH-R2 umsetzt und ein erhaltenes Carbonsäureamid oder -hydrazid durch Hydrolyse in die freie Säure überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Alkyl-, sowie Arylalkylester, worin Alkyl bis zu 7 Kohlenstoff- atome enthält, verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Nunsubstituiertes Carbonsäureamid oder -hydrazid verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass das Halogenatom X ein Fiu'or- oder Chloratom darstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin der Formel R1-NH-R2 im Überschuss verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Carbonsäureamid oder -hydrazid durch Behandeln mit einer Base hydrolysiert.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer Hydroxy- oder einer primären oder sekundären Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktions- fähigen funktionellen Derivat einer Säure acyliert.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes O-, S- oder N Acylderivat oder einen erhaltenen Ester durch Behandeln mit einem sauren oder alkalischen Hydrolysie- rungsmittel hydrolysiert.

8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verein dung oder in ein anderes Salz überführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen ro- hen Reaktionsgemisches oder in Form der genannten funktionellen Derivate verwendet.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia EMI11.2 oder N-Al,kanoylderivate davon oder Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin R1' eine Alkyl- oder Alkenylgruppe eine Cycloalkyl- oder Cycl'o alkenyl- gruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine Cyclo alkyl-ialkyl- oder Cycloalkenyl-alky3lgruppe mit 5-7 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen, cine (R5,- Phenyl)-aikylgruppe, worin R6' ein Wasserstoffatom,

eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Trifluormethyl- oder Dialkyl:aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet und der die R6,-Phenyigruppe tragende Alkylrest 1-4 Kettenkohienstoffatome enthält, eine 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, die durch einen monocyclischen R6"-monooxacyclischen Rest aromatischen Charakters, worin R"" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,

durch einen monoacyclischen RG''-monothiacycllischen Rest aromatsischen Charakters oder durch einen monocyclischen Rfj"-mono- azacyolischen Rest aromatischen Charakters substi- tuiert ist, eine Fluoralkyl- oder Chloralkylgruppe, eine Alkoxyalkyl- oder Alkylmercaptoalkylgruppe, eine Fluoralkoxyallkyl-, Chloralkoxyalkyl-, Fliloralkyl-mer- captoalkyl- oder Chloralkyl-meroaptoalkylgruppe, Dialkylamino-alkyl- oder AlkylenaminoXalkylgruppe dar- stellt, R2' ein Wasserstoffatom,

eine Alkyl- oder eine (R6'-Phenyl) alkylgruppe, worin der die Rs'-Phenyl- gruppe tragende Alkylrest 14 Kettenkohlenstoffatome enthält, bedeutet, R4' ein Wasserstoffatom, eine Alkyloder (R6'-Phenyl)-ialkylgruppe, worin der die RG'-Phe- nyigruppe tragende Alkylrest 1-4 Kettenkohlenstoff- atome enthält, darstellt und R5,

eine R6'-Phenylgriuppe, eine monocyclische R6"-monooxacyclische Gruppe aromatischen Charakters, eine monocyolische R6"-mono- thiacyclische Gruppe laromatischen Charakters oder eine monocyclische R6"-monoazacyclische Gruppe aromLa- tischen Charakters bedeutet, wobei die obgenannten Alkyl', Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder A11L kanoykeste, sofern nicht anders definiert, bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten.

11. Verfahren nach Patentansruch I oder einem der Unteransprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia von Unteranspruch 10, N-Alkanoylderivate mit bis zu 7 Kohlenstoffato- men davon oder Salze von solchen Verbindungen her steht, worin R1, für eine BenzylL, l-Phenyläthyl-, 2 Phenyläthyl-, Furfuryl-, Thenyl-, 2-Furyl-2-äthyl-', 2 Thieny1-2-äthyl-, 2-Tetrahydro-furfuryl-, 2-Methyl-2tetrahydro-furfuryl- oder 2,3-Diihydlro-2-pyranyl-me- ethylgruppe steht, R2, ein Wasserstoffatom,

eine Methyloder Benzylgruppe darstellt, R4, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R5, für eine Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Trifluormethyl-phenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Biphenylyl- oder Thionaphthenylgruppe steht.

12. Verfahren nach Patentanspuch I oder einem der Unteransprüche 1-5 und 7-9, dadurch gekennzeichnet,

dass man die 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl- anthranilsäure oder Salze davon herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5 und 7-9, dadurch gekennzeich- net, dass man die 4-Chlor-N-furfuryl-5-(methoxyphe- nyl-sulfamoyl)-anthranilsäulre oder Salze davon herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5 und 7-9, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die 5-(4-Aminophenyi-sulfamoyl)-4- chlor-N-furfuryl-anthranilsäure oder Salze davon herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung einer nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. für einen aliphatischen Rest, einen cycloaliphatischen oder cycloalipha- tisch-aliphatischen Rest, worin der cycloaliphatische Rest gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein kann, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyciische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I,

worin R2 Wasserstoff darstellt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R.OH umsetzt.